首页 > 文献资料
-
丙戊酸钠增加Hela细胞放射增敏性及其机制的探讨
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)功能异常被证实与肿瘤发生和发展直接相关.通过对HDAC功能的抑制可达到治疗肿瘤的目的.丙戊酸钠(VPA)是临床常用的抗癫痫药物,近发现其属于HDAC抑制剂[1].本研究选择VPA作为HDAC抑制剂的代表,来观察VPA能否增加Hda细胞的放射敏感性,并探讨其机制,为临床上治疗提供必要的理论基础.
-
伏立诺他对限制型心肌病小鼠心脏舒张功能障碍的影响
目的 探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA,商品名伏立诺他)是否能通过提高限制型心肌病小鼠野生型心肌肌钙蛋白I(WT-cTnI)的表达以改善其舒张功能.方法 选取雄性3月龄cTnI R193H限制型心肌病模型小鼠16只并随机分为SAHA组(n=6)、二甲基亚砜(DMSO)组(n=5)和对照组(n=5),分别给予SAHA 50mg/kg、DMSO 1ml/kg、生理盐水1ml/kg皮下注射,持续56d.采用Western blotting检测小鼠心肌细胞核组蛋白H3的乙酰化水平(acH3)及cTnI蛋白表达水平,采用染色质免疫共沉淀法(ChIP)比较cTnI编码基因Tnni3启动子GATA和MEF2关键区域acH3水平,采用荧光定量PCR检测Tnni3的mRNA表达水平,应用小动物高频超声仪评估小鼠心功能.结果 与对照组比较,SAHA组心肌细胞核acH3水平和Tnni3启动子关键区域acH3水平均明显升高(P＜0.05);与DMSD组比较,SAHA组心肌细胞核acH3水平无明显改变(P＞0.05),Tnni3启动子关键区域的acH3水平明显升高(P＜0.05).3组cTnI蛋白和Tnni3mRNA表达水平差异无统计学意义(P＞0.05).与对照组比较,DMSO组心脏收缩指标左室缩短分数(LVFS)、左室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)、心输出量(CO)及舒张指标等容舒张时间(IVRT)、E峰减速时间(DT)、舒张早期充盈血流(E峰)、舒张晚期充盈血流(A峰)无明显改变(p＞0.05),Tei指数及E/A比值明显升高(P＜0.05);SAHA组IVRT、DT明显延长(p＜0.05),Tei指数明显增高(P＜0.05),E峰、A峰明显降低(P＜0.05),E/A比值明显改变,LVFS、LVEF、SV、CO明显降低(p＜0.05).与DMSO组比较,SAHA组IVRT明显升高(P＜0.05),E峰、E/A比值明显下降(P＜0.05),LVFS、LVEF、CO明显降低(P＜0.05).结论 50mg/kg SAHA干预可上调限制型心肌病小鼠心肌细胞Tnni3启动子GATA&MEF2区域acH3水平,但对cTnI蛋白和Tnni3 mRNA表达以及心脏舒张功能可能没有改善作用,甚至会损害其舒张功能和收缩功能.
-
组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究进展
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)作为调控基因的关键蛋白酶,其功能异常被证实与肿瘤的发生和发展有直接关系.通过对HDAC功能的抑制调节,可以达到治疗肿瘤的目的.组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用机制已得到广泛研究,已开发出各种组蛋白去乙酰化酶抑制剂.按结构类型,组蛋白去乙酰化酶抑制剂大致可以分为:异羟肟酸类化合物(hydroxamic acid)、环状四肽类化合物、脂肪酸盐类化合物、苯甲酰胺类化合物和亲电酮类化合物等.本文对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的各类结构及构效关系作一综述.
-
二氢吡啶酮类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性
基于已有的先导结构二氢吡啶酮骨架,为了得到对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制活性更强、亚型选择性更高的二氢吡啶酮类HDAC抑制剂,本文利用点击化学合成了27个新型的具有三氮唑结构的二氢吡啶酮类HDAC抑制剂,其结构经过1H NMR和HR-MS确证,并完成了初步的药理活性评价.结果显示,这些化合物均展现出了较强的HDAC1和HDAC6抑制活性以及体外抗肿瘤活性,部分化合物对HDAC1的抑制活性和抗肿瘤活性与先导化合物1A和阳性药物SAHA相比均有提高.尤其是化合物18g不仅对HDAC1展现出了强的抑制活性,同时对PC-3和HepG2也有强的抑制活性.此外,目标化合物对正常的RWPE-1和VERO细胞没有毒性,而SAHA有毒性.
-
组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275对U266细胞增殖的影响及其机制探讨
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂是一类以HDAC为靶点的小分子化疗药物,能够显著抑制多种肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化和凋亡,在体内外的实验中都表现出显著的抗癌活性[1].MS-275是属于苯酰胺类的HDAC抑制剂,和其他同类药物相比,它具有很强的特异性和选择性,在部分肿瘤治疗中已经进入了临床试验,并取得了良好的疗效2-4.
-
外周T细胞淋巴瘤的治疗进展
目前外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL）的治疗仍滞后于B细胞淋巴瘤的研究。传统上PTCL患者多采用弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的治疗方案，但疗效不尽如人意。近年来，美国FDA批准了4种治疗复发/难治性PTCL的新型药物，日本批准了抗CCR4单克隆抗体用于治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤，新型药物与标准CHOP方案联合治疗初治PTCL的研究正在进行中。新研究表明，PTCL发生与表观遗传调节异常相关，对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂高度敏感。本文就PTCL的治疗进展进行综述。
-
HDAC抑制剂下调乳腺癌细胞系HER-2的表达及miRNA表达谱的变化
目的:探讨组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂下调乳腺癌HER-2的表达机制,为乳腺癌抗HER-2治疗提供新的实验依据.方法:利用HDAC抑制剂处理HER-2阳性乳腺细胞,qPCR和Western检测HER-2基因和蛋白水平的变化,同时采用miRNA芯片筛选HDAC抑制剂相关的miRNA谱,qPCR验证miRNA表达变化.结果:体外细胞实验证实HDAC抑制剂TSA和SAHA可下调乳腺癌细胞系HER-2的表达,TSA可下调BT474的HER-2基因表达,浓度为100 nmol时下调10.7%,浓度为200 nmol时下调38.9%(P<0.05).TSA对原代细胞HER-2基因表达无明显下调(P>0.05).SAHA对BT474中HER-2基因表达的影响,浓度5μmol/L组下调93.9%(P<0.05),而1μmol/L组无明显下调.SAHA对原代细胞HER-2基因表达下调较为明显,浓度1μmol/L时下调92.7%,浓度5μmol/L时下调87.1%.通过miRNA芯片筛选出7条miRNA,qPCR监测SAHA、TSA处理后,miR-762基因表达上调2.11倍.结论:HDAC抑制剂可能通过miRNA表达谱改变介导下调乳腺癌HER-2的表达.
-
含丙二酰胺结构片段的硫醇类HDAC抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究
目的 设计并合成含丙二酰胺结构片段的硫醇类HDAC抑制剂,评价其体外抗肿瘤细胞增殖活性及组蛋白去乙酰化酶抑制活性.方法 以丙二酸二乙酯和1,5(6)-二溴戊(己)烷为原料,经C-烷基化、水解、缩合、亲核取代、水解共5步反应合成目标化合物;以伏立诺他为阳性对照药,分别采用MTT法和台盼蓝染色法考察了目标化合物对人乳腺癌细胞MCF-7和人急性早幼粒白血病细胞HL-60细胞株的抗增殖活性;并测试了部分化合物在10 μmol· L-1浓度下的抑酶活性.结果与结论 共合成21个未见文献报道的新化合物,结构经1H-NMR、M和IR确证;化合物Ⅲa-8、Ⅲa-11、Ⅲa-12、Ⅲa-13和Ⅲa-14的体外抗乳腺癌活性好于伏立诺他,其中Ⅲa-12的活性强,IC50值为4.28 μmol·L-1,化合物Ⅲa-8的体外抗白血病细胞活性强,GI50值为6.85 μmol·L-1;Ⅲa系列化合物在10 μmol· L-1时的酶抑制率为59％～ 77％,而其相应的硫酯化合物没有表现出明显的酶抑制活性(抑制率＜5％),说明硫酯类化合物不能直接与酶发生相互作用,而其水解产物具有一定的酶抑制活性.
-
选择性HDAC抑制剂的研究进展
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂代表了一类重要抗肿瘤化合物,其中vorinostat(SAHA)、romidepsin(FK-228)已经成功上市,应用于临床；MS-275、CI994、MCGD0103等处在系统的临床研究阶段,它们对于HDAC亚型有一定的选择性.近年来,还发现了一些对HDAC亚型具有高选择性的化合物,关于这些化合物的设计、结构改造及药理活性已成为研究热点,本文将对HDAC亚型选择性抑制剂的结构类型、构效关系及作用特点等方面的新研究进展进行综述.
-
双靶点药物NL-101的抗多发性骨髓瘤活性及其机制研究
研究具有组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制和DNA损伤双靶点化合物NL-101的体内外抗多发性骨髓瘤活性及其机制研究.在10株多发性骨髓瘤细胞株中,采用CTG法检测化合物NL-101对肿瘤细胞增殖的影响以及在RPMI 8226细胞中NL-101与硼替佐米的联用效果,采用流式细胞仪检测NL-101对细胞周期的影响,Western blot检测NL-101对乙酰化组蛋白H3、乙酰化α-Tubulin和磷酸化Histone H2A.X的表达影响,并在RPMI 8226多发性骨髓瘤细胞皮下移植瘤模型中考察NL-101单用以及与硼替佐米联用的抑瘤效果.研究结果表明,NL-101能同时产生HDAC抑制剂和DNA烷化剂双重活性,不但抑制肿瘤细胞组蛋白去乙酰化水平,而且增加DNA损伤,终诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡.在细胞水平和动物移植瘤模型中均表现出较强的抗肿瘤活性,优于阳性对照药美法仑,而且与硼替佐米联用具有协同增效作用.NL-101有望成为一个全新的抗多发性骨髓瘤药物.
-
曲古抑菌素A对SLE患者外周血IL-10和IL-12分泌的影响
目的:探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂对系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血全血培养细胞中IL-10和IL-12分泌水平的影响.方法:选取21例SLE患者和10名正常人,采集空腹静脉血标本分为空白组、HDAC抑制剂(曲古抑菌素A,TSA)组、植物血球凝集素/脂多糖(PHA/LPS)刺激组和PHA/LPS+TSA组作体外全血细胞培养,分离培养液上清并应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测IL-10和IL-12分泌水平.结果:SLE患者的外周血全血培养细胞IL-12分泌水平明显低于正常人(P＜0.01),但IL-10却明显高于正常人(P＜0.01);TSA对SLE患者IL-10的分泌有显著抑制作用(P＜0.01),而对IL-12则有明显上调作用(P＜0.01),但对正常人IL-10和IL-12分泌水平无明显影响;而且SLE患者IL-10和IL-12的分泌水平分别与SLE疾病活动指数(SLEDAI)呈不同程度的正相关和负相关.结论:IL-10分泌水平上调和IL-12下降在SLE的发病中可能起重要作用,TSA对体外培养的外周血多途径激活后的IL-10分泌具有抑制作用,对IL-12具有上调作用,HDAC抑制剂可能是治疗SLE的一种新方法.
-
组蛋白去乙酰化异常与恶性肿瘤
组蛋白乙酰化、去乙酰化修饰影响到染色质重塑,调控基因的表达.组蛋白乙酰化状态取决于HATs与HDACs之间的活性竞争.大量研究表明组蛋白异常去乙酰化与恶性肿瘤的发生密切相关.近年来发现HDACs抑制剂单用/联合其他药物对许多转化细胞系、血液系统恶性肿瘤/实体瘤细胞系及原代细胞具有诱导分化、促凋亡等作用,并能提高恶性肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,提示可考虑将HDACs抑制剂与其他药物联合用于治疗恶性肿瘤.
-
基于HDAC抑制剂设计的多靶点抗癌药物的研究进展
肿瘤的发生和发展涉及多个信号传导通路。研究表明，多靶点抗癌药物可提高单靶点抗癌药物的治疗效果，并降低耐药性，是抗癌药物研发的重要研究方向。目前，多靶点抗癌药物的设计是其研发的主要挑战之一。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）与肿瘤的发生密切相关，其抑制剂可以降低肿瘤细胞凋亡的阈值，具有广泛的抗肿瘤活性，并且可与多种抗肿瘤药物联合使用发挥协同作用。目前，已有2个HDAC抑制剂被美国FDA批准用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤，分别是Vorinostat（SAHA）和Romidepsin（FK228），还有多个HDAC抑制剂如PXD-101（Phase II）、LBH589（Phase III）、MS-275（Phase II）等尚处于临床研究阶段。本文主要对基于HDAC抑制剂的多靶点抗癌药物的设计思路和生物活性进行综述。
