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存储混合型缓释体系动力学模型
本文针对目前存储混合型缓释体系的释放动力学模型假设多、预测精度低等问题,探讨该体系的释放机理,并建立动力学模型以期为实际剂型研制提供理论依据.通过将化学工程的传递原理应用于药物控制释放领域,分析了药物在膜内的扩散过程,建立了非稳态条件下当药物初始装填量大于其在聚合物膜内饱和溶解度时的存储混合型缓释体系的释放动力学模型,并采用巯嘌呤和乙烯/乙烯醇共聚物(摩尔比为:乙烯/乙烯醇=44/56)组成的存储混合型缓释体系对模型进行实验验证.实验结果表明,模型的预测值与实验值吻合较好(相对偏差<5%).同时讨论了药物初始装填量、空白膜厚等因素对释放速率的影响.
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用渗滤理论考察阿司匹林-乙基纤维素骨架片的释药机制和释放动力学
目的用渗滤理论研究阿司匹林骨架片的释药机制及释放动力学.方法测定了不同阿司匹林含量骨架片的释放曲线,用模型方程对释放数据进行了拟合.利用渗滤理论,经一系列计算可得到阿司匹林的渗滤阈.结果阿司匹林含量在30%～60%时,以骨架扩散机制释药,遵从Higuchi模型方程;含量较高时则接近零级动力学释药.阿司匹林渗滤阈为0.235.结论渗滤理论可清楚地阐明阿司匹林骨架片的释药机制,并得到阿司匹林的渗滤阈,由此可确定具有合适释药速率的阿司匹林的含量范围.
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应用中药物质组释放动力学理论研究银翘解毒丸的缓释动力学及其同步性
将银翘解毒丸切割成1/4、1/8、1/12和1/16的等分块状颗粒,采用桨法装置,在100 r·min-1下测定其释放度,以紫外吸收光谱法结合Kalman滤波法对银翘解毒丸物质组进行定量,分别测定整丸及其等剂量按不同切割方式获得的等分块状颗粒的释放度,获得银翘解毒丸的物质组释放动力学特征.实验结果显示银翘解毒丸具有明显的缓释特征,在充分切割时也维持释放达2～4 h;银翘解毒丸的释放速率与切割方式呈现明显的相关性,物质组释放度曲线的Weibull分布参数Td和T50随着丸剂切割程度的增加而减小,提示大蜜丸的服用方式可能影响其体内药代动力学特征;整丸和等分切割块状颗粒的物质组释放同步性有明显差异,整丸的释放同步性特征明显高于切割后颗粒的释放同步性.本文以物质组释放动力学定量地刻画了传统剂型大蜜丸剂的缓释特征,从释放动力学角度阐释了"丸者缓也"的科学内涵;以取样间隔释放的物质组特征增量等参数为指标,可视化地评价了中药物质组释放同步性特征.中药物质组释放/溶出动力学理论为传统剂型的评价和给药系统设计提供了释放动力学的方法学基础.
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水溶性添加剂对聚乳酸-聚乙烯醇酸共聚物基质释药动力学的影响
目的选择不同亲水性及空间构型的添加剂,研究其对聚乳酸-聚乙烯醇酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid, PLGA)药物释放动力学的影响,为心血管药物局部用药控释制剂的研究提供理论依据.方法用抗细胞增生药物2-氨基色酮(U-86)作为代表性药物,用溶剂浇铸和压膜结合的方法制备药物/PLGA/添加剂双层膜,在37 ℃磷酸缓冲液中测定体外药物释放并用扫描电镜观察表面形态.结果水溶性添加剂明显地提高了U-86的释放率,并转变为近似的单阶段模式.药物释放速率与基质的失重速率非常吻合.水溶性添加剂的基质在水中形成高度多孔的结构.结论添加剂的水溶性、分子量大小及空间构型等对于聚合物基质的孔隙结构具有决定性作用,而这些孔隙结构的特征又影响着药物释放机制以及释放动力学模式.
关键词： 聚乳酸-聚乙烯醇酸共聚物 添加剂 释放动力学 形态学 血管再狭窄 -
盐酸坦索罗辛缓释微丸的单颗粒及其颗粒群释放动力学研究
以盐酸坦索罗辛(tamsulosin hydrochloride,TSH)缓释胶囊为对象,采用液相色谱串联质谱法研究单微丸释放行为.依据单微丸含药量进行分组,将组内平均释药与整个胶囊的释药行为进行差异因子(f1)和相似因子(f2)分析,比较其差异性和相似性.采用主成分分析法研究微丸释放行为的分类特征;利用Matlab软件构建具有特定释药特征的颗粒群.结果表明,各单微丸的释放特征与含药量具有一定的相关性.与胶囊的整体释放行为相比,含药量较低组的释药相似(f2=62.2、67.1、53.9),含药量高的一组微丸释药不相似(f2=43.3).通过组合不同数量的单微丸,可构建具有目标释药特征的多单元给药系统.研究单微丸的释药特征对深入了解多单元给药系统的释放规律具有重要的方法学意义.
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仿制药双氯芬酸钠缓释片与原研药Votalren(R) Retard的体外释放曲线一致性评价
目的:评价仿制药双氯芬酸钠缓释片与原研药Votalren(R Retard的体外释放曲线一致性.方法:考察仿制药双氯芬酸钠缓释片与原研药(参比制剂Votalren(R) Retard,Novartis)在水和pH6.8缓冲盐溶液中的释放曲线.另外,采用美国药典收载的TEST 1方法测定释放度.释放曲线数据采用f2相似因子法进行比较,采用Higuchi方程和Ritger-Peppas方程模型对释放机制进行探讨.结果:仿制药和原研药(参比制剂)在水和pH 6.8缓冲盐溶液中的释放曲线f2因子均＞80,而且都符合Higuchi方程模型,释放机制均为扩散与溶蚀并存的non-Fick's扩散模型,且以扩散为主;仿制药和原研药(参比制剂)的体外释放度均符合美国药典的质量要求,并具有相同的药物释放动力学机制.结论:仿制药双氯芬酸钠缓释片与原研药Votalren(R)Retard的体外释放曲线一致.
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高乌甲素-β-环糊精聚合物微球的制备和释放性能及动力学模拟
目的:制备高乌甲素-β-环糊精聚合物微球(LA-β-CDPM),以提高高乌甲素药物的释放时间,进而为高乌甲素药物新剂型的研究提供理论依据.方法:以β-环糊精(β-CD)为单体,环氧氯丙烷为交联剂,通过反相乳液聚合法制备β-环糊精聚合物微球(β-CDPM).通过正交试验优化浸泡载药法制备LA-β-CDPM工艺.采用光学显微镜、红外光谱法对空白微球进行表征,通过紫外光谱法考察β-CDPM中的β-CD的含量以及LA-β-CDPM的载药量和包封率,同时模拟人体胃、肠pH值环境对LA-β-CDPM进行体外释放研究及动力学模拟.结果:浸泡载药法制备LA-β-CDPM的优工艺条件为溶媒乙醇的浓度为70％,载药温度45℃,微球与药物质量比为1∶1,载药时间72 h,由此可获得载药量为(16.5±1.1)％的载药微球.且体外释放试验表明在模拟肠液pH环境下释放时间可达20 h,释放曲线拟合遵从零级动力学方程和Ritger-Peppas方程.结论:LA-β-CDPM制备工艺简单,且显著地提高了高乌甲素模拟人体肠液pH环境下的缓释效果.
关键词： 高乌甲素 β-环糊精聚合物微球 体外释放 释放动力学 -
聚氧乙烯在口服控释制剂中的应用
简要介绍了聚氧乙烯的理化性质,综述了近年来聚氧乙烯在口服渗透泵片(OPT)、结肠靶向制剂、部分互相渗透聚合物网络(Semi-IPN)等口服控释制剂中的应用,并与羟丙基甲基纤维素(HPMC)在控释制剂中的应用进行了比较,后探讨了聚氧乙烯的相对分子质量和药物溶解度对控释制剂释放动力学的影响.
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尼可地尔-乙基纤维素固体分散物的药物释放动力学的研究
目的:研究乙基纤维素固体分散物颗粒及片剂的释放动力学及释放机制.方法:测定尼可地尔-乙基纤维素固体分散物颗粒及片剂的释放曲线,并用3种模型方程--零级动力学方程、一级动力学方程、Higuchi模型方程进行线性拟合,根据所得方程的相关系数的大小顺序,确定颗粒及片剂的释放动力学及释放机制.结果:颗粒释放动力学拟合顺序为:零级动力学模型、Higuchi模型、一级动力学模型;片剂释放动力学拟合结果的优劣顺序为:Higuchi模型、一级动力学模型、零级动力学模型.结论:颗粒释放遵从零级动力学模型方程,为表面扩散机制;片剂释放遵从Higuchi方程,为骨架扩散机制.
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不同类型六味地黄丸的物质组释放动力学特征及其可视化表征
目的 考察不同类型六味地黄丸的物质组释放动力学特征,并对其进行可视化表征.方法 运用中药物质组释放动力学理论,参照《中国药典》2015年版,采用桨法装置测定不同类型六味地黄丸各时间点物质组释放率,拟合释放曲线,计算释放动力学特征参数;以市售常见的水蜜丸、浓缩丸为参比制剂,对其他类型的六味地黄丸进行f2相似因子的计算评价;并采用物质组释放图谱、释放增量图谱,以期能够定量、整体并可视化评价不同类型六味地黄丸的物质组释放动力学特征.结果 不同类型六味地黄丸的物质组释放动力学特征符合Weibull释放模型,计算各Weibull分布参数T50和Td,除浓缩丸与水泛丸外,各类型丸剂组间均有显著性差异(P＜0.05),并运用f2相似因子法对比,发现不同类型六味地黄丸物质组释放具有一定的差异和相似性,通过物质组释放图谱与释放增量图谱可直观可视化地评价各类型丸剂的释放动力学特征.结论 通过物质组释放动力学可以定量、整体并可视化地评价不同类型六味地黄丸的释放动力学特征,与古语所述“水丸取其易化,蜜丸取其缓化,糊丸取其迟化,蜡丸取其难化”基本相符.
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龙胆泻肝丸物质组释放动力学特征研究
目的 研究龙胆泻肝丸的物质组释放动力学特征.方法 按<中国药典>桨法100 r/min测定龙胆泻肝丸的释放度,运用紫外吸收光谱法结合Kalman滤波法对龙胆泻肝丸物质组进行定量,并绘制释放曲线,获得龙胆泻肝丸的物质组释放动力学特征和多维释放特征.结果 龙胆泻肝丸的缓释特征明显,动力学特征符合Weibull和Higuchi释放模型.结论 龙胆泻肝丸的释放机制可能属于骨架溶蚀型,提示传统丸剂具有明显的缓释特征.
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双氯芬酸钠-乙基纤维素固体分散物释放动力学研究
目的:研究双氯芬酸钠-乙基纤维素固体分散物颗粒及其缓释胶囊的药物释放动力学特性.方法:测定不同粒径、不同浓度的双氯芬酸钠-乙基纤维素固体分散物颗粒及其缓释胶囊在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线,以零级动力学方程、一级动力学方程及Higuchi方程分别对释放曲线进行拟合,根据所得方程的相关系数,探讨不同粒径、不同浓度的固体分散物颗粒及其缓释胶囊的释放特性.结果:固体分散物颗粒释放动力学拟合优劣顺序为:Higuchi模型方程、一级动力学方程、零级动力学方程;缓释胶囊释放动力学拟合结果的优劣顺序为:Higuchi模型方程、零级动力学方程、一级动力学方程.结论:不同浓度、不同粒度的双氯芬酸钠-乙基纤维素固体分散物颗粒及缓释胶囊释放均遵从Higuchi方程,为骨架扩散机制.
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自制磷酸钙骨水泥缓释体中顺铂的体外缓释效能
目的:观察自制磷酸钙骨水泥缓释体对顺铂的体外药物缓释性能及其浸泡液对骨肉瘤细胞OS-9607的抑制能力.方法:实验于2004-09/2005-06在解放军第四军医大学唐都医院全军骨肿瘤研究所完成.①磷酸钙骨水泥的制备:将无水磷酸氢钙与碳酸钙按比例混合,1500℃高温煅烧6 h形成磷酸四钙,和磷酸氢钙混合制成磷酸钙骨水泥固相成分;配置5%明胶溶液作为液相.②磷酸钙骨水泥缓释体的制备:按95 mg磷酸钙骨水泥固相配5 mg顺铂的配比,混合后加入液相制成直径10 mm、厚3 mm的圆片状样品,共5片,每片平均重1150 mg,平均每片含顺铂50 mg.同法制备不含顺铂的磷酸钙骨水泥样品3片作为阴性对照.③体外释放和体外抑制骨肉瘤细胞实验:随机抽取3片含顺铂样品及阴性对照,各置于0.1 mol/L(pH 7.4)的磷酸盐缓冲液中,37℃恒温振荡器保存,分别于第1,2,3,5,7,14,28,42,56天取浸泡液标本,用原子吸收分光光度计检测顺铂的释放浓度.四甲基偶氮唑蓝法检测经磷酸钙骨水泥缓释体浸泡液作用后的骨肉瘤细胞OS-9607的活力及代谢活性的变化.结果:①磷酸钙骨水泥缓释体的体外顺铂释放检测结果:浸泡前2 d顺铂出现快速释放,分别占总量的21.62%和8.87%,以后在较低水平维持相对稳定的缓慢释放,释放时间持续56 d以上.②磷酸钙骨水泥缓释体不同浸泡时间浸出液的顺铂含量及对骨肉瘤细胞OS-9607的抑制率:浸泡第1,14,28,56天的浸出液的顺铂含量分别为2.702,0.081,0.063,0.051g/L,对骨肉瘤细胞OS-9607的抑制率分别为67.78%,48.89%,35.56%和27.78%.结论:在模拟体内环境下,磷酸钙骨水泥对抗肿瘤药物顺铂有缓慢而持久的体外释放作用,且对骨肉瘤细胞OS-9607具有中等抑制效果.
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复方垂盆草缓释微丸的物质组“整体”释放特征研究
目的 研究复方垂盆草缓释微丸的物质组“整体”释放动力学特征.方法 采用中国药典桨法测定复方垂盆草普通微丸和缓释微丸的释放度,温度(37±0.1)℃,转速为100 r/min.以复方垂盆草制剂理论完全溶出供试液的紫外吸收光谱为参照,运用化学计量学中的多元校正方法(Kalman滤波)计算各样品溶液的物质组的相对计量值,并对此方法进行验证.根据此方法计算每个时间点的累积释放度,并绘制释放曲线,进行数学模型拟合.结果 复方垂盆草缓释微丸的物质组质量浓度在0.055 7～0.557 2 mg/mL范围内呈良好的线性关系(r=0.999 6),低、中、高质量浓度的精密度测定RSD分别为2.10％、1.22％、0.56％,稳定性测定的RSD分别为2.05％、3.52％、3.85％.从释放曲线得出复方垂盆草缓释微丸达到了缓释的目的,其释放特征符合Weibull模型.结论 用多元校正方法对物质组进行计量估计,为描述复方垂盆草缓释微丸的释放动力学特征提供了一个较为实用和有效的方法.
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BCNU缓释微球体内外释放与分布
目的 探讨自制卡氮芥(BCNU)聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)缓释微球的体内外药物释放过程以及在大鼠脑组织的分布与其生物相容性.方法 应用高效液相色谱法检测BCNU在磷酸盐缓冲溶液和脑组织内自聚乳酸-羟基乙酸缓释微球释放的药物含量;应用3H标记BCNU,检测3H-BCNU缓释微球在正常大鼠脑组织及血清中的分布;BCNU缓释微球植入大鼠脑组织,常规HE染色,光镜下观察其生物相容性.结果 BCNU-PLGA-MS在PBS和大鼠脑组织中均可持续释放药物2周以上;缓释剂植入侧脑组织药物浓度比对侧高6～70倍;大鼠脑组织表现为小胶质细胞反应.结论 BCNU-PLGA缓释微球具有良好的缓释功能,而且安全性、生物相容性较好.
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银翘解毒片物质组释放动力学稳定性及释放同步性的可视化评价
目的:考察银翘解毒片经高温、高湿、强光处理后的物质组释药动力学特征及其同步性.方法:将银翘解毒片经60℃、80℃、75%相对湿度、90%相对湿度、4 500 LX光照,单因素处理0、5、10 d,共11组样本,按中国药典桨法50 r/min测定释放度.与物质组标准谱相比较,释放度样本的紫外扫描光谱经Kalman滤波后,计算得到各样本的物质组释放度,并绘制释放曲线.用MatLab 软件将物质组释放数据转化成与浓度相关的颜色信息,可视化地评价银翘解毒片物质组释放特征及其同步性.结果:经高温后,银翘解毒片物质组释放度显著降低;经高湿处理后,其释放度略有提高;强光照射对其释放度无显著影响.该制剂的体外释药符合一级动力学方程.结论:高温、高湿是影响银翘解毒片物质组释放的主要因素.
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控释制剂释放动力学评价理论研究
目的:建立控释制剂释放动力学的评价新理论和模型.方法:针对控释制剂具有零级释放动力学基本特征,结合控释制剂释放度及其变化速率的曲线特征,阐明控释制剂释放动力学评价的原理.采用新建立的模型,评价市售非洛地平渗透泵片在不同转速下的控释特征.结果:依据控释制剂释放动力学原理,提出控释度(ICR)、早期释放差异指数(IRDi)、末端释放差异指数(IRDt)等指标.非洛地平渗透泵片在75,100,150 r/min时的体外ICR分别为70.8%,74.8%和64.2%;IRDi和IRDt定量反映了测定因素转速对非洛地平渗透泵片的控释特征的影响.结论:本文提出的控释制剂释放动力学评价理论,可以对控释制剂的不同释放阶段及整体的控释动力学进行定量评价,相关参数为剂型定量设计和优化提供了方法学基础.
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桂枝茯苓丸的物质组释放动力学特征及可视化评价
目的:考察桂枝茯苓丸的物质组释放特征,并对其进行可视化评价.方法:运用中药物质组释放动力学理论,测定桂枝茯苓丸的物质组释放度,并采用物质组释放图谱、释放增量图谱、释放速率图谱,可视化评价桂枝茯苓丸的物质组释放动力学特征.结果:桂枝茯苓丸具有缓释特性,不同丸剂物质组释放具有一定的相似性,其中大蜜丸的物质组释放动力学特征符合Weibull和Higuchi释放模型.结论:中药物质组释放动力学评价方法符合中医药的整体观,可用于表征中药复方制剂的释放动力学特征.可视化的评价方法可以直观地表达出不同制剂物质组释放之间的差异.
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应用Albunex评估无复流时肌酸磷酸激酶同工酶和肌钙蛋白I释放动力学变化的实验研究
目的:通过检测肌酸磷酸激酶同工酶MB(CK-MB)和肌钙蛋白I(cTnI),了解无复流时CK-MB和cTnI的变化与心肌微血管损害之间的关系,分析微血管损伤对CK-MB和cTnI释放的影响.方法:19只犬通过制作急性心肌缺血-再灌注动物模型,采用弹丸式注射声学造影剂Albunex进行心肌声学造影研究;测定外周循环中CK-MB和cTnI在基础状态、60 min 心肌缺血(T0)、再灌注 60 min 时的浓度(T60),计算再灌注 60 min 时其上升斜率(T60-T0/60)和相对增加值(T60-T0/T0).结果:CK-MB和cTnI在心肌缺血 60 min 时外周血液浓度明显高于基础状态(P＜0.01),复流组明显高于无复流组(P＜0.01);60 min 再灌注时CK-MB和cTnI的浓度、上升斜率和相对增加值复流组仍显著高于无复流组(P<0.01 和 P<0.001).结论:心肌微血管床的损害影响缺血再灌注心肌酶和结构蛋白的释放.
关键词： Albunex 无复流现象 释放动力学 肌酸磷酸激酶同工酶MB 肌钙蛋白I -
中药制剂"物质组"释放动力学研究
简要介绍中药物质组释放动力学的概念、原理,提出中药物质组释放动力学评价的原则.由于现有的中药药品标准、规范和新药研究指南中均缺乏针对多组分中药制剂释放动力学的评价方法,中药物质组释放动力学理论的提出有助于对传统中药制剂释放特征进行定量评价,该法可用于中药多组分制剂及给药系统的设计与评价.
