国产抗艾滋病毒药物常见毒副作用的中医治疗

随着抗艾滋病毒的化学药物的不断涌现,高效抗逆转录病毒疗法(HAART)已经成为我国治疗艾滋病的主要方法.其使用的药物主要是国产的抗艾滋病毒药物,包括齐多夫定(AZT)、司他夫定(d4T)、去羟肌苷(ddI)、奈韦拉平(NVP)、茚地那韦(IDV).在HAART推行过程中发现大多数化疗药物有较大的毒副作用,临床上出现了一些毒副反应,影响了患者服药的依从性,导致治疗失败.

司他夫定联合拉米夫定与奈韦拉平抗病毒方案治疗对艾滋病患者免疫功能的影响及其安全性分析

目的 探讨司他夫定(D4T)+拉米夫定(3TC)+奈韦拉平(NVP)抗病毒方案治疗对艾滋病患者免疫功能的影响及其安全性.方法 选取2014年1月至2016年1月期间符合抗病毒方案治疗标准且经D4T+3TC+NVP抗病毒方案治疗的艾滋病患者80例作为研究组,同期选取尚未达到抗病毒方案治疗标准的艾滋病患者80例作为对照组.比较两组免疫功能、HIV病毒载量与药物安全性的差异.结果 治疗前,研究组CD4+T淋巴细胞计数明显低于对照组(P<0.05),治疗后,研究组CD4+T淋巴细胞计数明显高于对照组与治疗前(P<0.05),而对照组治疗前后CD4+T淋巴细胞计数比较差异无统计学意义(P>0.05).治疗前,研究组HIV病毒载量明显高于对照组(P<0.05),治疗后,研究组HIV病毒载量明显低于对照组与治疗前(P<0.05),而对照组治疗前后HIV病毒载量检测结果比较,差异无统计学意义(P>0.05).研究组HIV病毒抑制率明显高于对照组,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05).治疗期间发生胃肠道不适、头晕乏力、肝功能障碍、皮疹、周围神经损害、乳酸酸中毒、胰腺炎与脂肪分布异常等轻中度不良反应,并经对症处理后好转,无病死案例.结论 D4T+3TC+NVP抗病毒方案治疗艾滋病患者的临床疗效满意,有助于改善免疫功能,且药物安全性较高,值得临床推广应用.

3组常用一线抗HIV药物疗效观察

目的 通过动态临床试验分析,对广西地区目前常用的AZT、d4T及TDF为主的3组抗反转录病毒治疗方案进行临床疗效比较.方法 收治HIV/AIDS患者76例,分为3组,AZT组接受AZT+3TC+EFV治疗,d4T组接受d4T+3TC+EFV治疗,TDF组接受TDF+3TC+EFV治疗.对3组30个月内新发机会性感染率、免疫重建效果、病毒学应答效果、主要生化指标变化、换药及耐药情况进行动态分析比较.结果 3组患者经治疗满6个月时HIV RNA载量显著下降(P均<0.05),CD4+T淋巴细胞计数显著上升(P均<0.05),但是3组间差异无统计学意义;6个月以后各组CD4+T淋巴细胞计数上升缓慢,12个月和18个月时,d4T组CD4+T淋巴细胞计数上升幅度均大于AZT组和TDF组(P均<0.05);3组患者治疗满6个月ALB显著升高(P均<0.05),而后各阶段变化不大;AZT组、d4T组、TDF组随访期间新发机会性感染发生率分别为15.62%、11.53%、27.77%,不良反应换药率分别为12.50%、30.80%、16.67%,但差异均无统计学意义.结论 广西地区3组常用一线抗HIV药物方案的治疗效果显著且相似,但d4T方案因药物不良反应和耐药而换药的发生率较高,应考虑停用.

长期应用核苷类逆转录酶抑制剂对HIV/AIDS患者脂肪代谢的影响

目的 探讨长期应用含核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)的高效抗逆转录病毒治疗(HAART)对HIV/AIDS患者脂肪代谢的影响及相关因素.方法 招募118例HIV/AIDS患者,其中未治疗组40例,治疗1～2年组37例,治疗＞5年组41例,以20名健康志愿者作为对照组.临床评估是否存在脂肪代谢障碍(LD).经双能X线骨密度吸收仪(DXA)测量全身、躯干、上肢及下肢脂肪量(FM).结果 治疗＞5年组与治疗1～2年组患者临床评估LD发生率分别为51.2％和40.5％,组间比较差异无统计学意义.应用司他夫定(d4T)出现LD发生率(63.6％)为应用齐多夫定(AZT)者(26.5％)的2.4倍,差异有统计学意义(P=0.001).DXA检测显示:治疗＞5年组患者全身及四肢FM[(9778±3758)g和上肢(960±449)g,下肢(2096±1141)g]均显著低于健康对照组[(13 317 ±5825)g和上肢(2333±1422)g,下肢(3890±1567)g]、未治疗组[(14 280±6416)g和上肢(1655 ±1251)g,下肢(4032±1822)g]及治疗1～2年组[(13 750 ±5910)g和上肢(1220±634)g,下肢(3276±1890)g](P＜0.05),其躯干FM显著低于未治疗组及治疗1～2年组(P＜0.05).治疗＞5年组中无LD患者,其全身及躯干FM亦显著低于治疗1～2年组无LD患者(P＜0.05).全身、躯干和四肢FM与体重(r=0.140～0.568,P=0.04或＜0.01)及BMI(r =0.292 ～0.742,P值均＜0.01)呈正相关,四肢FM与血TG呈负相关(r=-0.240,P=0.011).结论 应用NRTIs的HIV/AIDS患者易出现LD,主要在治疗1～2年出现,应用d4T后LD发生率显著高于应用AZT.治疗1～2年组与治疗＞5年组患者LD发生率差异无统计学意义,但FM随HAART时间延长逐渐减低.DXA有助于客观定量评估FM变化,能早期发现LD并指导临床治疗.

中国成人HIV相关脂肪营养不良综合征55例研究

目的 了解中国部分HIV/MDS患者在高效抗逆转录病毒治疗(HAART)后HIV相关脂肪营养不良综合征(HIV-LD)的临床特点和危险因素.方法 收集2007年3-5月期间在我院门诊随诊的成年HIV/AIDS患者55例,根据患者报告和医师评估结果 ,将上述患者分成HIV-LD组与非脂肪营养不良综合征(HIV-NLD)组.对两组HIV/AIDS患者进行全身双能X射线扫描(DEXA),并比较两组间临床特点、治疗过程及实验室检查指标的差异,分析发生HIV-LD的可能危险因素.结果 55例HIV/AIDS患者中,脂肪异常分布发生率为47.3%.多因素分析结果 显示,HAART暴露2年以上、司他夫定(d4T)暴露1年以上与HIV-LD的发生独立相关.DEXA结果 显示,HIV/AIDS患者脂肪异常分布主要表现为外周脂肪萎缩.结论 脂肪异常分布在接受HAART的AIDS患者中有较高发生率,表现为外周脂肪萎缩.HAART长期治疗及使用d4T方案,尤其后者,是HIV-LD的独立危险因素.

北京地区尸解证实艾滋病合并播散性卡波西肉瘤一例

患者男,40岁,汉族.主因"发现抗-HIV阳性10年,意识障碍伴大小便失禁7 h"于2008年3月17日收入院.患者于10年前体检发现抗-HIV(+),当时CD4+ T淋巴细胞230个/μl.9年来间断服用多种抗HIV药物(种类繁多,患者自述记不清楚).2006年经耐药检测发现其对多种常见抗HIV药物耐药,故患者自行停药.半年前因CD4+ T淋巴细胞<100个/μl,明显消瘦,再次口服抗HIV药物(司他夫定+拉米夫定+洛匹那韦-利托那韦复合剂),因为副作用故间断服用.4个月前第一次住我院治疗,诊为艾滋病、肺结核、肺炎、口腔念珠菌感染、慢性乙型肝炎,经抗结核、抗感染等治疗后好转出院.之后在家情绪低落、拒绝进食、拒绝服用任何药物10余天,于2008年3月17日家人发现其突然出现:意识不清、四肢无力、大小便失禁,无抽搐,故再次来我院诊治.

高效液相色谱-串联质谱法同时测定奈韦拉平、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定和依非韦伦的血药浓度

目的 建立高效液相色谱串联质谱技术(HPLC-MS/MS)同时检测奈韦拉平、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定和依非韦伦(均为抗艾滋病药)的血药浓度方法.方法 用蛋白沉淀法提取,色谱柱为Eclipse XDB-C_(18)(4.6 mm×150mm,5μm),流动相为(甲醇+0.3%甲酸)-(水+0.3%甲酸)=80:20,流量为0.5 mL·min~(-1),用质谱多反应监测方法(MRM)检测.结果 齐多夫定与拉米夫定的线性范嗣为25～3200 μg·L~(-1),奈韦拉定与依非韦伦的线性范围为50-6400μg·L~(-1),低检测限均为lμg·L~(-1);司他夫定的线性范围为100～3200μg·L~(-1),低检测限为5μg·L~(-1),γ均大于0.99.高、中、低3个浓度的日内精密度小于10%,日间精密度小于15%,绝对回收率均大于50%.结论 用HPLC-MS/MS法能同时快速、准确测定血浆中这5种药物.

司他夫定缓释微丸胶囊的制备与体外释放度考察

目的:研制司他夫定缓释微丸胶囊.方法:采用溶液法以流化床包衣制备载药微丸,以Kollicoat SR30D为包衣液包覆缓释衣层,制成膜控缓释微丸,考察聚合物增重、后处理方法及致孔剂等因素对缓释微丸释放度的影响.结果:致孔剂可改善缓释微丸的时滞现象,药物释放速度随膜厚及后处理时间的增加而变慢.结论:司他夫定缓释微丸胶囊具有较好的释药性能,是一种较理想的口服缓释制剂.

高效液相色谱法同时测定人血浆中拉米夫定、地丹诺辛和司他夫定浓度

目的 建立人血浆中拉米夫定(3TC)、地丹诺辛(ddI)和司他夫定(d4T)的HPLC测定方法.方法 取血浆250μL,加入内标替加氟和醋酸胺缓冲液混匀,乙腈沉淀蛋白,取上清液常温下氮气吹干,残渣以流动相溶解进样.色谱柱采用Shim-pack CLC-ODS(6 mm×150 mm,5μm)柱,流动相为:乙腈-磷酸盐缓冲液(6: 94).0～9 min紫外检测波长为260 nm,9～11 min紫外检测波长240 nm,11～22 min紫外检测波长为260 nm.柱温为35℃.结果 在本试验条件下,3TC在0.02～5 mg·L~(-1)内线性良好(r=0.999 6,n=6).ddI在0.05～5 mg·L~(-1)内线性良好(r=0.999 7,n=6).d4T在0.02～5 mg·L~(-1)内线性良好(r=0.999 6,n=6).高、中、低3个浓度质控样品中,批内误差(RSD)为1.03%～2.70%,批间(RSD)为1.50%～6.77%.结论 本方法操作简便,结果准确可靠,重现性好,为药动学和临床药物研究提供了方法学基础.

司他夫定片在人体药动学和相对生物利用度研究

目的研究司他夫定片剂的健康人体药动学和相对生物利用度.方法采用高效液相色谱法测定20名健康志愿者自身交叉、单剂量口服司他夫定胶囊和片剂各40mg后血浆司他夫定浓度.用3P97药动学软件进行药动学参数计算及生物等效性评价.结果两种司他夫定的药-时曲线均符合一房室模型,参比制剂、被试制剂的主要药动学参数如下:ρmax分别为(1.01±0.24)和(0.95±0.30)mg·L-1;tmax分别为(0.78±0.22)和(0.70±0.21)h;t1/2ke分别为(1.47±0.22)和(1.47±0.23)h;AUC0～t分别为(2.21±0.46)和(2.08±0.53)mg·h·L-1;AUC0～∞分别为(2.33±0.53)和(2.16±0.58)mg·h·L-1.与标准参比制剂相比,被试制剂的相对生物利用度F0～t为(97.02±27.71)%,F0～∞为(96.33±29.51)%.对两制剂间的AUC0～t、AUC0～∞和ρmax进行双向单侧t检验,表明两种制剂具有生物等效性.结论司他夫定胶囊和片剂具有生物等效性.

去羟肌苷散、司他夫定和奈韦拉平联合治疗艾滋病患者6个月疗效观察

获得性免疫缺陷综合征患者抗病毒治疗后耐药基因变异分析

3例人类免疫缺陷病毒(HIV)-1阳性患者.采集血浆,设计针对HIV-1全长蛋白酶基因和部分逆转录酶基因(40-250 aa)引物,RT-PCR法扩增模板RNA,PCR产物序列测定后,用HIVdb软件进行HIV-1耐药突变相关位点的分析;流式细胞术检测患者外周血CD4+/CD8+ T淋巴细胞数,核酸序列扩增实验(NASBA)进行外周血病毒负荷的测定.所用抗HIV病毒药物包括去羟肌苷(ddI),司他夫定(d4T),双汰芝[AZT (齐多夫定)+ 3TC(拉米夫定)],奈韦拉平(NVP),施多宁(EFV)和佳息患 (IDV).

线粒体DNA含量与HIV相关脂肪营养不良的关系

目的 研究高效联合抗反转录病毒治疗(HAART)过程中外周血单核淋巴细胞(PBMC)内线粒体DNA(mtDNA)含量变化规律及其与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染相关脂肪营养不良(HIV-LD)的相关性.方法 通过实时定量PCR(real-time PCR),对2002年5月至2008年5月北京协和医院感染内科门诊长期规律随访的33例HIV/AIDS中国成年患者抗病毒治疗基线、半年、2年的mtDNA含量测定,其中出现了HIV-LD的为17例,比较各组间的差异.结果 HIV/AIDS患者治疗基线PBMC mtDNA含量低于健康对照组(9.578比17.195,P＜0.01).HIV-LD组治疗各时点PBMCmtDNA含量均显著低于未出现脂肪营养不良综合征(NLD)组(治疗基线、治疗半年、治疗2年分别为13.619比5.775、6.360比1.387、7.170比1.266).mtDNA含量降低先于临床HIV-LD的出现.使用司他夫定(d4T)方案组患者PBMC mtDNA含量(2-△△Ct)治疗后较基线显著降低,而齐多夫定(AZT)方案组患者治疗前后PBMC mtDNA含量变化不显著(P=0.205).结论 HIV感染和d4T与PBMCmtDNA含量的下降具有密切关系.

RP-HPLC法测定犬血浆中司他夫定的血药浓度

目的 建立一种RP-HPLC方法测定犬血浆中司他夫定的浓度.方法 血浆样品经碱化处理,再用有机相提取后吹干,残渣用流动相溶解进样分析.色谱柱:Diamonsil C18柱(150 mm×4.6 mm.5 μm,ID),流动相:甲醇-水(20:80),流速:1.0 mL/min,柱温:室温,检测波长:266 nm.以脱水胸苷为内标,测定了犬口服司他夫定口服溶液后的血药浓度-时间过程.结果 标准曲线线性范围为0.02～5.0 μg/m L,低检测限为0.02 μg/mL,回收率均＞50%,日内、日间精密度RSD均＜15%.结论 此方法快速、可靠,可用于司他夫定血药浓度分析及药代动力学研完.

司他夫定衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

目的 设计合成一系列司他夫定类衍生物,并评价其抗肿瘤活性.方法 以司他夫定为原料,经磺酸酯化后与叠氮化钠反应生成5'-叠氮基司他夫定,再通过Huisgen 1,3-偶极环加成反应得到目标化合物.采用MTT法分别以人肝癌细胞(BEL-7402)、人胃癌细胞(BGC-823)、肺癌细胞(A549)为测试细胞株对目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价.结果与结论 合成了14个5'-脱氧司他夫定衍生物,目标化合物的结构经核磁共振氢谱和碳谱确证.其中化合物4k对人肝癌细胞(BEL-7402)、人胃癌细胞(BGC-823)、肺癌细胞(A549)具有中等的抑制作用.

上海市第一批一线抗反转录病毒治疗失败病例更换二线药物一年后情况分析

上海市公共卫生临床中心自2005年10月起根据国家相关政策,对上海市的患者以及长期居住在上海的外地患者进行免费抗反转录病毒治疗(ART).国家免费治疗手册中建议成人的一线抗病毒治疗方案为两种核苷类药物(NRTIs)和一种非核苷类药物(NNRTIs),即司他夫定或齐多夫定+拉米夫定(3TC)+奈韦拉平或依非韦伦,二线药物有替诺福韦( TDF)、洛匹那韦/利托那韦(LPV/r).随着治疗时间的延长,部分患者已出现一线药物治疗失败.本研究对第一批治疗失败患者于2008年10月进行了二线药物的更换,并进行追踪随访.现将更换二线药物后的患者具体情况进行总结分析,为今后可能不断面对的一线药物耐药患者的处理提供参考.

去羟肌苷、司他夫定联合奈韦拉平治疗艾滋病患者临床观察

目的观察2核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)联合1非核苷类逆转录酶抑制剂(NNR-TI)抗逆转录病毒方法治疗艾滋病的效果和不良反应.方法用去羟肌苷(ddI)、司他夫定(d4T)联合奈韦拉平(NVP)治疗20例HIV-1感染者和艾滋病患者(HIV/AIDS),将其分为A组(进口药)、B组(国产药)并进行为期1年的观察.随访指标为病毒载量、T淋巴细胞计数和不良反应.结果治疗1年,A组中2例因严重不良反应而终止.治疗1个月后两组的血浆病毒载量平均值明显下降,A组比治疗前下降2.12 lg拷贝/ml,B组比治疗前下降2.55 lg拷贝/ml.A、B两组分别在4.3个月和2个月时,均检测不到病毒载量.CD4细胞计数和CD4/CD8比例逐渐升高,由治疗前A组(231.50±156.02)/mm3、0.25±0.21,B组(49.60±45.41)/mm3、0.07±0.05,上升至治疗后A组(423.70±225.79)/mm3、0.46±0.31,B组(186.00±92.47)/mm3、0.20±0.11.两组比较,治疗前后的血浆HIV RNA降幅、CD4细胞计数和CD4/CD8比例增幅无统计学意义.治疗前CD4＞200/mm3者,治疗后CD4细胞计数和CD4/CD8比例升高的绝对值明显高于CD4＜200/mm3者.治疗初期不良反应有胃肠道反应、中枢神经系统症状和皮疹,不需治疗可自行缓解,严重的不良反应是周围神经病变.结论该药物组合能够很快地使病毒载量水平明显降低,同时也能够使大多数患者的免疫功能得以重建.严重的不良反应表现有周围神经病变.

艾滋病合并布鲁菌病一例

患者男,33岁.因发现抗-HIV阳性4年余,头痛1个月,发热2周入院.患者4年前体检发现抗-HIV阳性时CD4~+T淋巴细胞为269×10~6/L,开始司他夫定+拉米夫定+奈韦拉平抗病毒治疗.复查CD4~+T淋巴细胞高达572×10~6/L.1个月前无明显诱因头痛,为枕部及顶部持续性疼痛,曾呕吐胃内容物1次,非喷射性.2周前无诱因出现发热,体温38.0～39.5℃,无明显规律.

司他夫定中枢神经毒性研究

目的 探讨核苷类抗HIV药物司他夫定(D4T)的中枢神经毒性.方法 原代培养小鼠大脑皮层神经细胞,应用不同浓度D4T作用于细胞,采用乙酰甲氧基钙黄绿素-(AM)和碘化丙啶(PI)染色法检测神经细胞凋亡,免疫荧光法检测神经元细胞形态学变化,实时定量PCR检测环氧合酶-2 (COX-2)拷贝数来评估细胞线粒体DNA含量,同时检测胸苷激酶2(TK2) mRNA表达的变化.采用卡方检验、t检验和Wilcoxon非参数检验进行统计分析.结果 D4T 0 μmol/L组、D4T25 μmol/L组和D4T 50 μmol/L组凋亡细胞所占比例分别为24.9％±8.2％、26.5％ ±10.6％和51.3％±12.4％,后者与前两者比较,差异有统计学意义(x2=7.25、6.93,均P＜0.01).D4T0 μmol/L组、D4T 25μmol/L组和D4T 50 μmol/L组平均每个神经元神经突起的数量分别为11.2±3.6、8.6±2.8和4.3±2.4,D4T 25 μmol/L组与D4T 0μmol/L组、D4T 50 μmol/L组与D4T25 μmol/L组之间差异有统计学意义(t=4.06、4.35,均P＜0.01)；D4T 0 μmol/L组、D4T 25 μmol/L组与D4T 50 μmol/L组神经突起长度分别为(319.9±100.2)、(298.3±83.9)和(258.4±82.2) μm,D4T 25 μmol/L组与D4T 0μmol/L组、D4T 50μmol/L组与D4T 25 μmol/L组之间差异有统计学意义(t=4.58、4.65,均P＜0.01).PCR相对定量显示,D4T 25 μmol/L组和D4T50μmol/L组TK2 mRNA拷贝数分别是D4T 0 μmol/L组的0.34和0.08倍,D4T 25mol/L组与D4T 0 μmol/L组、D4T 50 mol/L组与D4T 25 μmol/L组之间差异有统计学意义(Z=-3.28、-4.25,均P＜0.01)；D4T 25μmol/L组和D4T 50 μmol/L组COX-2拷贝数分别是D4T 0 μmol/L组的1.01和1.12倍,D4T 25 μmol/L组与D4T 0 μmol/L组、D4T 50 μmol/L组与D4T 25 μmol/L组之间差异均无统计学意义(Z=0.98、1.24,均P＞0.05).结论 短期接触D4T可诱导神经元凋亡,抑制其突起形成,并可抑制TK2表达,但对线粒体含量无影响.

新药研究

山西中医药研究院研制成功注射用黄芪多糖由山西省中医药研究院研制的注射用黄芪多糖近日通过专家审评.该药属于中药二类新药,且为静脉用中药粉针剂,临床观察证实,该药具有升高白细胞的作用.癌症患者化疗后用该药能明显升高白细胞计数,总显效率为68.9%,总有效率为73.2%,耐受性良好,对气虚症状和免疫功能低下有改善作用.西安交大制出抗艾滋病新药"司他夫定"由西安交大思源精细化工有限公司开发的抗艾滋病新药"司他夫定".不久前通过了教育部南京现代分析中心的检测.专家认为,这一重大成果标志着中国在开发抗艾滋病新药领域达到了国际先进水平.