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AGE-RAGE系统与糖尿病周围神经病变
糖尿病神经病变是糖尿病常见并发症之一,但其发病机制尚不完全清楚,当前提出的机制有氧化应激学说、蛋白激酶C激活、神经胶质细胞和轴突联系异常、神经元代谢异常、神经营养因子缺乏、非酶糖基化产物等.其中晚期糖基化终产物及其受体系统在周围神经病变中起重要的作用.今就目前国内外研究进展综述如下.
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糖化白蛋白在糖尿病人群中的应用价值
糖化白蛋白（GA）是血液中葡萄糖与白蛋白发生非酶糖化反应的早期糖基化产物。白蛋白半衰期较短（约17天），因此GA可反映近2~3周血糖的平均水平。目前临床常用的监测指标为糖化血红蛋白（HbA1c），可反映较长时间（2~3个月）血糖水平，在正常值、筛查和诊断糖尿病、判断糖尿病人群的血糖控制效果及预测糖尿病微血管、大血管并发症方面已形成共识。但对于短期血糖变化、应激性高血糖、妊娠糖尿病与糖尿病合并妊娠鉴别、贫血患者、慢性肝病患者血糖评估等方面， GA较HbA1c存在一定优势。
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糖基化终末产物对人外周血内皮祖细胞生物学特性的影响
目的 观察糖基化终末产物(AGEs)对体外培养的人外周血内皮祖细胞(EPCs)生物学特性的影响.方法 以密度梯度离心法获取人外周血单个核细胞(MNCs),由激光共聚焦显微镜鉴定FITC-UEA-1和Dil-acLDL双染色阳性细胞为正在分化的EPCs.加入不同浓度AGEs培养48h,然后分别采用MTT法、Boyden小室测定来观察EPCs的增殖、迁移能力;以人纤维连接蛋白(hFN)检测EPCs的黏附能力;分别采用甲醛和Dnase Ⅰ诱导EPCs凋亡作为阳性对照组,用AnnexinV-FITC/PI和TUNEL法流式细胞仪检测AGEs对EPCs凋亡率的影响.结果 高浓度AGEs可减少EPCs贴壁细胞数量(P<0.01),明显减弱EPCs的黏附(P<0.01)、增殖(P<0.001)、迁移能力(P<0.05),提高EPCs的早期凋亡率(P<0.001).结论 AGEs可减少EPCs的数昔并使EPCs的功能受损.
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人血浆、红细胞膜及皮肤组织的非酶糖基化反应的增龄变化
近年发现,非酶糖基化产物随增龄而增加,这可能与中老年人及糖尿病患者的心、肾功能减退、免疫功能降低、脂质代谢异常等有关.蛋白质非酶糖基化产物的逐渐积累,影响了蛋白质分子的正常功能.糖基化蛋白质又可经氧化等反应进一步与其它蛋白质、核酸大分子物质以及脂类形成巨交联物,成为脂褐质的基本成分.脂褐质被溶酶体吞噬后,在细胞内堆积,干扰细胞正常代谢,加速细胞老化进程.
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ADAMSTMA1c HA-8160全自动糖化血红蛋白分析仪的评估
在血糖监测中,除了进行餐前或餐后的血糖检测之外,定期测定糖化血红蛋白C(HbA1c)的水平亦为关键.糖化血红蛋白A1是葡萄糖与血红蛋白形成的非酶催化的稳定糖基化产物,在血液中以HbA1c为主要.HbA1c占总血红蛋白的比例与血糖浓度呈正相关.由于红细胞在血循环中的寿命约为120天,因此HbA1c的浓度可反映取血前4～12周的血糖平均水平.美国糖尿病学会ADA推荐将HbA1c的测定作为糖尿病者长期血糖控制的一个评估指标,DCCT及UKPDS研究亦证明,HbA1c水平的升高与糖尿病大血管及微血管并发症的出现及出现时间的早晚有密切关系.
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金雀异黄素对糖尿病大鼠肾脏AGEs和氧化应激的影响
目的 探讨糖基化产物(AGEs)、氧化应激与糖尿病肾病(DN)的关系和金雀异黄素(Gen)改善肾功能的保护机制. 方法 采用腹腔注射链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型,观察Gen对糖尿病大鼠血糖、肾功能、AGEs、超氧化物歧化酶(SOD) 等的影响.结果 实验8周后,糖尿病大鼠空腹血糖、尿蛋白、血肌酐、尿素氮及AGEs、丙二醛(MDA)含量明显增高,而体重、肌酐清除率、肾组织SOD活力显著下降;Gen能降低糖尿病大鼠的血糖、尿蛋白、血肌酐、尿素氮、MDA、AGEs含量,增加糖尿病大鼠的肌酐清除率、 SOD、总抗氧化能力. 结论 AGEs增多和氧化应激增强与DN的发生密切相关,Gen能降低糖尿病大鼠的血糖水平、抑制肾脏的氧化应激、阻碍糖基化反应,减轻或延缓DN的发生.
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糖尿病视网膜病变的药物治疗及思路
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常见的和严重的并发症之一,并已成为四大主要致盲疾病之一.DR发生的关键在于视网膜组织缺氧,早期病理改变为毛细血管周细胞丧失、微血管瘤形成、毛细血管基底膜增厚、血-视网膜屏障破坏、出血、渗血和视网膜水肿,晚期可见新生血管、异常血管形成及纤维增厚,终导致玻璃体出血,甚至视网膜脱离.目前对DR的发病机理的研究多集中在多元醇代谢通路的异常、蛋白质非酶糖基化产物的堆积、蛋白激酶C(PKC)激活、氧化应激学说、细胞因子的作用等方面,这几种发病机制不是孤立的,而是相互联系的.对DR的治疗思路是建立在这些机制之上的.本文就目前DR的治疗药物和研究思路予以综述.
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糖尿病视网膜病变研究进展
糖尿病视网膜病变是糖尿病常见的微血管并发症之一,它的发生发展与多元醇代谢、非酶糖基化产物、蛋白激酶C系统、氧化应激、细胞因子及遗传等方面有关,且受到多种因素影响,本文就其发病机制及相关影响因素综述如下.
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益肾方对慢性肾衰竭糖基化终产物及肾功能的影响
目的:观察益肾方治疗慢性肾功能衰竭的疗效及其对糖基化物的影响.方法:将符合诊断标准的40例患者随机分为治疗组和对照组各20倒,两组均采用西医常规治疗,治疗组加用益肾方颗粒剂;对照组加用尿毒清颗粒.结果:治疗组在临床总有效丰及糖基化终产物、肾功能指标改善方面,均优于对照组(P<0.05).结论:益肾方可以降低患者血清中糖基化终产物水平、改善肾功能及临床症状、延缓慢性肾功能衰竭并发症的发生,有提高患者营养状况和生活质量的作用.
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荔枝核提取物对D-半乳糖诱致小鼠学习记忆障碍的影响及其机制
目的:探讨荔枝核提取物对学习记忆障碍的影响及其机制.方法:50只昆明种小鼠随机分为空白对照组、模型组、石杉碱甲组(0.4 mg/kg)及荔枝核提取物低(15 g/kg)、高(60 g/kg)剂量组.上述动物除空白对照组外,均皮下(sc)注射D-半乳糖(500 mg/kg)8 w,并于第5周起分别灌胃相应药物.采用水迷宫和自主活动仪测试小鼠学习和记忆能力,并测定血清糖基化终末产物(AGEs)及脑组织一氧化氮(NO)、乙酰胆碱(Ach)的含量和一氧化氮合酶(NOS)、乙酰胆碱酯酶(AchE)活性.结果:荔枝核提取物能显著改善模型小鼠学习和记忆能力,减少血清糖基化产物(AGEs)含量,同时降低脑组织NO含量和NOS活性,对脑组织Ach含量、AchE的活性无明显影响.结论:荔枝核提取物具有改善D-半乳糖诱致小鼠学习记忆障碍的作用,其机制可能与抑制过多的AGEs和NO等对脑细胞损伤作用有关.
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核转录因子-κB及其相关因子与糖尿病血管并发症
核转录因子(NF)-κB作为具有多向转录调节活性的蛋白质,在介导免疫、炎症反应过程中发挥了重要作用.近年的研究表明,在糖尿病发病机制中存在多种炎症细胞因子的活化,动脉粥样硬化是糖尿病尤其是2型糖尿病常见的大血管并发症,是一个以慢性炎症反应为特征的病理生理过程,NF-κB及其相关的上游激活物和下游靶分子共同参与了糖尿病大血管并发症的发生发展.
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荔枝核皂苷对小鼠学习记忆障碍的改善
目的：探讨荔枝核皂苷对 D-半乳糖诱致小鼠学习记忆障碍的改善作用。方法：50只昆明种小鼠完全随机分为正常对照组、模型对照组、石杉碱甲组（0.4 mg/ kg·d）、荔枝核皂苷低（15 g/ kg·d）和高（60 g/ kg·d）剂量组。上述动物除空白对照组外，均皮下（sc）注射 D-半乳糖（500 mg/ kg·d）8周，并于第5周起分别灌胃相应药物。采用水迷宫和自主活动仪测试小鼠学习和记忆能力，测定血清糖基化；醛糖还原酶活性；采用高效液相库仑阵列电化学检测系统检测人神经氨酸酶（NA）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）二羟苯乙酸（DOPAC）的含量变化。结果：荔枝核皂苷明显改善模型小鼠学习和记忆能力，各给药组与模型对照组相比单胺类递质含量差异无统计学意义（ P﹥0.05）。结论：荔枝核皂苷具有改善 D-半乳糖诱致小鼠学习记忆障碍的作用；其作用可能与其减少抑制对脑神经细胞的损伤作用有关。
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巴戟天对小鼠学习记忆障碍的影响
目的：探讨巴戟天提取物对 D-半乳糖诱致小鼠学习记忆障碍的改善作用。方法：60只昆明种小鼠完全随机分为6组正常对照组、模型组、石杉碱甲组[0.4 mg/（kg· d）]、巴戟天提取物高剂量组[45 g/（kg· d）]，巴戟天提取物中剂量组[22.5 g/（kg· d）]和巴戟天提取物低剂量组[11.25 g/（kg· d）]，每组10只。上述动物除正常对照组外，均皮下（sc）注射 D-半乳糖8周，并于第5周起分别灌胃相应药物。采用水迷宫和自主活动仪测试小鼠学习和记忆能力；采用高效液相检测去甲肾上腺素（ NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）二羟苯乙酸（DOPAC）的含量；测定血清糖化血红蛋白（HbA1c）、果糖胺（FRA）、晚期糖基化终末产物（AGEs）和糖基化终末产物受体（RAGEs）以及醛糖还原酶活性水平（AR activity）。结果：巴戟天提取物明显改善模型小鼠学习和记忆能力；各给药组与模型对照组相比单胺类递质含量无明显变化；能明显降低药物处理后引起的 AR 活性增高，同时巴戟天提取物高、中、低剂量组均明显降低 HbA1c、FRA、AGEs 和 RAGEs。结论：巴戟天提取物具有改善 D-半乳糖诱致小鼠学习记忆障碍的作用，其作用可能与其减少糖基化对脑神经细胞的损伤有关。
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生地、山茱萸抑制和清除糖基化产物的效应成分研究
目的:糖基化终末产物(AGEs)是糖尿病的主要物质基础,在加速糖尿病及其并发症的进程中发挥了核心作用,本实验观察生地、山茱萸效应成分对体外AGEs生成与清除的影响.方法:加入葡萄糖(终浓度为200mmol/L)和牛血清白蛋白(终浓度40g/L)37℃温孵2周后,于530nm处测定早期糖化蛋白(果糖胺);37℃温孵4周后于激发波长360nm,发射波长460nm处测定AGEs的荧光度值(F),建立体外AGEs生成模型;加入葡萄糖(终浓度为200mmol/L)和牛血清白蛋白(终浓度40g/L)后37℃温孵16h,采用酶联免疫吸附测定法,于450nm处测定OD值,建立AGEs清除模型.再分别加入生地效应成分(梓醇、水苏糖、毛蕊花糖苷),山茱萸效应成分(马钱苷、莫诺苷、熊果酸、齐墩果酸、獐牙菜苷),使其终浓度为1×10-5、5×10-6、1×10-6、5×10-7、1×10-7mol/L;氨基胍(1×10-5、5×10-6、1×10-6、5×10-7、1×107mol/L)作阳性对照.结果:在体外AGEs生成模型中,发现生地梓醇、水苏糖,山茱萸熊果酸对果糖胺抑制作用较强,IC50分别为4.2×10-8、9.4 ×10-8、5.7 ×10-8,而山茱萸马钱苷对AGEs生成的抑制作用较强,IC50为6.1×10-7.在体外AGES清除模型中,发现山茱萸有效成分熊果酸、生地有效成分毛蕊花糖苷抑制作用强,浓度为1×104 mol/L时,抑制率分别为16.8％、17.4％.结论:生地、山茱萸各特征成分对抑制AGES生成和清除AGEs交联结构都有一定的作用,但各有效成分作用靶点、作用环节不同,为生地、山茱萸两药合用在临床上治疗糖尿病及并发症提供了有效的依据.
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葛根素、大黄素对糖基化产物引起的牛视网膜微血管周细胞损伤的影响
应用MTT比色测定细胞活性的方法,观察药物对AGE形成的影响以及药物对AGE引起的牛视网膜微血管周细胞损伤的影响.结果葛根素及大黄素与BSA共孵后形成的糖基化产物对周细胞的损伤较不给药组有不同程度的减轻作用,终浓度为10mM效应大,提示药物可能在孵育时抑制了AGE的形成;细胞培养基中直接加入葛根素(1,10mM)能对AGE引起的周细胞损伤起一定的保护作用.
关键词： 糖基化产物 葛根素 大黄素 牛视网膜微血管周细胞 -
口服胶原蛋白水解产物对皮肤的作用
胶原蛋白是结缔组织主要的结构蛋白,占全身总蛋白的25％～30％.皮肤中胶原蛋白主要分布于真皮层,含量约为70％,主要为Ⅰ(85％)、Ⅲ和Ⅴ型[1].胶原蛋白纤维的网状架构为皮肤提供了弹性,纤维间分布着大量的水分、细胞外基质和细胞,是皮肤重要的生化反应场所[2].随着人体衰老,皮肤中胶原蛋白纤维变细,纹路逐渐紊乱.在40岁以上和更年期妇女腹部皮肤中,真皮中胶原蛋白含量显著下降[3].通常认为胶原蛋白的破坏主要是由基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinase,MMP)使其降解,自由基、紫外线使之变性,糖类与胶原蛋白反应形成糖基化产物而失去正常结构和弹性.因此,保护和补充真皮中胶原蛋白对美容护肤有重要意义.
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胰岛素抑制糖基化终产物诱导心肌细胞炎症反应的研究
目的:探讨糖基化终产物和胰岛素对乳鼠心肌细胞炎症反应的影响.方法:体外培养乳鼠心肌细胞,分别用50mmol/L葡萄糖孵育的糖化白蛋白(终浓度为200mg/L)、胰岛素(10-8mol/L)、糖化白蛋白加胰岛素干预24小时.用逆转录聚合酶链反应检测细胞PPAR-γ mRNA和TNF-αm RNA的表达水平,免疫细胞化学染色观察NF-κB活化水平,透射电镜观察细胞超微结构变化.结果:对照组心肌细胞没有TNF-α mRNA表达,有少量NF-κB活化.AGE-BSA可诱导心肌细胞TNF-α mRNA表达及NF-κB活化,与对照组比较有显著性差异(P＜0.01).胰岛素可抑制AGE-BSA诱导的TNF-α mRNA表达及NF-κB活化,并使PPAR-γ mRNA表达上调,与AGE-BSA组比较有显著性差异(P＜0.01).AGE-BSA干预后的心肌细胞内内质网及线粒体增多,提示细胞发生非特异性炎症反应,而胰岛素可明显减轻AGE-BSA导致的病理改变.结论:AGE-BSA可通过诱导心肌细胞表达TNF-αmRNA及NF-κB活化,促使心肌细胞发生炎症反应,进而对心肌细胞造成损伤,这表明糖基化终产物在糖尿病心肌病的发病机制中具有重要作用.胰岛素通过抑制TNF-αmRNA的表达并上调PPAR-γmRNA表达,可减轻AGE-BSA诱导的心肌细胞炎症反应,提示胰岛素在糖尿病心肌病的发病机制中具有重要的保护作用.
