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高效合成技术在药物研发中的应用
化合物库的构建和化合物的合成是药物研发的重要部分,应用高效的有机合成技术,可以大大加快药物研发的进程.本文从“快速”、“复杂”和“多样性”3个方面,介绍了微波化学、点击化学、组合化学、串联反应和多组分反应等高效合成技术在药物研发中的应用,以及多样性化合物库的构建.
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二氢吡啶酮类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性
基于已有的先导结构二氢吡啶酮骨架,为了得到对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制活性更强、亚型选择性更高的二氢吡啶酮类HDAC抑制剂,本文利用点击化学合成了27个新型的具有三氮唑结构的二氢吡啶酮类HDAC抑制剂,其结构经过1H NMR和HR-MS确证,并完成了初步的药理活性评价.结果显示,这些化合物均展现出了较强的HDAC1和HDAC6抑制活性以及体外抗肿瘤活性,部分化合物对HDAC1的抑制活性和抗肿瘤活性与先导化合物1A和阳性药物SAHA相比均有提高.尤其是化合物18g不仅对HDAC1展现出了强的抑制活性,同时对PC-3和HepG2也有强的抑制活性.此外,目标化合物对正常的RWPE-1和VERO细胞没有毒性,而SAHA有毒性.
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豆荚蛋白酶响应的功能化金纳米粒用于皮下移植瘤靶向药物递送和治疗
豆荚蛋白酶(legumain)是一种天冬氨酸内切酶,在一些高转移性和高侵袭性肿瘤中高表达,能水解特定的多肽底物.基于此,本文构建了一种豆荚蛋白酶响应的功能化金纳米粒递药系统(GNPs-A&C),由丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺-半胱氨酸-赖氨酸(AK多肽)修饰的金纳米粒(GNPs-AK)与2-氰基-6-氨基苯并噻唑(CABT)修饰的金纳米粒(GNPs-CABT)组成.GNPs-A&C进入血液循环后可以通过增强的渗透和滞留(EPR)效应到达肿瘤部位并渗透进入内部,在肿瘤高表达的豆荚蛋白酶作用下内切AK序列,暴露出半胱氨酸上的l,2-巯基氨基,进而与CABT上的氰基发生点击反应,引起纳米粒聚集,形成粒径更大的聚集体,更好滞留在肿瘤内部.活体成像表明,GNPs-A&C在豆荚蛋白酶高表达的脑胶质瘤(C6)中具有良好的靶向性和蓄积能力,同时载有多柔比星(DOX)功能化金纳米粒递药系统(GNPs-DOX-A&C)展示了显著的抗肿瘤效果并降低了DOX的心肌毒性.
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PEG修饰介孔硅纳米粒子负载丹参素的体外控制释放研究
目的 设计制备一系列PEG修饰的介孔硅纳米粒子(MSNs-PEG),用于负载丹参素的药物传输载体.方法 通过与硅烷偶联剂共水解缩合的方法,在介孔硅纳米粒子(MSNs)中引入数量可控的叠氮基,然后通过点击化学的方法,在MSNs表面引入数量可控的PEG链段,并通过傅里叶转换红外线光谱(FTIR)、X射线粉末衍射(XRD)、Zeta电位和透射电子显微镜(TEM)等方法表征MSNs-PEG,通过MTT法对MSNs-PEG载体的安全性进行初步评价,体外释放实验考察MSNs-PEG负载丹参素的释放规律.结果 PEG能够有效、可控地接枝到MSNs上,使MSNs-PEG具有良好的水分散性和稳定性.通过负载丹参素实验发现,MSNs-PEG对丹参素的负载率较高,其载药量和包封率分别为6.8％和22.8％.体外释放规律发现,PEG的接枝改变了药物的释放规律,能够有效延长丹参素的释放时间;随着PEG接枝量(质量分数)的提高,能够有效控制丹参素的释放速率.结论 点击化学法能够有效地控制PEG接枝量(质量分数),并有效地控制丹参素的释放速度,方法简单易行.
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点击化学在分子影像学中的应用和进展
点击化学基于其快速高效、高选择性、生物正交反应等特点,在现代化学发展及放射性药物化学合成中发挥着日益重要的作用.此外,点击化学在放射性探针制备及分子显像预定位技术方面也具有广泛的应用前景.笔者就点击化学在分子影像方面的进展综述如下.
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司他夫定衍生物的合成及抗肿瘤活性评价
目的 设计合成一系列司他夫定类衍生物,并评价其抗肿瘤活性.方法 以司他夫定为原料,经磺酸酯化后与叠氮化钠反应生成5'-叠氮基司他夫定,再通过Huisgen 1,3-偶极环加成反应得到目标化合物.采用MTT法分别以人肝癌细胞(BEL-7402)、人胃癌细胞(BGC-823)、肺癌细胞(A549)为测试细胞株对目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价.结果与结论 合成了14个5'-脱氧司他夫定衍生物,目标化合物的结构经核磁共振氢谱和碳谱确证.其中化合物4k对人肝癌细胞(BEL-7402)、人胃癌细胞(BGC-823)、肺癌细胞(A549)具有中等的抑制作用.
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四氮唑类化合物的合成及体外抑菌活性研究
目的:利用点击化学反应合成四氮唑类化合物,寻找温和的反应条件.对合成的四氮唑类化合物进行体外抑菌活性研究,以期发现抑菌活性化合物并初步研究其构效关系.方法:以氰基类化合物和叠氮钠为原料,溴化锌为催化剂,通过点击化学反应合成一类四氮唑结构化合物并研究其合成工艺条件的优化.利用微量二倍稀释法对合成的四氮唑类化合物进行体外抑菌活性测试.结果:利用所得到的优化点击化学反应条件合成了11个四氮唑类化合物,并发现化合物2h具有广谱抑菌活性.结论:优化后的点击化学反应条件温和,后处理方便,产率较高.抑菌活性和构效关系研究为后续的四氮唑类化合物抑菌活性研究工作提供了一定的基础.
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基于点击化学修饰的肿瘤靶向阿霉素脂质体的制备与表征
首先合成了叠氮化的胆固醇和炔基化的奥曲肽,并基于叠氮化的胆固醇制备了叠氮修饰的阿霉素脂质体Dox@N3-L;随后利用点击反应在其表面修饰了具有肿瘤靶向功能的奥曲肽,得到奥曲肽靶向阿霉素脂质体Dox@Oct-L;后考察了点击反应的进程、点击修饰对药物包封率的影响以及脂质体的体外靶向性.结果表明,通过点击反应能成功将奥曲肽修饰到载药载体表面,点击修饰对脂质体中荷载的药物没有影响,包封率为99.8％,与点击前无显著差异.细胞毒性实验结果显示,Dox@Oct-L对肿瘤细胞HepG2的杀伤作用强于Dox@N3-L,表明Dox@Oct-L对HepG2细胞具有一定的靶向性.因此,利用点击化学在荷载药物的载体表面修饰是一种温和有效的方式,可方便地实现载药载体表面的功能化.
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基于点击化学反应的聚乙二醇壳聚糖接枝共聚物的合成及其表征
聚乙二醇壳聚糖接枝共聚物在合成上存在过量的聚乙二醇难以后处理的困难,利用点击化学反应能够简单有效的解决这个问题.以天然的壳聚糖为原料,首次通过溴丙炔的卤代反应在其.2-NH2上引入炔基得到炔基化壳聚糖,再通过点击化学反应(一价铜催化的叠氮基与端基炔的1,3-环极化反应)将叠氮化单甲氧基聚乙二醇与炔基化壳聚糖合成为一系列聚乙二醇壳聚糖接枝共聚物.通过1H NMR、FT-IR对其结构进行表征,通过差示扫描量热法(DSC)及热重分析(TG)对其物理性质进行表征.共聚物结构经1H NMR、FT-IR确证正确.通过1H NMR测定共聚物中聚乙二醇取代度约11%,DSC证明共聚物的结晶度降低,TG证明共聚物的热稳定性提高,该类共聚物有望作为药物载体材料.
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点击化学合成5-碘-(125/131I)-1,2,3-三唑化合物
通过Cu(I)催化的点击化学合成一种放射性碘标记化合物,建立一套新的放射性碘标记的方法,该方法温和、快速、高效.结果显示在有机相反应中,通过点击化学反应5-碘-(125/131I)-1,2,3-三唑化合物在24 h内合成,放射化学产率达到13％.但是在水相中,点击化学标记生物分子RGD的放射化学产率为0.原因是在水相中,Cu(I)催化作用使得氢离子和碘离子发生了交换反应,没有足够的放射性碘配体与RGD发生偶联.本文还提出了在反应溶剂为有机相和水相的条件下Cu(Ⅰ)催化该环加成反应的不同反应机制.
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糖脂协同抗生素抗MRSA及其混合物抑制多发性骨髓瘤的研究
本文介绍基于点击化学手段合成一系列三氮唑类糖脂,评价了抗生素单独及其与糖脂联合抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的效果,发现特定结构的糖脂具有一定的协同抗生素增效抗菌作用.进一步评价了单独糖脂化合物及其混合物抑制多发性骨髓瘤细胞增殖的效果,发现特定结构的糖脂混合物具备特异性抑制多发性骨髓瘤细胞增殖的协同效应.
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点击化学法制备奥曲肽类似物18F-Ta-Gluc-TOCA及其生物学评价
通过点击化学方法快速、方便合成18F标记糖基化奥曲肽衍生物(18F-Ta-Gluc-TOCA),探讨18 F-Ta-Gluc-TOCA用作生长抑素受体阳性肿瘤显像的可能性.通过亲核取代制备2-18F叠氮乙烷前体化合物,与奥曲肽前体Pr-Gluc-TOCA进行点击化学反应,经分离纯化后得到18F-Ta-Gluc-TOCA.测定了标记物的体外稳定性和脂水分配系数,重点研究18 F-Ta-Gluc-TOCA在正常小鼠以及荷瘤裸鼠体内分布.结果表明,18F-Ta-Gluc-TOCA放化纯度为91％,体外稳定性良好,脂水分配系数为-0.43±0.05.正常小鼠体内生物分布结果表明:18F-Ta-Gluc-TOCA在血液中清除较快,主要通过肝脏代谢,部分经肾脏代谢.荷瘤裸鼠体内分布实验表明:18F-Ta-Gluc-TOCA在肿瘤中摄取较高,60 min时达到(4.34±0.47)％ID/g,在120 min时仍有较高的摄取.上述结果表明,18F-Ta-Gluc-TOCA有望用于生长抑素受体阳性肿瘤PET显像.
