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生物芯片系统在肿瘤研究中的应用
1 背景介绍肿瘤是一种高度复杂的疾病,肿瘤的治疗也一直是困扰医学界的难题之一.目前研究表明,肿瘤是细胞多种基因突变累积的结果,这些基因突变主要发生在癌基因、抑癌基因和DNA修复基因上.
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多环芳烃与p16、FHIT基因CpG岛甲基化在宫颈上皮内瘤变中的交互效应
目的 探讨多环芳烃与p16、FHIT基因CpG岛甲基化在宫颈上皮内瘤变(CIN)中的作用及其交互效应.方法 利用2014年6--12月建立的山西省阳曲县宫颈病变研究队列.包括经病理学确诊的CIN患者169例(CIN Ⅰ 86例,CINⅡ/Ⅲ83例)和正常宫颈(NC)妇女91例.全部研究对象采用高效液相色谱法检测尿液中的1-羟基芘(1-OHP)浓度,甲基化特异性PCR法检测抑癌基因p16、FHIT CpG岛甲基化状态.应用SPSS 20.0软件进行相关资料的Kruskal-Wallis H检验、x2检验、趋势x2检验,应用logistic回归模型计算因素与宫颈疾病之间关联强度的OR值及其95％CI,应用广义多因子降维模型(GMDR)评价交互作用.结果 随着CIN程度加重,l-OHP水平逐渐上升(H=50.743,P＜0.001),1-OHP高暴露率逐渐升高(趋势检验x2=20.146,P＜0.001).CIN Ⅰ、CINⅡ/Ⅲ组p16、FHIT CpG岛甲基化率均高于NC组;随着C1N程度的加重,p16基因CpG岛甲基化率(趋势检验x2=9.75,P=0.002)、FHIT基因CpG岛甲基化率(趋势检验x2=10.39,P=0.001)均逐渐升高.GMDR交互作用分析显示,在CIN Ⅰ和CINⅡ/Ⅲ组,1-OHP高暴露与p16、FHIT基因CpG岛甲基化呈交互作用.结论 l-OHP高暴露和p16、FHIT CpG岛甲基化均可增加CIN的风险,且在病变中具有协同作用.
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p53、p21waf1和增殖细胞核抗原诊断肺癌的评估
目的 评价p53、p21waf1和增殖细胞核抗原(PCNA)蛋白表达对肺癌的诊断价值。方法 采用免疫组化法检测114例肺癌和89例肺良性疾病组织标本p53、p21waf1和PCNA蛋白表达状况，计算三项指标及其组合诊断肺癌的各项参数。结果 (1)肺癌p53、p21waf1及PCNA表达阳性率分别为47.37%、75.44%和80.70%，明显高于肺良性疾病组织(P＜0.001)。其OR值分别为39.15,5.75和6.76。(2)p53、p21waf1及PCNA蛋白表达与肺癌TNM分期无关。不同病理类型p53和p21waf1蛋白表达也无差异，但鳞癌PCNA表达阳性率高于小细胞癌。(3)p53诊断肺癌的阳性似然比为21.08，高于p21waf1和PCNA，但灵敏度较低。(4)PCNA诊断鳞癌的Youden指数为0.514 6，显著高于小细胞癌。但其阳性似然比为2.29，仍低于p53。(5)p53和PCNA平行试验的灵敏度为89.47%,特异度为60.67%, 其综合评价参数高。结论 (1) 肺癌p53、p21waf1和PCNA表达均上调，三者与肺癌均有很强联系。(2)p53是一项很好的肺癌诊断单项指标。p53和PCNA平行试验诊断肺癌的综合价值较高。
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中国食管癌分子流行病学研究
食管癌是我国常见的癌症之一,目前其临床治疗效果还相当有限,5年生存率不到15%.我国研究者对食管癌进行了长期的研究并取得显著成绩,提出环境因素是食管癌病因的假说.然而,同样暴露于相似环境因素的人群,却只有少数人发生食管癌,提示个人的遗传因素对食管癌发生可能有重要作用.目前普遍认为食管癌是多因素作用,多基因参与,多阶段发展的疾病,然而其发生和发展的确切机制仍未阐明.已有许多研究探讨了食管癌中癌基因和抑癌基因的改变[1],有人用cDNA芯片分析食管癌变不同阶段的基因表达谱[2],这些研究有助于认识食管癌的生物学性质以及发生和发展过程中的分子生物学的改变.近有人对我国北方食管癌家族聚集性进行研究,认为存在高度外显的易感基因[3],另一研究也提示林县食管癌符合孟德尔常染色体隐性遗传[4].然而,至今尚无直接证据证明确实存在高度外显的食管癌易感基因.我们设想,即使存在这种高度特异的易感基因,也可能只局限于一些家族性食管癌,正如BRCA1/2与乳腺癌一样;而大多数散发性食管癌更可能是一系列多态性相关基因之间以及这些基因与环境之间相互作用引起的.
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RUNX3与肿瘤:甲基化和蛋白错位表达
RUNX3,即runt相关转录因子-3,位于人类染色体1p36.1,全长约67kb[1].大量研究表明它可能是胃癌特异性较强的抑癌基因[2],并与肺癌、乳腺癌、肝癌、胆管癌、结直肠癌、胆囊癌、前列腺癌、喉癌、食管癌、膀胱癌以及儿童睾丸卵黄囊肿瘤等多种肿瘤相关[3-13],引,是近年来肿瘤研究中的热点基因之一.
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p120ctn是癌基因还是抑癌基因
癌基因和抑癌基因的表达产物实际上都可以看成是细胞的信号分子,只是它们对细胞行为的影响结果不同而已.目前已知细胞的行为是由许多膜表面的受体、胞内外的信号分子通过各种不同途径作用的结果,信号分子通过各自的信号转导途径或信号转导途径之间共同作用而影响细胞增殖、分化和生物学行为,包括黏附、侵袭和转移等.已发现的细胞信号分子很多,但它们均通过一定的转导通路(途径)而起作用.p120ctn是新近才发现的一种细胞内信号转导分子和细胞黏附分子,参与由上皮型钙黏蛋白(E-cadherin,E-Cad)介导的细胞信号转导和黏附过程,但目前对其作用了解很少.现就它是癌基因信号分子还是抑癌基因信号分子进行综述.一、p120ctn --连环蛋白(catenin,Cat)家族的新成员Cat是黏附分子和细胞内信号分子,其家族成员包括α、β、γ和p120ctn,它们都是糖蛋白.4个成员中p120ctn发现得晚,它的发现可追溯到1988年,当时还未给其以正式名称.1991年,对这一能被Src癌蛋白磷酸化并与细胞转移行为有关的细胞内糖蛋白的研究明朗化,因其分子量为120 000,故称之为p120.
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显性负突变(dominant negative mutation)
在广义上,凡一对等位基因中因其中一个突变或丢失所致的另一个正常等位基因的功能活性丧失,都称为显性负突变.换言之,显性负突变即杂合的突变产生了纯合突变的效应.例如,在某些肿瘤中,抑癌基因p53的一个等位基因的失活导致另一个正常等位基因也失去活性.(本文编辑:邵隽一)
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不容忽视的肺癌
导致肺癌的危险因素众所周知,吸烟是导致肺癌的主要危险因素,吸烟过程中可产生40多种致癌物质,其中与肺癌关系密切的主要有多环芳烃类化合物、苯、砷、丙烯、烟碱(尼古丁)、一氧化碳、和烟焦油等,这些致癌物质可通过不同的机制,导致支气管上皮细胞DNA的损害,某些癌基因的激活,抑癌基因的突变和失活.吸烟的定义是每天吸1支以上,连续吸烟超过6个月.
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葛花解酲方对移植性肝癌小鼠肿瘤组织生长抑制及其APC蛋白表达的影响
目的:探讨葛花解酲方对BALB/c小鼠H22肝癌细胞生长抑制作用,及其对肿瘤组织腺瘤样息肉蛋白(APC)蛋白表达的影响.方法:雄性BALB/c小鼠随机分为正常组、模型组和葛花解酲方高、低剂量(40,20 g·kg-1)组,正常组不做处理,其余3组制备移植性肝癌小鼠模型,从造模后第2日开始给药,正常组及模型组给予生理盐水ig,葛花解酲方高、低剂量组给予同体积中药水煎剂ig.ig剂量均为0.01 mL·g-1,连续灌服12d后处死小鼠,完整剥离肿瘤组织,称重,计算抑瘤率;肿瘤组织制作病理切片;取脾脏和胸腺,计算脾脏和胸腺指数;取血离心后用酶联免疫吸附法检测血清中白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量变化.免疫组化法检测小鼠肿瘤组织中APC蛋白的表达,免疫印迹法(Western blot)检测APC蛋白表达.结果:与模型组比较,葛花解酲方高、低剂量组对小鼠瘤重均有不同程度的抑制作用,抑瘤率分别为37.05％,16.51％ (P ＜0.05,P＜0.01).模型组APC蛋白高表达,葛花解酲方高、低剂量组中APC表达水平较模型组明显下降(P＜0.05,P＜0.01).结论:葛花解醒方在一定剂量下能抑制肝癌小鼠瘤块的生长,并呈量效关系,还对抑癌基因APC有一定的调控作用,这可能是葛花解酲方抑制肝癌细胞的作用机制之一.
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云母单体颗粒对萎缩性胃炎大鼠胃黏膜癌相关基因蛋白表达的影响
目的:研究云母单体颗粒剂对实验性萎缩性胃炎大鼠癌相关基因表达的调控作用.方法:运用云母高、中、低3种不同剂量的单体颗粒剂,对实验性萎缩性胃炎大鼠进行了分组干预治疗,采用免疫组织化学方法的EnVision系统二步法,观察模型大鼠胃黏膜突变型抑癌基因p53、癌基因p21、抑癌基因p16及细胞凋亡抑制基因bcl2等基因蛋白表达变化情况.结果:云母3种不同剂量有降低p53,p21表达的倾向,对p16的缺失和bcl-2的高表达有明显调节作用,并能减轻胃黏膜炎症,促进腺体的再生.结论:云母对萎缩性胃炎的治疗和逆转作用可能与对癌相关基因蛋白表达的调控作用有关.
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灵芝孢子油通过下调miR-21促进人肺腺癌SPC-Al细胞凋亡
目的:通过检测灵芝孢子油对人肺腺癌细胞SPC-Al增殖、凋亡与miR-21及其靶基因表达的影响,探讨灵芝孢子油的抗肿瘤机制.方法:灵芝孢子油处理人肺腺癌细胞SPC-Al 24 h以及48 h后,采用CCK-8法检测其对细胞增殖的影响,倒置相差显微镜观察细胞形态学变化,流式细胞术检测细胞凋亡,Real-time PCR检测miR-21及其靶基因PTEN和PDCD4的表达.结果:灵芝孢子油剂量、时间依耐性地抑制人肺腺癌SPC-Al细胞的增殖;当灵芝孢子油体积分数达到0.2%时,细胞形态发生明显变化;Annexin-V/PI双染检测提示,灵芝孢子油在低浓度下就可促进细胞凋亡;灵芝孢子油显著下调SPC-Al细胞中miR-21的表达并相应上调PTEN以及PDCD4基因的表达.结论:灵芝孢子油能显著抑制人肺腺癌细胞SPC-Al细胞增殖,引起细胞形态学改变.通过下调miR-21的表达,上调抑癌基因FFEN以及PDCD4的表达,从而促进肺癌细胞凋亡,达到抗肿瘤的作用.
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中药白龙片与HMBA对人胃癌不同周期细胞癌基因与抑癌基因表达调控的共性研究
目的：探讨复方中药白龙片与环六亚甲基二乙酰胺(HMBA)对人胃癌(MGC80-3)细胞不同周期时相细胞癌基因c-H-ras、c-myc，抑癌基因Rb、p53和p21以及PKC-α基因表达的影响。方法：采用Northern印迹法检测基因表达情况。结果：MGC80-3细胞不同周期时相用中药白龙片或HMBA处理，癌基因c-H-ras和c-myc的表达下降，多数周期的抑制率达50.0%以上；促增殖的信使激酶亚类PKC-α基因的表达基本与癌基因表达抑制相似。两类药物对抑癌基因的影响则有显著差异。HMBA处理细胞后，Rb与p21在G1期的表达不是增加而是下降，抑制率分别为39.5%和 33.3%，Rb在S期也抑制3.0%。而中药白龙片对Rb与p21作用在各个周期内均是促进表达的作用，有的周期升高1～2倍以上。但是中药白龙片对抑癌基因p53的表达作用和HMBA都很近似，各个周期都有显著增加，多数时相达125.0%～233.4%。结论：(1)中药白龙片对癌基因和抑癌基因的调节作用基本与诱导分化剂HMBA相似，但中药白龙片的作用优于HMBA。(2)中药白龙片或HMBA对MGC80-3细胞增殖抑制和促分化作用的分子机理和两类药物对细胞周期内癌基因与抑癌基因调节相关。
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癌基因和抑癌基因中的阴阳
癌症发生是癌基因(阳)和抑癌基因(阴)逐渐不平衡表达的结果,二者在调控细胞生长和增殖过程中发挥相反作用.以癌基因myc和抑癌基因p53为例,说明在癌基因和抑癌基因中同样存在阴阳.阴基因p53的阴中之阴是抑制细胞生长促进细胞凋亡;阴中之阳是修复受损DNA,使细胞继续存活.阳基因myc的阳中之阳是促进细胞生长和增殖;阳中之阴是诱导细胞凋亡.阐明癌基因和抑癌基因中的阴阳作用,对于癌症全面深入研究具有重要意义.
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microRNA与肺癌关系的研究进展
微小核糖核酸(microRNA,miRNA)是一类由大小为19~24个核苷酸(Nucleotide,NT)构成的非编码小分子RNA,广泛存在于真核生物中.研究发现,miRNA通过调控相应靶基因的表达等多种途径参与肿瘤的发生发展过程.研究发现miRNA在肿瘤的能量代谢方面也有重要的作用,如参与葡萄糖、脂肪及氨基酸等的代谢.随着研究进展,越来越多的miRNA被人类发现,其功能也在不断的被发现,不同的miRNA在同一肿瘤细胞内发挥不同的作用,如作为抑癌基因或者癌基因;同一miRNA在不同细胞也会有相反的作用.这些作用的发现为人类治疗疾病,尤其是肿瘤,如肺癌的治疗提供了更多的途径.目前中医药及中药提取物的研究发展迅速,它们在治疗肿瘤中也同样发挥重要的作用.本文就不同miRNA在肺癌中所发挥作用的研究进展作一综述.
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RBMS3基因的功能研究进展
在许多实体瘤中常发生3p的缺失,在此位置上存在多个肿瘤抑制基因.RBMS3位于这一位置.它广泛表达于胚胎和成人机体,并参与软骨的形成,促进肝脏的纤维化.近两年来,RBMS3在少数鳞癌中被报道表达减少,并于不良的预后相关.对于RBMS3的功能提出了新的见解,现将RBMS3基因的功能研究进展进行综述.
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癌基因与抑癌基因的检测及其临床诊断意义
癌基因(oncogene)和抑癌基因(tumor suppressor gene)是直接参与肿瘤发生、发展的两大基因. 现已知道, 癌基因有一百多种, 而抑癌基因却不多. 在众多的癌基因中, 任何一种(或多种)发生变化,或癌基因被激活, 均可能引发细胞癌变.癌基因的表达产物,也会促进细胞过分增殖, 具有潜在诱导细胞恶性转化的作用. 抑癌基因正常表达的产物对肿瘤的增殖起着抑制作用, 具有调节细胞正常分化和增殖的功能.
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氯普鲁卡因诱导体外人宫颈癌细胞抑癌基因CDH1、APC和P16启动子去甲基化及基因表达
目的 观察氯普鲁卡因(CP)对人宫颈癌细胞HeLa和CaSki的抑癌基因CDH1、APC及P16启动子甲基化水平和基因表达的影响.方法 用不同终浓度的CP(0、1、1.5、2、3和4 mmol/L)处理癌细胞系HeLa和CaSki及正常人脐静脉内皮细胞HUVEC,MTT法检测细胞生长抑制率；用甲基化特异性PCR(MSP)和RT-PCR检测1.5 mmol/LCP处理后各细胞CDH1、APC及P16启动子甲基化状态及基因表达水平.结果 1.5 mmol/L CP作用96 h后,HeLa和CaSki抑制率分别为66.17％±5.82％和69.12％±6.89％,显著高于HUVEC的21.78％±3.12％,1.5 mmol/LCP处理宫颈癌细胞96 h后,CDH1、APC及P16基因启动子均有不同程度去甲基化,3种基因mRNA均增强或者恢复了表达.结论 CP可以抑制人宫颈癌细胞HeLa和CaSki增殖,诱导HeLa和CaSki的CDH1、APC及P16基因启动子去甲基化,并可增加或者恢复相应基因的表达.
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外源性FHIT基因对人皮肤癌细胞系A431细胞增殖与凋亡的影响
目的 研究脆性组氨酸三联体基因(FHIT)对皮肤癌细胞系A431增殖与凋亡作用的影响,探讨FHIT基因在皮肤肿瘤发生发展中的作用.方法 脂质体介导的质粒pcDNA3-FHIT转染到有FHIT基因表达异常的皮肤癌细胞系A431,用G418对转染后细胞进行筛选,获得G418抗性的细胞用免疫细胞化学方法 进行FHIT基因表达鉴定.用MTT法、集落形成实验及流式细胞仪观察转染前后细胞生长特性的变化.结果 转染FHIT基因的A431细胞FHIT蛋白表达阳性,其增殖活性减弱、集落形成能力降低、凋亡率增加,且与对照组相比差异均有统计学意义.结论 导入外源性FHIT基因可以抑制皮肤肿瘤细胞A431的增殖,诱导细胞凋亡.
关键词： 抑癌基因 脆性组氨酸三联体基因 皮肤肿瘤 基因转染 凋亡 -
DKK3与胃癌的相关性研究进展
胃癌的发生是多基因的遗传学与表观遗传学共同作用的结果.DKK3(dickkopf3)是近年来发现的抑癌基因,是经典Wnt信号传导通路的拮抗因子.当DKK3蛋白质失活时,Wnt信号通路异常激活,从而导致肿瘤的发生.DKK3基因表达沉默是胃癌中的频发事件,启动子甲基化为其表达沉默的常见原因,且与胃癌预后不良显著相关.
关键词： dickkopf3基因 胃癌 抑癌基因 分子甲基化 生物标志物 -
抑癌基因与癌基因的新研究进展
正常情况下,抑癌基因通过抑制细胞周期,促进细胞衰老,或促进细胞凋亡来监控细胞状态,防止细胞异常增殖.相反,癌基因则是通过使细胞逃逸周期抑制,促进细胞异常增殖,阻止细胞凋亡,从而导致细胞癌变.但是,在不同细胞背景或基因突变状态下,抑癌基因可能转变为癌基因的功能,反之亦然.
