辛伐他汀自乳化释药系统处方优化及Beagle犬体内药代动力学

目的:优化辛伐他汀自乳化释药系统(SEDDS)处方并对其体外释放及Beagle犬上药代动力学进行研究.方法:以辛伐他汀在不同种类及比例的油相、表面活性剂中的溶解度为考察指标,筛选辛伐他汀SEDDS处方;采用反向透析法测定体外释药性能;采用LC-MS/MS法测定6只Beagle犬经口给予辛伐他汀SEDDS和市售参比制剂后不同时间血药浓度.结果:优化的辛伐他汀SEDDS处方为辛伐他汀20 mg、肉豆寇酸异丙酯(IPM)240 mg、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremo-phor RH-40)160 mg、十二烷基硫酸钠0.5%.受试制剂与参比制剂的主要药代动力学参数tmax分别为(4.10±1.70)h和(2.7±0.8)h,cmax分别为(24.14±15.90)ng/mL和(27.85±12.94)ng/mL,t1/2分别为(6.27±3.03)h和(2.83±0.37)h,AUC0-τ分别为(214.05±127.72)ng·h/mL和(142.77±66.54)ng·h/mL,相对生物利用度为(141.60±24.80)%.结论:按优化处方制得的辛伐他汀SEDDS大大提高了辛伐他汀的生物利用度.

nmhaFGF对大鼠缺血再灌注损伤心肌的保护作用

目的:研究非促分裂型酸性成纤维细胞生长因子(nmhaFGF)对缺血再灌注损伤心肌的保护作用.方法:大鼠冠脉左前降支闭塞30 min后再灌注3 h,再灌注前10 min尾静脉注射不同剂量nmhaFGF.测定各组大鼠室性心动过速(VT)和心室颤动(VF)的潜伏期、持续时间和发生率,评定心律失常分数;再灌注24 h后,测定血清AST、LDH、CK-MB含量,并计算大鼠心肌梗死面积.结果:静脉注射nmhaFGF(20,40,80 μg/kg)能明显抑制缺血再灌注引起的心肌损伤.和模型组相比,nmhaFGF各组大鼠的VT和VF发生率减少,出现心律失常的潜伏期延迟,持续时间缩短;另外心肌梗死区占左室面积的百分比及梗死区占危险区百分比均有所降低;此外,血清心肌酶含量AST、LDH、CK-MB显著降低;以80 μg/kgnmhaFGF作用较明显,其作用强度与8 mg/kg普萘洛尔相当.结论:nmhaFGF对大鼠缺血再灌损伤心肌具有保护作用.

人SMYD3基因启动子荧光素酶报告载体的构建与分析

目的:克隆5'长度不同的SMYD3基因启动子序列并进行活性鉴定.方法:采用PCR方法克隆出SMYD3基因转录起始位点上游不同长度的基因片段,构建T载体并利用酶切与测序进行鉴定;将该基因亚克隆至pGL3-Basic荧光报告基因载体上;瞬时转染Hep3B细胞后用双荧光报告检测系统检测不同片段的荧光活性.结果:T载体酶切与测序结果正确,成功构建了pGL3-Basic+370～1 400 bp荧光报告载体并利用双荧光素酶报告基因检测系统分析了重组质粒的荧光活性.结论:pGL3-Basic+370～1 400 bp重组质粒转染组与阳性对照组相比并未表现出显著的荧光活性,本研究认为SMYD3基因的启动子核心区域位于-1 334 bp的上游.

喜树碱20-O-β-胺基丙酸酯类衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的:研究Topo Ⅰ抑制剂喜树碱β-胺基酸酯类衍生物的合成、抗肿瘤活性和血液稳定性,寻找高效低毒的肿瘤治疗药物.方法:通过喜树碱、9-硝基喜树碱和7-乙基喜树碱的20位羟基与丙烯酰氯反应得化合物1a～3a,然后与仲胺进行Michael加成,产物与盐酸成盐分别制得目标化合物1b～1e,2b～2e,3b～3e.采用MTT法对上述化合物进行4个瘤株KB,HT-29,HCT-8,Bel 7402的抗肿瘤活性测定.以化合物1b和1e为代表检测了目标化合物在人血液中的稳定性.结果:合成了12个新的化合物,其结构经IR、1H NMR、MS等确证.所有目标化合物都有较好的抗肿瘤活性,其中7个化合物1b,3b,1c,3c,3d,2e和3e的抗肿瘤活性强于羟基喜树碱,化合物1c,3b和3d的抗肿瘤活性与喜树碱相当.与喜树碱相比,化合物1b和1e的血液稳定性从5.2%增加到66.6%和55.1%.结论:Topo Ⅰ抑制剂喜树碱β-氨基酸酯类衍生物有较好的抗肿瘤活性,20位成酯增加在血液中的稳定性,且有利于降低毒性.化合物1c,3b和3d的活性较强,值得进一步研究.

银翘解毒片物质组释放动力学稳定性及释放同步性的可视化评价

目的:考察银翘解毒片经高温、高湿、强光处理后的物质组释药动力学特征及其同步性.方法:将银翘解毒片经60℃、80℃、75%相对湿度、90%相对湿度、4 500 LX光照,单因素处理0、5、10 d,共11组样本,按中国药典桨法50 r/min测定释放度.与物质组标准谱相比较,释放度样本的紫外扫描光谱经Kalman滤波后,计算得到各样本的物质组释放度,并绘制释放曲线.用MatLab 软件将物质组释放数据转化成与浓度相关的颜色信息,可视化地评价银翘解毒片物质组释放特征及其同步性.结果:经高温后,银翘解毒片物质组释放度显著降低;经高湿处理后,其释放度略有提高;强光照射对其释放度无显著影响.该制剂的体外释药符合一级动力学方程.结论:高温、高湿是影响银翘解毒片物质组释放的主要因素.

转铁蛋白修饰的阿霉素脂质体在动物体内的药代动力学及组织分布

目的:考察转铁蛋白修饰的阿霉素(DOX)脂质体在大鼠体内的药代动力学及荷瘤小鼠体内的组织分布.方法:将DOX注射液(I-DOX)、DOX脂质体(L-DOX)和转铁蛋白修饰的DOX脂质体(Tf-L-DOX)3种DOX制剂静脉给药后,测定大鼠血浆中DOX含量和荷瘤小鼠不同组织中的DOX含量,对3种制剂的体内生物分布特征和靶向性进行评价.结果:在大鼠血浆中,I-DOX、L-DOX和Tf-L-DOX的半衰期分别为5.48、20.58和22.24 h;AUC分别为0.538,1 276.5,1 221.3 μg·h/mL;MRT分别为2.43,23.46和22.59 h;CL分别为50.000,0.020和0.020 L/(kg·h).与DOX相比,L-DOX和Tf-L-DOX在小鼠肝、脾、肺和肿瘤组织中的药物含量明显增加,而在心、肾中的药物含量明显降低.与L-DOX相比,Tf-L-DOX在肿瘤组织中的药物含量显著增加.结论:采用长循环脂质体包载DOX后,可显著改变DOX的部分药代动力学参数,使药物在血浆中能维持较长时间,而转铁蛋白修饰对脂质体本身的药代动力学参数没有影响.Tf-L-DOX具有较好的肿瘤靶向治疗效果和较低的心脏不良反应,对提高DOX的治疗指数具有较好的临床价值.

壳聚糖修饰的神经毒素纳米粒的制备及体外释放研究

目的:制备粒径小、形态均匀、包封率较高、带稳定正电荷的神经毒素纳米粒并研究其体外释放行为.方法:选用聚乳酸为载体,壳聚糖为修饰物,采用复乳法制备神经毒素纳米粒,在单因素试验的基础上结合正交试验优化纳米粒的制备工艺,并对其体外释药特性进行研究.结果:采用优化方法制备的纳米粒粒径较小(140.5 nm),形态规则,大小均匀,包封率高(83.5%),Zeta电位为+30.5 mV;体外释药行为符合Weibull方程.结论:建立的制备工艺可行,所得纳米粒包封率高,大小均匀,体外释药具有明显的缓释特征.

蜂胶的HPLC指纹图谱研究

目的:应用反相高效液相色谱法建立蜂胶药材指纹图谱,对蜂胶进行质量控制.方法:采用Zorbax Extend-C18(250 mm×4.6 mm,5 μm)为分析色谱柱,以甲醇-0.3%醋酸水溶液为流动相测定了18批不同来源蜂胶的HPLC指纹图谱,进行了相似度评价.结果:该方法可使蜂胶中各成分得到较好的分离,根据检测结果确定了15个共有指纹峰,并指认了其中的14个成分.结论:该指纹图谱检测方法简便、重复性好,可用于蜂胶原料的质量控制.

近红外透射光谱应用于液态杀鼠剂中毒鼠强快速无损定性分析的研究

目的:建立液态杀鼠剂中毒鼠强快速无损定性分析的新方法.方法:应用OPUS软件中的系统聚类法和快速比较法对液态杀鼠剂的近红外透射光谱进行处理.结果和结论:快速比较法比聚类分析更适合于液态杀鼠剂中毒鼠强快速无损定性分析,该法简便、快速、准确,为液态杀鼠剂中毒鼠强的快速鉴别提供了一种新方法.

大黄酚对大鼠海马齿状回突触传递长时程增强的影响

目的:研究大黄酚对麻醉大鼠海马齿状回突触传递活动的影响.方法:采用在体细胞外记录长时程增强(LTP)的电生理学方法,观察侧脑室注射大黄酚(20,10,5ng/μL)对海马齿状回基础突触传递活动和高频刺激诱导LTP的影响,以及给予东莨菪碱后,大黄酚对大鼠海马齿状回高频刺激诱导LTP的影响.结果:大黄酚可剂量依赖性增强大鼠海马齿状回基础突触传递活动;对于高频刺激诱导LTP现象有增强作用;对抗东莨菪碱对高频刺激诱导LTP的抑制作用.结论:脑内静脉注射大黄酚可剂量依赖性增强海马齿状回基础突触传递活动和高频刺激所诱导的LTP,其作用机制可能与大黄酚改善胆碱能系统的功能有关.

丹参注射液对离体大鼠心肌能量代谢的调节作用

目的:研究丹参注射液对大鼠离体心脏能量代谢的调节作用.方法:采用大鼠离体心脏灌流技术,测定在添加或不添加脂肪酸的情况下,大鼠心脏中乙酰辅酶A(AcCoA)、辅酶A(CoA)、高能磷酸化合物、乳酸的含量,并观察给予丹参注射液和阳性药肝乐(DCA)干预后各指标的变化.结果:在不含脂肪酸的情况下,DCA和丹参注射液均显著提高大鼠心肌组织中AcCoA/CoA值;在含有脂肪酸的情况下,DCA对AcCoA/CoA值没有显著影响,而丹参注射液显著降低了AcCoA/CoA值;在含有脂肪酸的情况下,加入丹参注射液会导致DCA组大鼠心肌组织中AcCoA/CoA值降低.丹参注射液可使离体大鼠心脏中ATP含量升高,能荷值升高,乳酸含量降低.结论:丹参注射液抑制离体大鼠心脏中脂肪酸的氧化,提高心肌能量代谢的效率,起到心肌保护作用.

Raf激酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性

目的:设计并合成新型Raf激酶抑制剂并测试其在体外的抗肿瘤活性.方法:根据Raf激酶抑制剂的构效关系和药效团研究成果,设计了一系列双芳基脲类化合物(N-1～N-12);采用MTT法对目标化合物进行4个瘤株(SMMC-7721、A549、BGC-823和HL-60)的体外抑制肿瘤细胞增殖的活性测定;通过FRET法测试对Raf激酶的抑制活性.结果与结论:合成了12个Raf激酶抑制剂.其结构均经IR、1>H NMR和MS确证.目标化合物对所测的4种肿瘤细胞均有一定程度的增殖抑制作用;11个目标化合物对Raf激酶有一定程度的抑制作用,其中2个化合物的活性与索拉非尼相当.

威灵仙总皂苷抗类风湿性关节炎的作用机制

目的:对威灵仙总皂苷(TSRC)抗类风湿关节炎的作用机制进行研究.方法:利用刀豆蛋白A(ConA)诱导小鼠T淋巴细胞增殖模型;利用大鼠IL-1β、IL-2、TNF-α定量酶联检测试剂盒测定原发性佐剂性关节炎大鼠血清中IL-1β、IL-2、TNF-α的含量;利用氢氧化钾-甲醇溶液法测定原发性佐剂性关节炎大鼠肿胀足前列腺素E2(PEG2)的含量.结果:TSRC能抑制ConA诱导小鼠T淋巴细胞的增殖;降低大鼠佐剂性关节炎细胞因子(IL-1β、IL-2、TNF-α)的含量;降低佐剂性关节炎大鼠炎性肿胀足PGE2的含量.结论:TSRC可能是通过抑制T淋巴细胞的过度增殖、抑制细胞因子和PEG2来发挥抗类风湿性关节炎作用.

苦参药材生物碱成分的HPLC指纹图谱

目的:采用高效液相色谱法研究并建立苦参药材生物碱成分的HPLC指纹图谱,同时进行定性和定量相似度评价.方法:采用Lichrospher ODS-2色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),甲醇-乙腈(1:1)为有机相,0.1%氨水为水相,梯度洗脱,流速1.0 mL/min,检测波长210 nm,测定苦参药材的HPLC指纹图谱,统计分析确定共有模式;以接近共有模式的苦参药材为特征对照,采用夹角余弦法(Cos θ)和相对欧氏距离法(RED)对不同产地苦参药材的HPLC指纹图谱进行定性与定量相似度评价.结果:苦参高效液相色谱指纹图谱中,以氧化苦参碱为参照峰,确定了10个特征峰.相似度比较结果显示,不同产地药材样品夹角余弦都大于0.9,表明各产地苦参药材化学组成一致性较好,相对欧氏距离由0.1至0.4不等,可见药材中特征成分含量上存在差异.结论:该方法重复性好,可为科学评价及有效控制苦参药材的质量提供参考.

复方莪术油溶液抗H5N1亚型禽流感病毒的作用研究

目的:对复方莪术油溶液在流感病毒的MDCK细胞上和在非免疫鸡内抗禽流感H5N1亚型病毒的作用进行了研究.方法:采用细胞病变效应(CPE)抑制试验和MTT测定法,研究复方莪术油溶液及其有效成分莪术醇和金丝桃素在MDCK细胞上对H5N1病毒的灭活作用,对病毒感染的阻滞作用,对病毒吸附的抑制作用以及对被病毒入侵的细胞的治疗作用;另外,用复方莪术油溶液时14日龄非免疫试验鸡连续经口喂药1周,采用禽流感病毒H5NI攻击鸡群,攻毒的同时开始给药,观察药物对鸡的保护作用.同时与单方莪术油溶液、贯叶连翘水提取液和阳性对照药奥司他韦以及金刚烷胺进行了比较.结果:在体外实验中,复方莪术油溶液及其有效成分莪术醇和金丝桃素通过灭活病毒,阻滞病毒感染,抑制病毒吸附和治疗病毒引起的损伤而发挥抗H5N1亚型禽流感病毒的作用;在体内实验中它们对染毒鸡具有较好的预防保护作用,可延长染毒鸡的平均存活天数,与病毒对照组比较具有显著性差异(P<0.01),奥司他韦与金刚烷也具有相似的抑制病毒的作用.结论:复方给药的效果优于单方,并且主要在预防病毒感染环节发挥抑制作用.

靶分子亲和-质谱联用技术应用于中药等复杂体系中活性成分的筛选

如何从中药等复杂体系中快速、高效地筛选出活性成分,是现代药物研究的重要领域之一.基于光学检测或放射性检测的高通量药物筛选模式,在应用于中药等复杂体系时,由于没有成分分离过程,易产生假阳性或假阴性结果;而采用传统的成分分离、结构鉴定、活性测试的筛选模式,则存在工作量大、周期长、活性成分易丢失等缺陷.靶分子亲和-质谱联用技术是利用药物靶点与配体的亲和作用或靶酶的催化作用将活性成分从复杂体系中抽提出来,并用质谱对其进行检测及活性评价的一种筛选技术.本文对适用于中药等复杂体系中活性成分筛选的靶分子亲和-质谱联用技术进行了综述,主要介绍直接进样质谱筛选技术、膜分离-质谱联用技术、分子排阻色谱.质谱联用技术、固定化靶蛋白-质谱联用技术、前沿亲和色谱-质谱联用技术、高效液相色谱恒流在线反应.质谱联用技术等的原理及其应用,为中药活性成分筛选提供技术参考.

基于2D分子指纹的分子相似性方法在虚拟筛选中的应用

随着计算机技术迅速发展和化合物库分子数量的剧增,分子相似性在药物虚拟筛选中的应用也越来越广泛.描述符是分子相似性方法主要组成部分之一,目前已经有大量的描述符应用于分子相似性,本文总结了2D分子指纹的分类和发展,以及基于2D分子指纹的相似性方法在虚拟筛选中的应用.

人体CYP450孤儿酶功能特性的研究进展

近年采,人体中一些所谓的"孤儿酶"(orphan enzyme)在内源性物质和外源性物质代谢方面所起的作用越来越受到重视.这些P450孤儿酶的高特异性表达使其对免疫应答、代谢调节、某些信号传导通路和致癌物质活化以及某些代谢型遗传疾病的产生上都起着重要作用.本文从组织分布、可能的底物以及参与代谢调节等方面对近年来发现的一系列孤儿酶(P450 2A7,2S1,2U1,2W1,3A43,4A22,4F11,4F22,4V2,4X1,4Z1,20A1和27C1)的研究进展进行了综述,旨在为药物代谢研究提供新的参考依据和研究思路.

基于蛋白质结构的多重序列比对的黄金标准评估法:平均相似性法

目的:建立蛋白质多重序列的质量评估法.方法:假定在多重序列比对中的一条序列是未知的,以其他序列作为模板,通过将模板蛋白质的三维结构作为未知蛋白质的预测模型,进而比较预测与实际结构的相似性,将它们的平均值作为多重序列比对的质量.结果:通过SCOP数据库的检验,所得的质量标准与专家分类的标准基本一致.结论:本方法是一种有效的蛋白质多重序列比对的质量评估法.

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