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鸟苷二磷酸甘露糖焦磷酸化酶 β亚基基因突变致肢带型肌营养不良合并先天性肌无力综合征
目的 报道4例鸟苷二磷酸甘露糖焦磷酸化酶β亚基(GMPPB)基因突变所致继发性肌营养不良蛋白聚糖病的病例,并结合文献对本病的临床表现、肌肉影像、分子病理及遗传学特点进行分析.方法 收集2009—2017年在我院门诊就诊的继发性肌营养不良蛋白聚糖病2个家系共4例患者的详细病史、体格检查、肌电图和其他辅助检查结果,分析家系1和家系2的2例先证者的肌肉影像、肌肉活体组织检查病理特点,并对该2例患者行靶向二代基因测序.结果 4例患者来自2个家系(其中3例来自同一家系),男性2例,女性2例,发病年龄为17～18岁.临床上符合肢带型肌营养不良(LGMD)和先天性肌无力综合征(CMS)重叠表型,表现为四肢近端肌无力,且具有日间波动性,晨轻暮重.患者早期跑跳不如同龄人,体育成绩差.体检双下肢近端肌力Ⅰ～Ⅱ级,双上肢近端肌力Ⅲ～Ⅳ级,四肢远端肌力Ⅴ级.脊旁肌和四肢近端肌萎缩,腓肠肌肥大.实验室检查:肌酸激酶明显升高(1877～5275 U/L),针极肌电图呈肌源性损害,重频刺激试验示低频递减.肌肉MRI表现为大腿后群肌(腘绳肌)显著脂肪变性;肌肉病理呈肌营养不良改变.靶向二代基因测序均显示GMPPB基因复合杂合突变,家系1突变位点为c.860G>T(p.R287L)/c.851T>C(p.V284L);家系2突变位点为c.1097A>G(p.N366S)/c.589G>T(p.V197F).上述4个突变位点均为新发突变,经家系验证提示2个突变分别来自患者父母.免疫组织化学及蛋白质电泳分析证实2例先证者肌肉组织α-肌营养不良蛋白聚糖的表达水平均较正常对照明显下降.4例患者经溴吡斯的明治疗后肌无力症状均有不同程度的改善.结论 GMPPB基因突变可致肌肉和神经肌肉接头同时受累,临床表现为LGMD与CMS重叠.胆碱酯酶抑制剂能部分改善此类患者肌无力症状.
关键词： 鸟苷二磷酸甘露糖焦磷酸化酶 肌营养不良 肌无力综合征 肌营养不良蛋白聚糖 糖基化 -
dysferlinopathy患者40例临床和病理分析
目的 回顾性分析40例dysferlinopathy患者临床及活检骨骼肌组织化学、免疫组织化学染色病理变化,探讨dysferlinopathy的临床、病理诊断价值.方法 对40例dysferlinopathy患者临床资料进行分析；并对活检骨骼肌进行组织化学、免疫组织化学染色病理分析.结果 患者一般临床表现:进行性加重的肌无力、萎缩；根据病初受累肌群分为:肢带型肌营养不良2B型27例,Miyoshi远端型肌营养不良12例,以及胫骨前肌起病的远端肌病1例；血肌酸激酶水平呈不同程度的升高(134～ 19 795 U/L)；全部患者肌电图呈肌源性损害；12例行骨骼肌MRI,其中9例行双侧大、小腿MRI检查,3例行双侧小腿MRI检查；近端肌受累为主4例、腓肠肌受累为主7例、胫骨前肌受累为主1例.骨骼肌活检组织化学染色病理表现:肌纤维变性、坏死和再生活跃,结缔组织不同程度增生,16例可见肌内膜、肌束膜和小血管周围炎性细胞浸润；抗-dysferlin单克隆抗体免疫组织化学染色结果显示,30例dysferlinopathy患者肌纤维膜上dysferlin蛋白完全缺失,10例重度减低.结论 本病典型临床表现为进行性加重肌无力、肌萎缩,根据病初受累肌群区分临床表型；血肌酸激酶显著增高,符合膜蛋白破坏型肌营养不良特点；骨骼肌MRI可清晰判断受累肌群范围、程度,帮助判断临床表型及选择合适的骨骼肌活检部位；病理特点为肌营养不良改变,部分患者有炎性细胞浸润,需要结合临床与炎性肌病相鉴别；肌纤维膜dysferlin蛋白缺失或重度减低,是dysferlinopathy分子病理诊断的重要依据.
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眼咽型远端型肌病二家系的临床、病理及分子学特点
目的 探讨2个眼咽型远端型肌病(OPDM)家系的临床、病理及分子生物学特点.方法 对2个家系的先证者行血清肌酶、肌电图、肌肉活体组织检查、肌肉酶组织染色及电镜分析,并于复诊时提取其静脉血DNA样本,进一步行编码多聚腺苷酸结合蛋白核1(PABPN1)、GNE基因突变分析.结果 家系1为同代3兄弟发病,家系2为2代4人发病.起病以发音困难伴双下肢无力居多；以发音及吞咽困难为表现的咽部肌群受累较突出.肌肉超微结构电镜分析未见到眼咽型肌营养不良样核内包涵体,2家系先证者PABPN1基因GCN重复拷贝数均为正常(10次,GCG6GCA3GCG1),且GNE基因2～12号外显子均未发现突变.结论 2个OPDM家系起病年龄、形式与日本患者类似,但肌肉受累方式有所不同.家系1为中国首个常染色体隐性遗传OPDM家系.本研究结果证实OPDM是一个表型、病理、遗传学独立的肌病实体.
关键词： 肌疾病 肌营养不良 眼咽 包涵体 Poly(A)结合蛋白质Ⅱ -
基因芯片捕获及高通量测序在迪谢内型肌营养不良基因诊断中的初步研究
目的 初步建立基于基因芯片捕获和高通量测序技术的迪谢内型肌营养不良(DMD)微小突变的临床检测新平台,验证该方法的敏感度和特异度,并分析中国人群微小突变特点.方法 对41例符合临床诊断标准的连续门诊就诊的DMD和贝克型肌营养不良(BMD)患者(非大片段缺失或重复者),提取基因组DNA后,依次进行DNA建库、芯片捕获、高通量测序和测序数据分析,检测DMD基因微小突变.发现致病突变后,进行Sanger测序验证.未发现致病突变的患者,行肌肉活体组织检查免疫组织化学染色,明确是否为抗肌萎缩蛋白病.结果 共38例患者检测出致病突变,经Sanger法验证全部正确.新报道突变21种,微小突变类型分布与国外人群相似.3例未发现微小突变的患者经肌肉病理检查,1例确诊为DMD,2例排除DMD.本方法检测敏感度97.4％,特异度100％.结论 基因芯片捕获及高通量测序技术用于检测DMD微小突变,结果准确,方法便捷,具有很高的临床应用价值.
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实时荧光定量聚合酶链反应诊断面肩肱型肌营养不良
目的 建立面肩肱型肌营养不良(FSHD)的实时荧光定量PCR(FQ-PCR)检测方法.方法 常规酚-氯仿法抽提基囡组DNA,通过EcoR Ⅰ酶切及琼脂糖凝胶电泳,回收38 kb以下DNA作为模板,根据4号染色体上D424序列设计特异的引物和探针,对115例研究对象进行FQ-PCR检测,根据荧光曲线与阳性对照的比较判断结果.结果 16例已知EcoR Ⅰ片段大小的FSHD患者FQ-PCR检测结果为13例阳性,78名健康人检测结果除3例阳性外其余均为阴性,16例经临床诊断的新FSHD患者和5名高危者中分别有15例和3例检测结果为阳性.统计学分析FQ-PCR方法与传统印迹杂交方法(κ=0.765,P=0.002)及临床诊断(κ=0.844,P=0.000)之间的一致性,结果有统计学意义.结论 我们创建了以FQ-PCR技术对FSHD进行基因诊断的新方法.该方法能克服印迹杂交方法费时费力、有放射性污染的缺点,且能较好解决由于4q-10q易位及p13E-11探针结合部位缺失造成传统杂交基因诊断方法欠准确的问题,具有较好的临床应用价值.
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脂质沉积性肌病患者肌电图与肌力和肌酸磷酸激酶的相关性
目的：分析脂质沉积性肌病患者肌电图与肌力和肌酸磷酸激酶之间的相关性，进一步提高对脂质沉积性肌病的认识。方法在病理确诊的脂质沉积性肌病患者中，收集运动神经传导、感觉神经传导、F波以及同芯针肌电图测定结果。对肌电图改变特点及其与肌力和肌酸磷酸激酶之间的相关性进行分析。结果在30例患者中，肌电图表现为肌源性损害的19例，肌源性损害合并神经性损害5例，单纯神经源性损害2例，未见异常4例。16/123的感觉神经传导存在异常。在16/74块肌肉检测到异常自发电位。肌电图有异常自发电位组和无异常自发电位组的血清肌酸磷酸激酶水平[M（Q25， Q75）]分别为295.5（201.0，4845.8） U/L和482.0（292.8，963.8） U/L （Z＝0.281， P＝0.778）。运动单位电位表现为肌源性损害组和非肌源性损害组的肌酸磷酸激酶水平[ M（ Q25， Q75）]分别为332.0（267.0，1932.0） U/L和502.0（224.5，877.5） U/L （Z＝0.091， P＝0.928）。有异常自发电位组和无异常自发电位组的三角肌英国医学研究委员会（ Medical Research Council ， MRC）评分分别为（4.3±0.7）分、（4.1±0.8）分（t＝0.490， P＝0.628），股四头肌MRC评分分别为（3.9±0.6）分、（3.7±0.6）分（t＝0.725， P＝0.474）。运动单位电位表现为肌源性损害组和非肌源性损害组的三角肌MRC评分分别为（4.1±0.7）分、（4.1±0.9）分（t＝0.101， P＝0.920），股四头肌MRC评分分别为（3.8±0.6）分、（3.7±0.7）分（ t＝0.368，P＝0.716）。结论脂质沉积性肌病肌电图检查可以出现感觉神经传导异常，运动单位电位呈神经源性损害表现或正常，而异常自发电位相对少见；自发电位和运动单位电位时限的改变与肌酶和肌力并不相关。
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肢带型肌营养不良2B型与多发性肌炎的临床及病理鉴别诊断
目的 分析肢带型肌营养不良2B型(LGMD2B)与多发性肌炎(PM)的临床、病理诊断与鉴别诊断要点.方法 对8例首诊为PM,再诊时高度怀疑LGMD2B的患者做开放式骨骼肌活体组织检查,行组织化学及抗dysferlin、dystrophins、sarcoglycans、MHC-Ⅰ、CD8单克隆抗体免疫组织化学染色,与4例PM进行临床、病理对比分析.结果 (1)组织化学染色2组患者均呈不同程度的肌纤维变性、坏死,炎细胞浸润;临床可疑LGMD2B患者dystrophins、sarcoglycans蛋白表达正常,dysferlin蛋白表达缺失,MHC-Ⅰ弱或阴性表达,少数炎细胞CD8阳性表达,因此确诊为LGMD2B;4例PM患者肌纤维膜上dysferlin蛋白表达正常,MHC-Ⅰ在肌纤维膜及炎细胞浸润区呈强阳性表达,部分炎细胞CD8阳性表达.(2)LGMD2B与PM临床均表现为近端肌无力,血肌酸激酶显著增高,肌电图呈肌源性异常.LGMD2B肌痛不明显,红细胞沉降率、C反应蛋白正常,有别于PM.结论 LGMD2B与PM在临床、骨骼肌组织化学染色病理上相似,易误诊;LGMD2B患者dysferlin蛋白表达缺失及PM患者的MHC-Ⅰ、CD8强阳性表达可作为两者诊断与鉴别诊断的重要方法.
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面肩肱型肌营养不良口腔颌面部特征及颜面肌MRI分析
目的 研究面肩肱型肌营养不良(facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD)患者口腔颌面部临床及其影像学特征,为口腔临床医师明确FSHD诊断、改善FSHD面型及提高咀嚼功能提供理论依据.方法 收集2014年6月至2015年12月就诊于河北医科大学第三医院神经肌病科12例FSHD确诊病例(FSHD组)和20名身体健康的志愿者(健康对照组)的相关信息并进行口腔检查,记录恒牙龋失补牙数(decayed missing filled teeth,DMFT)、简化牙石指数(calculus index-simplified,CI-S)、咬合关系和大开口度;运用咬合压力测试仪检查大(佮)力;制取口腔全牙列模型,测量腭弓宽度和大腭高度;拍摄头颅侧位X线片测量下颌平面角(mandibular plane-frankfurt horizontal plane angle,MP-FH);颌面部MRI显示咬肌、翼内肌、翼外肌受累程度与范围,不同层面观察肌肉的外形、肌肉内脂肪浸润分级.对获得的数据进行两独立样本t检验或两独立样本Wilcoxon符号秩检验.结果 FSHD组无明显性别差异,平均就诊年龄(27.5±8.1)岁,发病年龄(15.7±7.5)岁.FSHD组喜进软食9例;闭眼困难4例;鼓腮困难8例;撅嘴面容10例;错(佮)畸形9例.FSHD组DMFT(4.0±2.3)、CI-S(5.8±2.1)、男性大腭弓高度[(20.5±2.1) mm]、女性大腭弓高度[(17.9±1.6)mm]及下颌平面角(31.8°±2.2°)均显著大于健康对照组(P＜0.05);FSHD组男性腭弓宽度[(34.8±1.4) mm]、女性腭弓宽度[(33.7±1.5) mm]、男性大(佮)力[(451.7±39.0)N]、女性大(佮)力[(326.7±21.6)N]及大开口度[(3.5±0.4)cm]均显著小于健康对照组(P＜0.05).颌面部MRI结果显示,咬肌11例、翼内肌6例、翼外肌5例外形不对称;上述3块肌肉轻度脂肪浸润,主要集中在0级、1级和2级.结论 FSHD患者存在口腔卫生差、咀嚼功能低、开口度小、腭盖高拱、多数有不同程度的错(佮)畸形;颌面MRI显示咬肌、翼内肌、翼外肌呈不同程度、不对称性肌萎缩和脂肪浸润;临床医师对待颜面肌受累的口腔疾病应重视全身疾病的诊断与评判.
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MRI在进行性肌营养不良症中的应用研究
目的研究进行性肌营养不良症(PMD)的MRI特点,并评价MRI在PMD诊断中的应用价值.方法选择头面部、肩胛部、骨盆、双侧大腿及双侧小腿肌肉,对33例经病理活检证实的PMD患者行MRI检查,其中假肥大型PMD(Duchenne型PMD,DMD)16例、肢带型PMD 5例、良性型PMD(Becker型肌病)2例,面肩肱型PMD 10例.结果33例PMD中的所有DMD、肢带型PMD及Becker型肌病共23例患者的受累肌群均表现为短T1、长T2信号,双侧缝匠肌(19例),股薄肌(21例),半腱肌(19例)及胫骨后肌(20例)相对保存完好;10例面肩肱型PMD患者的受累肌群表现为2种信号:一种为长T1、长T2信号(7例),另一种为短T1、长T2信号(10例).结论PMD的MRI表现具有一定的特征性:(1)受累肌群主要表现为脂肪替代改变;(2)DMD、Becker型肌病及肢带型PMD患者在下肢的病变具有一定的特征性,双侧缝匠肌、股薄肌、半腱肌及胫骨后肌相对保存完好;(3)面肩肱型PMD的MRI检查可表现为脂肪及炎症水肿2种信号改变.MRI能为PMD的诊断、疗效判断及病情随访提供客观资料,并能为临床选取准确的活检部位提供定位.
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中国人福山型先天性肌营养不良的MRI特征
目的 探讨中国人福山型先天性肌营养不良(FCMD)的MRI特征.方法 回顾性分析我院基因检测确诊为FCMD的3例患儿的临床及影像资料.3例患儿中女2例、男1例,行MR检查时的年龄分别是0.5、2.3、5.0岁.临床主要表现为为肌力、肌张力低下和严重的发育迟滞.由2名资深的神经放射医师对MRI影像进行评价,包括大脑皮层发育异常、小脑发育异常、大脑白质异常及脑干改变等.结果 3例患儿均有额叶多小脑回改变,小脑皮层下多发小囊状灶呈长T1、长T2信号,3例大脑白质信号异常,其中2例伴小脑结构的改变及脑干细小、1例伴颞极皮层下白质囊变及侧脑室的发育异常.结论 FCMD具有典型MRI表现,结合临床症状及生化检测可以做出初步诊断.
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假肥大型肌营养不良症的产前基因诊断
Objective: Duchenne and Becker muscular dystrophy (DMD/BMD) is an X-linked lethal recessive disease caused by mutations in the dystrophy gene. There is no efficient treatment for this serious and disabling disease. We established a combination method to detect carriers and perform prenatal diagnosis. Methods: In our study, from 1994 to 2005, using a different combination of 5 methods, including SRY gene amplification, multiplex PCR, multiplex Fluorescence PCR capillary electrophoresis, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) and linkage analysis of short tandem repeats (STR), 36 prenatal diagnosis were performed for pregnancies at risk of having a DMD/BMD baby through amniocentesis. Results: Fourteen out of 21 male fetuses were found to be affected and respective pregnancies were terminated. A combined diagnostic rate of 83% was achieved for 30 cases with deletions, duplications, and non-deletion mutations after tested by more than one method. Conclusion: Using a combined method, we can diagnoses patients and carriers in DMD families, and perform prenatal diagnosis for the risk fetus. MLPA provides a simple, rapid and accurate method for deletions and duplications of all the 79 DMD exons. MLPA method for DMD diagnosis is the first report in our country.
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定量PCR检测缺失型DMD/BMD携带者的研究
目的:研究DMD/BMD携带者临床诊断的有效手段.方法:运用双重定量PCR及剂量系数分析,检测26例正常对照,7例肯定携带者和21例可疑携带者,部分结果与短片段重复顺序多态性方法及CK值作了比较.结果:确定了判定参考标准,可疑携带者中,患儿母亲检测阳性率为57.9%,8例经短串联重复顺序多态性分析,得到了完全验证.结论:定量PCR检测DMD/BMD携带者快速、敏感、准确,可在临床诊断中应用.
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面肩肱型肌营养不良实时荧光定量PCR诊断方法的影响因素分析
目的 分析探讨面肩肱型肌营养不良(FSHD)实时荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)诊断方法的影响因素.方法 通过改变镁离子终浓度、PCR扩增中退火温度、退火时间或延伸时间、RNase H酶用量和活性等,确定FQ-PCR诊断FSHD的佳反应条件.结果 退火温度55℃、时间20s、镁离子终浓度5.0mM、RNase H酶用量100U、RNase H酶在95℃下灭活8min为佳反应条件,其中RNase H的活性选择对FSHD诊断的特异性影响较大.结论 通过降低RNase H酶的活性可提高诊断的特异性,终确立了FSHD的FQ-PCR基因诊断佳反应条件.
关键词： 肌营养不良 面肩肱型 实时荧光定量PCR RNase H 酶活性 -
强直性肌营养不良的临床与电生理研究
对24例强直性肌营养不良病人进行了肌电图和神经传导速度检查,研究其临床表现与电生理改变.结果:46%病人至少有2条不同神经的感觉或运动神经传导速度检查异常,其中感觉或运动神经传导速度均为轻度减慢,但神经传导的复合肌肉动作电位或感觉神经动作电位波幅均明显下降;病情的轻重与病人的年龄呈正相关关系.提示:强直性肌营养不良症合并周围神经病并不罕见,并且属于一种感觉/运动轴索型周围神经病;病人年龄越大,病情越重.
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仔兔白肌病病理学
目的 观察仔兔白肌病病理改变.方法 对发病仔兔进行病原微生物分离培养,大体剖检,选取骨骼肌、心肌、脊椎等脏器,用10％中性福尔马林固定,常规病理制片,HE及钙染色并进行病理组织学观察.结果 全身骨骼肌广泛对称性肌营养不良,心肌及平滑肌也不同程度受累,其中有4只仔兔的皮下组织、骨骼肌及脊椎管内可见出血,2只合并球虫性肠炎.结论 确诊仔兔所患疾病为白肌病,病理改变主要特征是全身骨骼肌广泛变性、凝固性坏死、间质结缔组织增生.
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1例进行性肌营养不良的护理
进行性肌营养不良是一组原发于肌肉的遗传性疾病,主要的临床特征为受累骨骼肌肉的无力和萎缩,并终累及心肌、呼吸肌功能导致心力衰竭、呼吸衰竭而死亡.主要发生在男孩,女性则为遗传基因携带者,有明显的家族发病史.由于基因缺陷的不同,临床症状出现的早晚不同,可以早至胎儿期,也可以在成年后.根据临床表现和基因缺陷的不同,临床分为先天性肌营养不良、Duchene肌营养不良(DMD)、Becker肌营养不良(BMD)、肢带型肌营养不良.本病尚无特殊治疗方法,只能对症治疗,预后差.我科于2011年4月6日收治1例进行性肌营养不良、剖宫产术后的病人,经治疗及护理,病情稳定好转后予以回当地医院治疗,现将护理体会报告如下.
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肢带型肌营养不良2B型七例临床与病理分析
目的 分析肢带型肌营养不良2B型(LGMD2B)临床与分子病理学特点.方法 回顾性分析7例LGMD2B患者的临床和骨骼肌活检病理资料.结果 7例患者均缓慢起病,表现肢体近端肌无力、肌萎缩,进行性加重,血肌酸激酶增高;肌活检病理检查均有不同程度的肌纤维变性、坏死,间质和肌纤维内炎性细胞浸润;单克隆抗体免疫组织化学染色:肌细胞膜未见Dysferlin蛋白表达,Dystrophin、Sarcoglycans蛋白均表达正常.单克隆抗体免疫组织化学染色细胞膜上述蛋白均表达正常.结论 LGMD2B缓慢起病,进行性肢体近端肌无力、肌萎缩.组织化学染色基础上进一步行免疫组织化学染色,判断其膜蛋白尤其Dysferlin蛋白表达情况,是确诊LGMD2B及与炎性肌病鉴别的必要手段.
