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靶向β和γ分泌酶治疗阿尔茨海默病的研究进展
β淀粉样蛋白沉积所形成的老年斑是阿尔茨海默病(AD)的三大病理改变之一.淀粉样蛋白代谢关键的分泌酶成为治疗AD很有潜力的靶点,β和γ分泌酶及其抑制剂成为AD的研究热点.本文介绍了近年来在β淀粉样蛋白假说、分泌酶及其抑制剂上所取得的研究进展和尚存在的不足,为此类新药的开发提供一个很好的参考依据.
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与阿尔茨海默病密切相关的α-,β-和γ-分泌酶的研究进展
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性的脑内神经元退变性疾病.β淀粉样蛋白(Aβ)学说认为,Aβ凝集和聚积是AD病理发生、发展的起始因素,而其他的病理改变如脑内神经纤维缠结、神经元的功能紊乱和丢失等,均被认为是由于Aβ的解离与凝聚、清除与产生的失衡所引发的.目前认为,β-和γ-分泌酶抑制剂是合理和有效的AD治疗药物.此外,α-分泌酶激动剂也可减少Aβ的产生.近年来,人们对于分泌酶的认识取得了新的进展,本文重点对这方面进行综述.
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AZD3293治疗早期阿尔茨海默病获FDA快通道审批
阿斯利康和礼来公司宣布其治疗早期阿尔茨海默病(AD)药物AZD3293的Ⅲ期临床试验已获FDA快通道审批认可。临床研究显示,该药可减少AD患者和健康志愿者脑脊液中β-淀粉样蛋白(Aβ)。该药是口服β-分泌酶(BACE)抑制剂,BACE与Aβ的产生有关,抑制BACE可预防Aβ斑块的形成,有助于减缓或阻止AD的发展。除了继续Ⅱ/Ⅲ期临床AMARANTH试验外,该公司还宣布计划开始第2个该药治疗的Ⅲ期临床DAYBREAK-ALZ试验,研究其对轻度AD患者的安全性和疗效,2016年第3季度开始入选患者。
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10种中草药成分对体外过表达Aβ的影响及机制探讨
筛选对阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者脑内老年斑的组成成分伊淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)有抑制作用的中草药成分,并探讨其可能机制.从资料中选出10种具有潜在治疗AD的中草药成分,分别以不同药物浓度(0.5~100μmol·L-1)作用于两种双基因转染细胞模型(117细胞模型:过表达Aβ和伊分泌酶;146细胞模型:过表达Aβ和γ-分泌酶),一定时间后,用ELISA法测定各组细胞外Aβ水平,初筛出具有降低细胞外Aβ的中草药成分,并估算其佳药物浓度范围,然后分别观察其对细胞形态、活力及凋亡率的影响,并分析其对模型细胞内Aβ水平、β、γ-分泌酶活性的作用效果.初筛结果显示,10种中草药成分中有4种能浓度依赖性降低两种模型外Aβ水平,分别为隐丹参酮、黄芪总皂苷、天麻素和芍药苷,其浓度分别在0.5~5.0、0.5~5.0、5.0~50和1.0~25 μmol·L-1内时效果为显著.进一步的研究表明,这4种中草药成分对细胞活性无抑制作用,对细胞内Aβ的降低水平大于细胞外,黄芪总皂苷和天麻素还分别对β-分泌酶、γ-分泌酶活性有浓度依赖性抑制作用;其中,黄芪总皂苷对β-分泌酶活性的高抑制率达78.2%,天麻素对γ-分泌酶活性的高抑制率达80.3%.综上所述,隐丹参酮、黄芪总皂苷、天麻素和芍药苷对细胞模型产生的Aβ均有浓度依赖性抑制作用,其中黄芪总皂苷、天麻素抑制Aβ的作用机制可能分别与抑制β-分泌酶活性、γ-分泌酶活性有关.
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半枝莲黄酮对复合Aβ所致大鼠脑内Aβ和NFT异常生成及对相关酶表达的影响
目的:探讨半枝莲黄酮(SBF)对β-淀粉样蛋白25-35(Aβ25-35)结合三氯化铝(AlCl3)及重组人类转化生长因子-β1(rhTGF-β1)(复合Aβ)所致大鼠脑内Aβ和NFT异常生成及相关酶α-/β-/γ-分泌酶表达的影响.方法:SD雄性大鼠脑室注射复合Aβ建立记忆障碍模型,45 d后筛选记忆障碍,模型成功大鼠随机分组,每天1次分别灌胃(ig)给予35,70和140 mg·kg-1 SBF,连续38 d.末次给药60 min处死,冰上轻轻分离大脑,刚果红和硝酸银染色分别检测脑内Aβ和NFT生成,反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测大鼠脑内Aβ1-40和Aβ1-42 mRNA的表达;实时荧光定量聚合酶链反应(qPCR)检测大鼠脑内α-,β-和γ-分泌酶mRNA的表达.结果:脑室注射复合Aβ显著增加刚果红染色和NFT硝酸银染色细胞数量、Aβ1-40和Aβ1-42 mRNA及β-分泌酶mRNA的表达水平(P<0.05,P<0.01),降低γ-分泌酶mRNA表达水平(P<0.05).SBF 35,70和140 mg· kg-1不同程度地抑制复合Aβ所致大鼠脑内Aβ和NFT异常生成(P<0.05,P<0.01),逆转Aβ1-40和Aβ1-42 mRNA表达的增加(P <0.01);70和140 mg·kg-1可降低β-分泌酶mRNA表达水平(P <0.01);35和140 mg· kg-1进一步降低γ-分泌酶mRNA表达水平(P<0.01).各组α-分泌酶mRNA表达水平均无显著变化.结论:SBF能够抑制复合Aβ诱导的脑内Aβ和NFT异常生成,调节β/y-分泌酶的表达.
关键词: 半枝莲 黄酮 β-淀粉样蛋白25-35 三氯化铝 人类重组转移因子-β1 分泌酶 -
常见中药假性霉变现象的识别
中药贮藏保管中常见的一种变质现象就是发霉,其原因是霉菌在中药表面或内部在适当的温度和湿度、适宜的环境下,能萌发为菌丝而分泌酶,从而侵蚀中药的内部组织,致使中药发霉,导致腐败变质而失去药用价值.霉一般呈灰白色、灰绿色或灰黑色,嗅之有霉气,手搓有潮湿感、滑腻感,擦之其色变淡,显微镜下可见分生孢子柄.
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β-分泌酶与阿尔茨海默病
β-分泌酶(β-site APP cleaving enzyme,BACE)在β位点裂解β淀粉样蛋白前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)并产生β淀粉样蛋白(amyloid protein β,A β),Aβ的聚集是形成阿尔茨海默病(Alzhemier's disease,AD)患者脑中老年斑的主要原因,引起神经元损伤和认知功能减退,在AD的发病过程中起到中心和共同通道的作用.BACE的抑制剂部分抑制BACE,可使Aβ水平下降,取得明显疗效.进一步研究BACE抑制剂的作用机制,对AD治疗具有良好的前景.
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阿尔茨海默病治疗的新靶点--分泌酶
本文综述了β淀粉样蛋白前体蛋白、β淀粉样蛋白及其和阿尔茨海默病的关系,三种分泌酶的发现、研究进展及其在调节β淀粉样蛋白过程中的作用:选择性地激活α分泌酶或抑制β和γ分泌酶将减少β淀粉样蛋白产生.可为阿尔茨海默病病因治疗提供新的研究思路:以分泌酶为靶点可能成为治疗阿尔茨海默病的理想途径.
关键词: 阿尔茨海默病 β淀粉样蛋白前体蛋白 β淀粉样蛋白 分泌酶 -
以β-淀粉样肽为靶标治疗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是以进行性智能衰退为特征的中枢神经系统退行性疾病,其以细胞外老年斑(SP)、细胞内神经元纤维缠结(NFT)以及选择性神经元及突触丢失为主要病理特征.目前,其病因和发病机制尚未明确,因而缺乏有效的治疗手段.
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β淀粉样蛋白靶向药物治疗阿尔茨海默病的研究进展
以调节神经递质为主的阿尔茨海默病(AD)治疗药物,虽能缓解症状,但难以逆转疾病进展.近期药物的研发重点主要聚焦于能有效延缓疾病进程及预防AD发生的药物,其中以β淀粉样蛋白(Aβ)为靶点的药物开发得到了较为广泛的研究.本文综述近年针对Aβ的AD药物研究进展.
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人源γ-分泌酶的三维结构
人源γ-分泌酶与阿尔茨海默病( Alzheimer 's disease, AD)发病直接相关,其组成复杂,由早老素-1( PS1)、PEN-2、APH-1和nicastrin 四个亚基组成。 AD 属于膜嵌入式蛋白酶,通过底物切割控制着许多重要的细胞功能。异常切割淀粉样前体蛋白APP产生过量的淀粉样蛋白( Aβ)。 Aβ易在脑部发生沉积,从而诱发AD。本组通过低温电子显微镜单颗粒分析,报告分辨率为4.5 A°的完整人源γ-分泌酶复合物的三维结构。这一人源γ-分泌酶复合物包含一个马蹄形的跨膜结构域和来自nicastrin亚基的一个胞外结构域( ECD),其包含19个跨膜束(TMs),ECD直接定位在跨膜束的蹄形成的空心空间上面。有趣的是, nicastrin胞外结构域在结构上类似于一个以谷氨酸羧肽酶 PSMA 为例的肽家族结构。这一结构为了解人源γ-分泌酶复合物在阿尔茨海默病中的作用机制奠定了重要的基础。
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阿尔采末病APP分泌酶及其靶向干预研究进展
α、β和γ 3种分泌酶是淀粉样前体蛋白(APP)加工及代谢的关键酶,选择性地激活α分泌酶或抑制β和γ分泌酶,将有助于减少β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生,并可能成为治疗AD的有效靶点.该文主要对APP 3种分泌酶活性表达的影响因素及其靶向干预研究的进展做一综述.
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慢性血吸虫病治疗前后血清γ-谷氨酰转肽酶测定结果观察
血清γ-谷氨酰转肽酶(GGT)广泛存在于人体肝、肾、脾、心肌等组织中,是一种细胞分泌酶,参与蛋白质代谢,正常人血清中GGT主要来自肝脏[1]。为观察血清GGT在慢性血吸虫病人病原治疗前后的变化情况及临床实用价值,对49例慢性血吸虫病患者进行了GGT的测定,现将结果报告如下。
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虾青素对大鼠海马神经元细胞的保护作用
目的 探讨虾青素对大鼠海马神经元细胞的保护机制.方法 取SD大鼠10只,采用0.125%的胰酶分离其海马神经元细胞并进行原代培养.对照组在海马神经元细胞中加入5 mmol/L β样淀粉蛋白(Aβ)25-35诱导24h,建立AD模型;治疗组在海马神经元细胞中分别加入虾青素5、10、20 μg/μL,然后均加入5 mmol/L的Aβ25-35诱导24h.采用噻唑蓝比色法检测各组海马神经元细胞的存活情况,RT-PCR、Western blot法分别检测细胞缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、淀粉样前体蛋白(APP)、β-分泌酶、γ-分泌酶的基因及蛋白表达,半自动生化仪检测细胞超氧化物歧化酶(SOD)及脂质过氧化物(MDA).结果 随着虾青素浓度升高,海马神经元细胞的存活率、SOD活性明显升高(P<0.05或<0.01),MDA降低(P<0.05),HIF-1α、APP、β-分泌酶、γ-分泌酶mRNA表达及蛋白表达明显降低(P<0.01或<0.05).结论 虾青素通过抑制大鼠海马神经元细胞HIF-1α、β-分泌酶、γ-分泌酶、APP表达,减少Aβ合成,从而对其细胞起到保护作用.
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灌胃对老龄大鼠海马内APP裂解酶基因表达的影响
与阿尔茨海默病(AD)相关的酶主要是指淀粉样蛋白前体(β-amyloid precursor protein,APP)裂解酶,目前所知道的包括α-分泌酶(主要为a disintegrin and metalloproteinase(ADAM)10和ADAM17)、β-分泌酶(β-secretase,主要为BACE1)和γ-分泌酶(主要为presenilin1,PS1).
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β-淀粉样变和Alzheimer病的治疗
Alzheimer病(Alzheimer disease,AD)是一种以痴呆为特征的原发性脑退行性病变.其主要病理改变为出现神经细胞外以β淀粉样蛋白(beta-amyloid protein,β-AP)为中心的老年斑(senile plaque,SP)和脑细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白构成神经原纤维缠结(neurofibillary tangle,NFT).AD病理改变的原因是β-AP的产生和消除不平衡,日积月累导致β-AP的沉积和老年斑的形成,在这个过程中并发或单独发生神经原纤维缠结,终导致神经元变性和死亡很明显,β-AP在AD发病过程中起到了中心和共同通道的作用,所以针对β-AP进行治疗是防治AD的一个重要措施.
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跨膜蛋白酶研究进展
目的总结近几年国内外对跨膜蛋白酶的研究现状.方法综合分析近年发表的有关文献.结果探讨了跨膜蛋白酶的分类、结构、功能及研究前景.结论跨膜蛋白酶具有蛋白裂解和附着能力,在信号跨膜传导、肿瘤性转移和炎症反应中发挥作用.
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轻度认知障碍患者血小板中α、β-分泌酶基因表达水平及其临床意义
目的 探讨轻度认知障碍患者血小板中α、β-分泌酶基因表达水平及其临床意义.方法 选入28例轻度认知障碍(MCI)患者,以28例老年性痴呆(AD)及21例正常老人为对照,分别用实时荧光定量PCR检测各组血小板中的ADAM10、BACE1基因表达水平,用ELISA法检测各组血浆中Aβ42含量.结果 3组中β-分泌酶(BACE1)基因表达水平有明显差异(P<0.05),AD组、MCI组的表达水平是正常老人的4.51倍、2.22倍.α分泌酶基因表达水平及Aβ42含量无明显差异(P>0.05),相关分析显示Aβ42含量与α、β-分泌酶基因表达水平无关(r=-0.1442,r=0.1611,P均>0.05).结论 MCI患者血小板中的BACE1的基因表达上调可能与MCI的转向(向AD转化)有关.MCI患者应尽早接受相关的酶学检测并实施干预.