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非核苷类逆转录酶抑制剂耐药研究
随着高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的临床应用,患者的生存期显著延长了,抗药性成为日渐突出的问题.NNRTIs的抗药屏障较弱,一类药物耐药突变的出现可能导致整类药物的治疗失败.本文阐述了HIV突变产生的机制,NNRTIs耐药的分子生物学基础,主要突变及其他突变产生后引起的药物相互作用及后果,从而为更好的应用NNRTIs提供理论依据.
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抗HIV药物的新发展
随着高效联合抗逆转录病毒治疗(HAART)的进展,副作用、耐药性等问题日益突出,影响了持续治疗.目前正在研究许多新的药物,它们具有较小的毒副作用、更好的抗病毒及耐药毒株活性、服用方便等优点.本文阐述了正在开发中的核苷类逆转录酶抑制(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(Pis)及HIV病毒进入细胞抑制剂,阐述了它们的作用特点、使用剂量、剂型、抗病毒作用的活性及毒副作用,与其它抗病毒药物相互作用的研究.它们大多将会进入大规模临床研究,并可能获得批准而生产上市.
关键词： HIV NRTIs NNRTIs Pis病毒进入细胞抑制剂 抗药性 -
非核苷类逆转录酶抑制剂耐药研究
随着高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的临床应用,患者的生存期显著延长了,抗药性成为日渐突出的问题.NNRTIs的抗药屏障较弱,一类药物耐药突变的出现可能导致整类药物的治疗失败.本文阐述了HIV突变产生的机制,NNRTIs耐药的分子生物学基础,主要突变及其他突变产生后引起的药物相互作用及后果,从而为更好的应用NNRTIs提供理论依据.
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非核苷类逆转录酶抑制剂耐药型HIV-1药理评价体系的建立
建立9种临床常见的对非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors,NNRTIs)耐药型HIV-1重组病毒药理评价模型.应用重叠PCR定点突变技术将耐药突变位点引入HIV-1核心基因(pNL4-3.Luc.R-E-),以水泡性口膜炎病毒的外壳糖蛋白(vesicular stomatitis virus glycoprotein,VSV-G)包装含耐药突变位点的HIV-1核心,形成耐药型HIV-1重组假病毒颗粒,简称VSVG/HIV-mut(包括VSVG/HIV-wt、VSVG/HIV-K103N、VSVG/HIV-Y181C、VSVG/HIV-L100I,K103N、VSVG/HIV.Y188L、VSVG/HIV-K103N,181C、VSVG/HIV-K103N,P225H、VSVG/HIV-K103N,Y188L、VSVG/HIV-K103N,G109A和VSVG/HIV-K103N,V1081).经验证9种NNRTIs耐药型HIV-1重组病毒颗粒均具有高感染能力,对核苷类阳性药物不耐药,而对非核苷类阳性药物呈现不同程度的耐药性(17～10 000倍),且耐药倍数与报道的数据基本一致.所建立的耐药型模型是针对NNRTIs耐药的HIV-1复制环节的细胞水平药效学评价体系,野生型和9种耐药型HIV-1模型的联合应用,可为新型非核苷类逆转录酶抑制剂的研发提供更全面药效学评价的安全平台.
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三个非核苷类逆转录酶抑制剂S-DABO类衍生物的体外抗HIV作用
本文对3个新S-DABO类衍合物(RZK-4、RZK-5、RZK-6)的体外抗HIV活性进行了研究.化合物RZK-4、RZK-5和RZK-6在200 μg·mL~(-1)的浓度下均能完全抑制HIV-1逆转录酶的活性.3个化合物对多种细胞均呈现出低毒性,且均在较低浓度下具有抑制HIV-1病毒实验株、临床株和耐药株的作用,治疗指数为3 704～38 462.其中,化合物RZK-6对HIV-1耐药株HIV-1_(ⅢB) A17具有非常显著的抑制作用.结果表明,这3种S-DABO类衍生物有良好的体外抗HIV-1作用,具有开发成为抗HIV-1药物的前景.
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4,6-二苄基-3-氰基-2(1H)-吡啶酮的合成及抗HIV-1活性
本文报道了4,6-二苄基-3-氰基-2(1H)-吡啶酮的合成方法.合成了重要中间体3-氧代-4-苯基丁酸乙酯,为合成不同的6位取代的吡啶酮类化合物提供方法.对合环产物的脱羧条件进行了优化,经过甲氧基保护,以n-BuLi作为强碱,与溴苄反应得到目标化合物11.其结构经1H NMR.,13C NMR和高分辨质谱分析确证,并对该化合物的抗HIV-1活性进行了测定.
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比较以蛋白酶抑制剂或非核苷类反转录酶抑制剂为主方案治疗HIV/HCV合并感染患者的安全性
目的 探讨以PIs或NNRTIs为主方案治疗HIV/HCV合并感染的患者比较其安全性.为临床治疗药物的选择提供依据.方法 2007~2008年分别在上海、广州等传染病医院的门诊,选择确诊的HIV/HCV合并感染,CD4+T淋巴细胞≤350/mm3的100例患者,随机分为两组(PIs组和NNRTIs组),各50例患者接受1年的治疗,临床观察肝肾功能、代谢等指标.结果 治疗前、后两组进行了比较,NNRTIs组天冬酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、甘胆酸(CG)上升(P<0.01),血糖、肌苷上升(P<0.05).PIs组总胆固醇、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、低密度脂蛋白上升(P<0.01).结论 NNRTIs比PIs对肝脏、血糖、肌苷的不良反应大.PIs比NNRTIs对血脂的不良反应大.
关键词： 比较 PIS NNRTIs HIV/HCV合并感染 安全性 -
不同方案治疗丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒合并感染患者对血细胞影响的比较
目的 探讨以蛋白酶抑制剂(PIs)或非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)为主方案治疗丙型肝炎病毒(HCV)/人类免疫缺陷病毒(HIV)合并感染的患者,比较其对血细胞的影响.方法 采用随机、开放、对照方法收集初次就诊的273例HCV/HIV合并感染患者为研究对象.分别用PIs(PIs组)或NNRTIs(NNRTIs组)为主的方案治疗.比较治疗前、后血红蛋白(Hb)、白细胞(WBC)、红血胞(RBC)、血小板(PLT)等指标.结果 治疗后PIs组和NNRTIs组Hb、WBC、PLT、RBC均有不同程度的上升,但是NNRTIs组比PIs组上升明显,Hb分别为137.0±24.5g/L和133.0±14.7g/L,WBC分别为(5.810±1.981)×109/L和(4.440±1.244)×109/L,PLT分别为(206.0±66.7)×109/L和(135.0±42.4)×109/L,两组比较差异有统计学意义(P＜0.01).结论 PIs或NNRTIs为主治疗HCV/HIV合并感染的患者对血细胞没有影响.
关键词： PIS NNRTIs HCV/HIV合并感染 血细胞
