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重症帕金森病治疗进展:左旋多巴/卡比多巴肠凝胶
左旋多巴是帕金森病(PD)治疗的核心药物,晚期PD患者长期口服左旋多巴/卡比多巴(LC-oral)容易引起症状波动及异动症,症状波动与药物浓度波动有关.持续的多巴胺能释放被认为是改善PD症状的关键.通过经皮内镜胃造口术十二指肠置管利用CADD Duodopa泵将左旋多巴/卡比多巴肠凝胶(LCIG)持续定向泵入小肠上段或上段空肠,不受胃排空的影响,血药浓度波动小,可显著改善晚期PD患者的运动和非运动症状.
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中药复方地黄方对帕金森病异动症模型大鼠△FosB mRNA及蛋白表达的影响
目的:探讨中药复方地黄方对帕金森病(PD)异动症(LID)模型大鼠纹状体内△FosB mRNA及蛋白表达的影响,寄以探索PD的发病机制,为临床PD的防治提供依据.方法:采用6-羟基多巴胺(6-OHDA)偏侧损毁黑质制备PD大鼠模型,在成功制备PD大鼠模型基础上,腹腔注射左旋多巴+苄丝阱制备LID大鼠模型.将大鼠随机分为LID模型组、复方地黄方组,并纳入正常对照组、假手术组、PD模型组,在治疗4周后取纹状体,应用Real-time PCR和Western blot测定各组大鼠纹状体内△FosB mRNA及蛋白表达情况.结果:PD模型和LID模型大鼠纹状体中△FosB mRNA及蛋白相对表达水平较正常对照组、假手术组均显著升高(P＜0.01),且LID模型大鼠显著高于PD模型大鼠(P＜0.01);复方地黄方干预后,其大鼠纹状体中△FosB mRNA及蛋白相对表达水平显著降低(P＜0.01).结论:复方地黄方可能通过调节基底神经环路,减低纹状体区强啡肽原的表达,从而降低△FosBmRNA和蛋白的表达,减轻神经毒性,缓解PD及LID.
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异动症大鼠基底节谷氨酸脱羧酶和胆碱乙酰转移酶表达的变化
观察左旋多巴诱发异动症(LID)大鼠模型基底节区谷氨酸脱羧酶(GAD)和胆碱乙酰转移酶(CAT)表达的变化,探讨LID发生过程中纹状体神经元的可塑性.间断性给帕金森病(PD)大鼠腹腔注射左旋多巴28 d(每天1次)制备LID大鼠模型,应用免疫组织化学方法观察基底节区GAD和CAT的表达.结果发现模型复制成功后出现了与人类LID相似的对侧上肢、躯干和口面部异常不自主运动(AIM).与正常组比较尾壳核及苍白球区GAD明显增加,黑质网状部GAD明显减少.尾壳核区CAT明显减少.提示慢性间断性给PD大鼠左旋多巴能复制出LID大鼠模型,其纹状体区GABA能投射神经元及胆碱能中间神经元功能发生了改变,与LID的发生可能有关.
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异动症大鼠直接通路中DARPP-32蛋白变化的机制
目的:观察左旋多巴诱发异动症(LID)大鼠模型行为学特点及DARPP-32蛋白的磷酸化状态的变化,探讨LID的发生机制.方法:复制成功的帕金森病(Parkinson's disease,PD)大鼠应用左旋多巴治疗28d诱发LID大鼠模型,进行异常不自主运动(abnormal involuntary movement,AIM)评分,并采用逆转录聚合酶链式反应及免疫印迹技术检测LID大鼠纹状体内总DARPP-32的mRNA与蛋白表达及其Thr-34位点磷酸化水平.结果:LID大鼠模型复制成功后出现了与人类LID相似的对侧前肢、躯干和口面部AIM,并随左旋多巴治疗时间的延长而加重.LID大鼠Thr-34位点磷酸化的DARPP-32水平较对照组及左旋多巴治疗组明显增高,差异均有显著性意义(P＜0.01).结论:长期间断性给PD大鼠左旋多巴能复制出LID大鼠模型,DARPP-32的Thr-34位点的磷酸化水平的改变是LID时多巴胺D1受体介导的直接通路异常活化的关键因素之一.
关键词： 左旋多巴 异动症 DARPP-32蛋白 帕金森病 -
剂末现象研究进展
帕金森病是一种渐进的神经退行性疾病，主要症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常。左旋多巴被认为是目前治疗帕金森病有效的药物，但使用5～10年以上，大部分患者会出现运动波动及运动障碍等并发症。目前帕金森病尚无根治的方法，如何应用药物及其他方法来控制帕金森病的临床症状，推迟剂末现象、“开关”现象及异动症的发生就显得十分重要。因此笔者对目前剂末现象的总体研究做该综述。
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N-甲基-D-天冬氨酸受体与帕金森异动症关系研究进展
帕金森病(PD)的治疗一直受到国内外神经科的关注,一度成为研究热点,主要是治疗PD会出现许多副作用,比如运动并发症(包括异动症),精神障碍和认知功能下降等,而异动症的出现限制了PD的治疗,但是异动症的发病机制甚为复杂,尚未阐明,N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)与异动症的发生关系密切,因此阐明NMDAR与异动症的关系,寻找其潜在的靶点,很有可能代表一个有前途的治疗手段,本文就NMDAR与异动症的研究进展进行综述,为临床治疗提供参考.
关键词： 帕金森病 受体 N-甲基-D-天冬氨酸 异动症 -
左旋多巴剂量与帕金森病异动症风险的相关性分析
目的 探讨帕金森病(Parkinson's disease,PD)患者既往服用左旋多巴情况与异动症风险的相关性,并基于数据驱动方法分析PD患者左旋多巴每日高安全剂量以及累积安全剂量.方法 选择于2017年3～12月于我院住院的PD患者142例,将伴发异动症患者41例作为异动组,不伴异动症患者101例作为非异动组.logistic回归分析PD患者服用左旋多巴情况与异动症风险的相关性;利用分类决策树模型计算左旋多巴安全剂量.结果 异动组病程、服用药物时间明显高于非异动组,发病年龄和体质量明显低于非异动组.异动组左旋多巴累积剂量和峰日剂量明显高于非异动组[(949.10±750.39)g vs (510.77±428.36)g,P＜0.01;(639.81±363.87)mg/d vs (381.93±169.89)mg/d,P＜0.01].logistic回归分析显示,左旋多巴累积剂量和峰日剂量与PD异动症风险均具有相关性(OR=1.002,P=0.002;OR=1.006,P=0.000).分类决策树模型预测提示,左旋多巴峰日剂量400.00mg/d、左旋多巴累积剂量609.75 g为区分异动症与非异动症的安全剂量.结论 左旋多巴峰日剂量和累积剂量与PD异动风险可能具有相关性.
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腺苷A2A受体和代谢型谷氨酸受体5亚型及其拮抗剂在帕金森病治疗中的作用
长期应用左旋多巴制剂(5～10年)会导致约50%的帕金森病(Parkinson's disease,PD)患者出现异动症,称为左旋多巴诱发的异动症(L-DOPA induced dys kinesia,LID),主要表现为舞蹈症和手足徐动症,严重影响PD患者的日常生活质量~([1]).
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帕金森病合并异动症
帕金森病(PD)是一种以黑质纹状体多巴胺能神经元进行性变性、多巴胺递质缺乏为主要病理和生化特点的老年神经系统疾病.左旋多巴及多巴胺受体激动剂是目前治疗PD的有效药物.长期应用这些药物可引起诸多并发症,异动症就是其中一种常见的运动并发症.
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浅谈帕金森病治疗的并发症——异动症
左旋多巴及多巴胺受体激动剂是目前治疗帕金森病(Parkinson's Disease,PD)的有效药物.长期应用这些药物可引起诸多并发症,异动症就是一种常见运动并发症.但这两类药物诱发的异动症不完全相同,现就这两类药物诱发的异动症进行综合分析,以便对临床医师有所帮助.
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包裹左旋多巴/苄丝肼PLGA微球通过Tau蛋白/△FosB信号通路治疗异动症大鼠的实验研究
目的 探讨可缓释包裹左旋多巴/苄丝肼微球对异动症大鼠的治疗作用及其机制.方法 通过注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)制作帕金森病(Parkinson disease,PD)大鼠模型,制模成功的PD大鼠模型接受左旋多巴(25mg/kg)/苄丝肼(12.5mg/kg)腹腔注射21 d制作异动症大鼠模型.将异动症大鼠分成普通剂型组(n=13)和微球组(n=13)两组.普通剂型组给予普通剂型左旋多巴/苄丝肼皮下注射(按体质量左旋多巴12 mg/kg、苄丝肼15mg/kg),微球组给予等剂量包裹左旋多巴/苄丝肼微球皮下注射.分别于治疗第1、5、10、15和第20天,在大鼠腹腔注射阿扑吗啡后计数其旋转圈数,并于治疗3周后对大鼠进行异常不自主运动(AIM)评分(包括上肢、口面部和轴性3部分).另设PD组和假手术组大鼠各13只.以Western Blot检测大鼠纹状体区△FosB、Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白水平,免疫组织化学法测定大鼠纹状体区磷酸化Tau蛋白阳性细胞水平.结果 普通剂型组大鼠在治疗后的第1、5、10、15和20天阿扑吗啡诱导的旋转圈数分别为221±34.4、180±25.4、123±17.3、91±13.1、84±10.7,微球组大鼠的旋转圈数分别为223±35.1、172±26.8、131±18.7、97±14.9、82±10.5,两组各时点分别比较差异均无统计学意义(P＞0.05).微球组大鼠轴性AIM、上肢AIM、口面AIM评分分别为6.5±0.9、4.1±0.5、5.8±0.7,均低于普通剂型组大鼠(分别为10.3±1.9、6.3±0.9、8.2±1.2)(均P＜0.05).Western blot结果显示,普通剂型组大鼠纹状体△FosB水平[(620.7±48.3)％]高于PD组[(290.2±31.5％)](t=2.11,P＜0.05),但低于微球组[(320.5±32.8)％](t=4.56,P＜0.01).普通剂型组纹状体区磷酸化Tau蛋白水平[(340.4±27.1)％]高于PD组[(130.4±21.5)％](t=2.67,P＜0.05),微球组[(134.6±14.1)％]低于普通剂型组(t=4.13,P＜0.01).免疫组化结果示,普通剂型组大鼠纹状体区磷酸化Tau蛋白阳性细胞指数为(14.6±2.3)×104,高于PD组[(6.9±1.1)×104](t=3.98,P＜0.01),微球组[(7.2±1.1)×104]明显低于普通剂型组(t=3.76,P＜0.01).结论 微球治疗减轻了异动症大鼠的症状,其原因可能是由于可缓释包裹左旋多巴/苄丝肼微球通过影响Tau蛋白/△FosB信号通路的活性,进而改善了异动症大鼠的症状.
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NGFI-β与左旋多巴治疗诱发帕金森病异动症形成关系的研究
目的研究纹状体区神经生长因子诱导蛋白-β(NGFI-β)的表达变化在左旋多巴诱发的异动症(LID)形成中所起的作用.方法分别以SCH23390(D1受体拮抗剂)、氟哌啶醇(D2受体拮抗剂)治疗LID大鼠,观察LID大鼠的行为学改变并用逆转录聚合酶链反应技术检测其纹状体区NGFI-βmRNA表达的变化.结果 SCH23390治疗后,LID大鼠异常不自主运动明显减少,而氟哌啶醇治疗后则无明显改变.氟哌啶醇治疗后纹状体NGFI-βmRNA的表达较治疗前明显增多,而SCH23390治疗后无明显改变.结论大鼠纹状体区NGFI-β基因的表达变化与LID的形成有关,直接通路活动异常及基底节环路功能异常参与大鼠LID的发生.
关键词： 异动症 左旋多巴 帕金森病 神经生长因子诱导蛋白-β -
DARPP-32磷酸化参与天芪平颤颗粒缓解帕金森病运动并发症的发生
目的 研究天芪平颤颗粒对帕金森病(PD)运动并发症大鼠异常不自主行为学及纹状体DARPP-32(Thr75)磷酸化表达的影响,探讨长期左旋多巴使用后天芪平颤颗粒对异动症(LID)的作用机制.方法 6-羟基多巴胺(6OHDA)制备PD大鼠模型并给予左旋多巴治疗4周,制备LID大鼠模型,将LID大鼠随机分为5组,分别给予大鼠生理盐水(LID模型组)、左旋多巴(西药组)以及小、中、大剂量天芪平颤颗粒组,另设假手术组(n =5)为对照组,并用免疫组化和Western blotting法观察各组大鼠纹状体内磷酸化DARPP-32(Thr75)的表达情况.结果 长期使用左旋多巴后,PD大鼠出现刻板运动和进行性增加的对侧旋转等行为学改变.天芪平颤颗粒可明显缓解LID大鼠的不自主运动行为.免疫组化结果显示,西药组磷酸化DARPP-32 (THr75)表达较LID 模型组降低[(3.53±0.20)×104vs.(3.85±0.30)×104,P＜0.05],大、中、小剂量中药组磷酸化DARPP-32(THr75)表达量分别为(8.54±0.17)×104、(8.10±0.31)×104、(7.06±0.69)×104,较西药组升高(P＜0.05).Western blotting结果与免疫组化基本一致,西药组磷酸化DARPP-32(THr75)灰度值与LID模型组比较无统计学差异[(0.97±0.24)×106 vs.(1.08±0.12)×106,P＞0.05],大、中、小剂量中药组大鼠纹状体磷酸化DARPP-32(THr75)灰度值分别为(2.40±0.09)×106、(2.37±0.16)×106、(1.44±0.14)×106,较西药组升高(P＜0.05).结论 天芪平颤颗粒可降低LID大鼠的异常不自主运动评分,其机制可能是通过逆转磷酸化DARPP-32(THr75)表达的进一步下降,从而抑制了PKA通路的过度活化；DARPP-32磷酸化参与了治疗PD 运动并发症的机制.
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ERK通路参与可持续释放左旋多巴微球减少帕金森病运动并发症的实验研究
目的 观察聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)包裹的可释放左旋多巴/苄丝肼的微球对帕金森病(PD)大鼠运动症状及异动症发生的影响并探讨其机制.方法 利用PLGA包裹左旋多巴或苄丝肼制成微球,采用高效液相法测定微球在大鼠体外释放左旋多巴/苄丝肼的浓度.6-羟基多巴胺(6-OHDA)腹腔注射制备PD大鼠模型,将造模成功的PD大鼠分为PD组、左旋多巴处理组和微球处理组,并设假手术组,各组12只.给予左旋多巴处理组大鼠皮下注射左旋多巴(12 mg/kg)和苄丝肼(15 mg/kg),给予微球处理组大鼠皮下注射含同等剂量左旋多巴和苄丝肼的微球.于治疗的第1、7、14天计数大鼠经阿扑吗啡诱导的旋转圈数.2周后行大鼠异常不自主评分(AIM)并利用Western blot检测大鼠纹状体区细胞外信号调节激酶(ERK1/2)的磷酸化水平.结果 体外释放试验结果显示微球内的左旋多巴/苄丝肼均匀缓慢释放,第7天时左旋多巴和苄丝肼释放量分别达到91.2％％和97.1％.治疗2周后,微球处理组大鼠和左旋多巴处理组大鼠阿扑吗啡诱导的旋转圈数均明显下降(均P＜0.05),但在治疗的第1、7、14天两组比较无明显统计学差异.微球处理组大鼠于治疗后的第1、2、4、6、8、10、12、14天的AIM评分(轴性+上肢+口面)与左旋多巴处理组大鼠有统计学差异(均P＜0.05).Western blot结果显示左旋多巴处理组大鼠纹状体ERK1/2水平较PD组和假手术组明显升高(均P＜0.05).微球处理组大鼠纹状体ERK1/2磷酸化水平较左旋多巴处理组大鼠明显降低(P＜0.01).结论 微球皮下注射可以改善PD大鼠的运动症状,同时可以减少PD大鼠异动症的发生,这可能与微球释放的左旋多巴持续性刺激PD大鼠从而减少ERK1/2的磷酸化水平有关.
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伴有排汗障碍、背痛和异动症的帕金森病一例
临床资料患者女性,74岁.因"肢体静止性震颤15年,不自主运动1个半月"于2007年11月29日入院.15年前曾诊断为帕金森病(PD),1999年行右脑立体定向毁损术,2004年患者因耻骨、右股骨粗隆骨折行右股骨骨干固定术.
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多巴胺受体激动剂在帕金森病早期治疗中的作用研究进展
帕金森病(Parkinson's disease,PD)目前已成为全球性常见的神经系统变性疾病,而在我国65岁人群中有300万的PD患者,患病率达1.7%[1].左旋多巴至今仍然是PD治疗为有效的药物,但是继发的症状波动、异动症等并发症却不容忽视.这些症状不仅严重损害PD患者远期的生活质量和治疗效果,而且在临床干预方面也是相当棘手.
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帕金森病呼吸功能障碍的研究进展
帕金森病是常见的致残和进行性神经退行性疾病.随着疾病的发展,帕金森病患者的呼吸系统会受到影响.帕金森病可能会导致限制性及阻塞性通气障碍,帕金森病药物如多巴胺受体激动剂可能导致肺、胸膜纤维化等不良反应,晚期帕金森病患者的症状波动可能引起呼吸道症状,通气中枢异常会造成呼吸障碍,阻塞性睡眠通气障碍及心因性因素亦会影响帕金森病患者呼吸功能.
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帕金森病异动症的危险因素及诊治研究进展
异动症是帕金森病患者长期接受多巴胺能药物治疗后出现的一种运动并发症,其致病机制尚不清楚,新的研究表明,异动症的发生与多种危险因素相关,包括遗传因素、药物、疾病亚型、体重和性别等.目前研究发现,评估量表、功能MRI、便携式传感器、生物标志物等可以协助异动症诊断及评估.此外,国外多项异动症临床试验表明金刚烷缓释剂等新型药物、重复经颅磁刺激等物理治疗方法均有利于异动症的治疗.
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地佐环平对左旋多巴引起帕金森病大鼠行为和基底节Fos表达的影响
左旋多巴诱导的异动症(levodopa-induced dyskinesia,LID)是长期左旋多巴治疗帕金森病(Parkinson's disease,PD)的不良反应.皮质纹状体谷氨酸神经元活性增强可能参与其发生机制.鉴于近年来对长期左旋多巴治疗诱导的PD大鼠异常不自主运动(AIM)与人类LID相似性的认识,我们研究了谷氨酸受体拮抗剂地佐环平(MK-801)对左旋多巴诱导的AIM大鼠行为学和基底节区神经元活性的影响.
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帕金森病药物治疗中的若干问题
帕金森病(Parkinson's disease,PD)的药物治疗一直是临床研究和实践中的关注重点.近年来,伴随着PD治疗指南[1-5]的陆续制定,PD的药物治疗日趋规范和合理.然而不可否认的是,在药物治疗过程中,仍有一些棘手的问题尚未完全解决,一些新问题不断地出现,从左旋多巴诱发的异动症到近期硫丙麦角林引起的心脏瓣膜病变,事实一次次地告诉我们:伴随新型药物的问世和使用,以及我们对某些症状和体征的渐进认识,PD的药物治疗仍然是一个在宏观的总体原则下具有动态性、自我更新性特点,深刻体现与时俱进、不断发展理念的临床课题.
