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肝脏疾病干细胞治疗研究进展
各种类型的干细胞以其独特的模式在肝脏再生中发挥作用,这在许多报道中均已阐述.本文对当前广泛讨论的多种干细胞群体加以描述,试图将有关肝干细胞生物学方面不同的观点加以概括.本文重点阐述了用"细胞融合"而非"转分化"理论来解释肝脏再生的观点.并且认为在尝试干细胞对肝脏疾病进行临床治疗之前,尚有一系列未明确的问题需要进一步研究.
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肝脏干细胞
近年来动物实验的结果已经证明肝脏确实存在干细胞.大多数肝损伤情况下是由肝细胞分裂、增殖来完成肝脏再生.
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肝包虫囊肿病肝脏再生特征的超声图像分析
目的:了解肝包虫囊肿肝脏再生的特征.方法:对344例B超诊断并经手术病理证实的囊性肝包虫病肝脏的超声特征、肝脏形态学改变及肝脏功能状况进行了分析研究.结果:所有病例均有部分肝叶萎缩同时伴有部分肝叶再生,其部位及程度取决于包虫大小和生长部位.一般包虫越大,萎缩与再生越明显:距包虫越近的肝组织萎缩越明显,距包虫越远则再生越明显.肝脏功能保持正常.结论:肝包虫囊肿是肝脏的良性占位性疾病,不管包虫多大,压迫多么严重,部分肝叶总能通过再生保持正常的肝脏体积和肝脏功能.
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大鼠肝脏再生过程中细胞标志物演变与骨髓细胞增生
目的:为研究大鼠在部分肝切除术后肝再生过程中是否存在骨髓细胞的增生与动员以支持肝脏再生过程,以及肝卵圆细胞(hepatic oval cells,HOC)在体内细胞标志物的演变过程.方法:SD(Sprague-Dawley)大鼠81只,随机分为3组:2/3部分肝切除组(partial hepatectomy,PHx)、2/3部分肝切除加2-乙酰氨基芴(2-acetylaminofluorene,2AAF)预处理组(PHx+2AAF)及假手术组,每组分为9小组(n=3),分别于术后1,2,4,6,8,12,16,20,24 d采集大鼠骨髓细胞及再生肝组织;采用percoll密度梯度液分离骨髓细胞中的单个核细胞,并用流式细胞分析技术检测单个核细胞中CD34+,CD45+细胞比例;采用冰冻组织切片技术进行再生肝组织切片,并用免疫荧光组织化学染色检测再生组织中与CD34共表达的部分造血干细胞、肝卵圆细胞及肝细胞的细胞标志物Thy1.1,CD45,CK19,vimentin,AFP,Alb.结果:在PHx模型中,流式细胞检测结果显示大鼠骨髓单个核细胞中CD34+及CD45+细胞在术后2,4,6 d与对照组相比增高(分别为2.774±0.166 vs 1.903±0.044,P=0.016＜0.05;3.164±0.056 vs 1.862±0.057,P=0.002＜0.01;2.708±0.160 vs 1.897±0.149,P=0.032＜0.05),免疫荧光组织化学染色结果示在肝组织中第4 d发现少量CD34,CD45共表达细胞,但未检出其他共表达的细胞标志物.在PHx+2AAF模型中,流式细胞仪检测结果示CD34+及CD45+细胞于术后2,4 d与对照组相比增高(分别为2.472±0.141 vs 1.903±0.044,P=0.020＜0.05;2.985±0.120 vs 1.862±0.057,P=0.008＜0.01),荧光免疫组织化学染色显示其再生肝组织中与CD34共表达的抗原Thy1.1,CK19,Alb,AFP,vimentin等存在动态演变:在标志物出现过程中,Thy1.1早出现,随后可检出AFP,vimentin,CK19,而Ab后检出;在标志物的消失过程,则Thy1.1,Alb,CK19早消失,随后AFP,vimentin未检出.结论:大鼠在急性肝损时的肝再生过程中存在骨髓CD34+与CD45+的细胞增生现象,再生肝组织中与CD34共表达抗原的动态演变可能反映肝卵圆细胞在体内的产生与分化的演变过程.
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肝大部切除后肝脏再生的研究进展
肝部分切除后肝脏的再生是一个极其复杂的病理生理过程,涉及多种与细胞增殖有关蛋白基因的上调和转录因子的激活.目前,有关启动、维持及终止肝再生分子机制的研究仍较活跃,是再生医学领域的研究热点之一.研究肝细胞的再生机制可为临床上促进肝脏再生、防治肝衰竭奠定理论基础,具有十分重要临床的意义.本文就部分肝切除后肝细胞再生的启动、增殖和终止的分子机制作一综述.
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外周血单个核细胞移植相比粒细胞集落刺激因子单纯动员治疗乙型肝炎相关性失代偿肝硬化的临床对照研究
近年研究发现,干细胞生物治疗可促进肝脏再生,因此备受关注.在动物体内,骨髓来源的干细胞可参与损伤肝脏的恢复,促进肝细胞的再生.
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成体肝脏干细胞及应用进展
成体肝脏具有极强的再生能力,当肝脏受到严重的损伤或成熟肝细胞增生受到抑制时,肝内干细胞将被活化.成体肝脏干细胞具有维持自我更新的能力,对肝脏损伤或疾病产生反应并进行修复,与急性肝损伤、肝硬化、肝细胞性肝癌等疾病的发生与发展密切相关.
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入肝血流阻断与肝脏再生(文献综述)
本文综述近几年来肝脏再生的研究进展,简要介绍了入肝血流阻断对肝脏再生的影响及研究情况.
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细胞周期调控网络在肝部分切除术后肝再生中的作用(文献综述)
肝再生所必需的细胞外刺激信号终要集中到细胞核,包括细胞周期调节.研究表明,细胞核内细胞周期依赖性激酶(CDK)、细胞周期素(cyclin)及细胞周期依赖性激酶抑制素(CKI)共同构成的细胞周期调控网络(cyclin-CDK-CKI)与肝部分切除术后肝脏再生密切相关,研究细胞周期的调控有可能进一步了解肝脏再生.
关键词： 细胞周期 肝脏再生 细胞周期依赖性激酶 细胞周期素 细胞周期依赖性激酶抑制素 -
20%小体积的大鼠肝脏移植模型
目的 应用显微外科技术建立20%小体积移植物的大鼠原位肝脏移植模型.方法 原位移植建立20%小体积大鼠肝脏移植模型.雄性Lewis大鼠40只,供体20只,受体20只.供肝经门静脉用4℃ UW液灌注.肝上下腔静脉用端端吻合连续缝合的方法.肝下下腔静脉和门静脉分别用套管方法固定.套叠缝合法重建肝动脉.胆管重建采用内支架管端端连接的方法.观察移植物的存活率.免疫组化检测肝细胞摄取溴脱氧尿核苷的情况.结果 共施行肝脏移植手术20例,移植手术成功率为100%.20%小体积肝脏移植物的存活率为93.8%(＞14 d).组织学检查移植后的肝脏组织结构良好.移植术后72 h溴脱氧尿核苷染色阳性的肝细胞计数明显增多.结论 20%小体积大鼠肝脏移植物可启动完成移植后的肝脏再生.显微外科技术是移植模型成功的关键.该模型稳定性强,适合于部分肝脏移植领域的基础研究.
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小肝综合征(SFSS)的研究进展
小肝综合征(small-for-size syndrome,SFSS)是成人间活体肝脏移植(living donor liver transplantation,LDLT)严重的并发症,也是成人间LDLT预后差的重要原因,其确切概念和发病机制尚未统一,存在广泛的争议.本文对其主要发病机制的研究进展作了概括,归纳了相关预防和治疗方案,包括:术前供者和移植物的选择、降低门静脉高灌注、双肝移植技术的应用、分子药物的应用及其他创新技术的使用等五个方面.同时,对其未来的研究方向提出了相关见解.
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肝再生发生及其相关机制的研究进展
肝脏再生是指因手术、创伤、中毒、感染、坏死等致部分肝细胞功能丧失后,肝细胞重新修复的过程.对于肝再生的发生及其内在机制的认识和研究,大致可分为三个阶段:(1)初认为可能存在一种特定的激素类物质决定肝再生的过程.
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肝癌术后肝脏再生与衰竭机制的研究进展
肝切除术是治疗肝细胞癌的首选方式,但术后肝衰竭的发生严重影响患者预后.目前对肝癌术后肝脏再生以及肝衰竭的发生机制尚不完全明了.本文从肝脏再生的启动、增殖及终止三个阶段对肝癌术后肝脏再生进行了综述,同时对肝癌术后肝损伤发生机制进行了阐述.
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ω-3鱼油脂肪乳对肝硬化肝切除大鼠术后影响的研究
肝硬化患者肝切除后立即引起肝功能受损和代谢紊乱,而合理的营养支持可减轻这种代谢紊乱,减少术后并发症的发生.本研究旨在探讨ω-3鱼油脂肪乳对肝硬化大鼠肝部分切除术后肝功能及肝脏再生的影响,为临床合理应用ω-3鱼油脂肪乳提供理论依据.
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细胞周期调节相关蛋白在肝脏再生中的作用
肝脏是人体中独特的器官,这种独特性表现在肝脏的再生能力上.正常成人的肝脏细胞大多数处在静息期,只有约1/20 000的肝细胞在进行有丝分裂[1].
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AFP、GPC3、ZHX2及ZBTB20基因在小鼠肝脏再生过程中的表达及其意义
目的 探讨小鼠肝脏再生过程中甲胎蛋白(AFP)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)、锌指和同源框2(ZHX2)、锌指蛋白ZBTB20 基因的表达及其意义.方法 30 只C57/BL6 小鼠,按随机数字表法分成肝脏再生模型组(肝再生组)和肝微量切除组(肝微切组),各15 只.肝再生组切除肝组织约占肝脏质量的70%;肝微切组切除肝组织约占肝脏质量的5%.分别取两组小鼠肝切除时(0 h)及切除术后2、4、24、48 及72 h 的肝脏组织,应用实时荧光定量聚合酶链反应(RQ-PCR),检测不同时间点甲胎蛋白(AFP)信使核糖核酸(mRNA)表达;同时应用RQ-PCR 法检测24、48 及72 h 的肝脏组织GPC3、ZHX2、ZBTB20 mRNA 表达.采用t 检验比较各组AFP、GPC3、ZHX2、ZBTB20 mRNA 表达变化.结果 肝再生组AFP mRNA 术后2、4、24、48 及72 h 分别为0 h 正常肝组织基因表达的(70±20)%、(80±20)%、(90±10)%、(240±40)%、( 870±120)%.72 h 的AFP 基因表达变化与24、48 h 相比较,差异均有统计学意义(t=11.2、8.6,P=0.001、0.001),术后24 h AFP 表达开始上升;术后24、48、72 h 的GPC3mRNA 分别为0 h 正常肝组织基因表达的(50±10)%、(120±20)%、(190±50)%.72 h 的GPC3 基因表达变化与24 h 相比较,差异有统计学意义(t=4.8,P=0.01),术后48 h GPC3 表达开始上升;ZHX2、ZBTB20mRNA 在术后24、48 h 分别为0 h 正常肝组织基因表达的(50±10)%,(60±10)%和(70±20)%,(50±10)%.72 h 的ZHX2 升高(120±30)%,与24、48 h 相比,差异有统计学意义(t=3.8、3.3,P=0.04、0.04).72 h的ZBTB20 升高(140±30)%,与24、48 h 相比,差异有统计学意义(t=3.4、4.9,P=0.04、0.01).结论 小鼠肝大部切除术后肝脏再生启动,AFP、GPC3 基因可能在肝脏再生中参与了细胞增殖的主动调控,转录抑制因子ZHX2、ZBTB20 mRNA 在肝脏再生中表达下调,对AFP、GPC3 启动子的转录抑制作用下降,从而促进肝组织再生,对肝脏再生具有一定的意义.
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大鼠30%体积肝脏移植后肝脏再生的分子机制
目的 研究不同冷缺血损伤条件下,大鼠30%体积肝脏移植后肝脏再生的分子机制.方法 建立Lewis大鼠之间30%体积肝脏的移植模型.实验分为:冷缺血1、8、16 h组,每组25只.观察移植后实验各组肝脏移植物的存活时间和肝脏再生.在术后90 min、1、2、4和7 d收集标本,观察肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)和信号转导转录活化蛋白3(sisnal transduction and activator of transcription 3,STAT3)的表达情况.免疫组化检测细胞周期素D1(cyclin D1)表达和肝细胞摄取溴脱氧尿核苷(bromodeoxyuridine,BrdU)情况.分析比较实验各组移植术后1 d BrdU染色阳性的肝细胞数.结果 本组共有75只大鼠行30%体积肝脏移植.与冷缺血11 h相比,8、16 h冷缺血损伤诱导组移植术后早期大鼠30%体积肝脏移植物内TNF-α和IL-6表达均明显增加,STAT3活性亦明显增强.冷缺血8 h组Cyclin D1在胞浆和细胞核内均有表达.冷缺血16 h组的移植肝无明显的Cyclin D1表达.冷缺血1、8 h组的移植肝脏移植术后1 d摄取BrdU均明显增多.冷缺血1 h组BrdU染色阳性的肝细胞数明显高于冷缺血8 h组(t=6.14,P<0.05).结论 大鼠30%体积肝脏移植后可能通过TNF-α/IL-6/STAT3/cyclin D1/DNA合成的途径调节肝脏再生.重度冷缺血损伤后大鼠30%体积肝脏移植物功能衰竭的原因可能是肝细胞对肝脏再生启动信号无反应.
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浅谈生物人工肝支持系统
因为肝源短缺的原因,旨在取代部分肝功能,为患者等待肝源或自身肝脏再生架起桥梁的人工肝支持系统得以发展,这种装置对肝移植术后无肝功能患者和手术中肝组织切除过多者也很有价值.系统有两种:非生物人工肝(artificial liver,ALS)和生物人工肝(bioartificial liver,BAL).前者不含生物组分,主要利用滤过和吸附原理清除毒素;后者含有装载细胞的反应器,发挥氧化脱毒、生物转化、分泌与合成等功能.现就两种系统的利弊,BAL的发展历程、局限性及发展构想做一介绍.
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术前如何评估肝切除术的安全性
肝切除术是目前治疗原发性肝癌有效的方法,但肝切除术中大出血和术后肝功能衰竭是导致患者术后死亡的主要原因.在我国,约80%的肝癌患者伴有乙型肝炎和不同程度的肝硬化,肝脏再生及代偿功能差,对这类患者实施肝切除手术风险会更大[1].
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蛋白质组学技术在肝脏再生研究中的应用
肝脏在遭受部分切除或毒素损伤后,具有极强的再生能力,其本质在于残余肝细胞重新进行有丝分裂增殖.再生过程中肝细胞增殖受到多种血源性因子和胞内信号分子的调节和控制.研究人员通过建立动物肝脏再生模型和肝细胞原代培养模型,逐渐发现多种效应因子.鉴于肝脏再生机制的复杂性,新兴的蛋白质组学技术成为研究肝脏再生的首选技术.
