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分子吸附循环系统治疗急、慢性肝功能衰竭的护理
分子吸附循环系统(简称MARS)是一种新的人工肝脏支持系统.它不同于既往的非生物型及生物型人工肝支持系统,它是应用现有的透析技术,模拟人工肝脏代谢解毒的机制运行的,由三个液体循环组成,能有效地清除血液中由肝脏排泄的蛋白结合毒素,对血流动力学影响较小,对急、慢性肝功能衰竭及其并发症有显著疗效,且较其他人工肝支持系统更安全,并发症少.我院于2002年5月开展了此项新技术,现将我们的应用体会介绍如下.
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氟喹诺酮类药物对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶系的影响
目的 比较4种氟喹诺酮类药物[左氧氟沙星(LVFX)、加替沙星(GTFX)、莫西沙星(MXFX)、帕珠沙星(PZFX)]对大鼠肝微粒体细胞色素P450(CYP450)酶系的影响.方法 30只雄性Wistar大鼠随机分为空白对照组、LVFX组(LV组)、GTFX组(GT组)、MXFX组(MX组)、PZFX组(PZ组),每组6只,给药方案为120mg/(kg·d),尾静脉注射给药,连续7d.末次给药后24h处死动物,差速离心法制备肝微粒体混悬液,Lowry法测定肝微粒体蛋白浓度,分光光度法检测肝微粒体CYP450酶系的含量及活性,并采用单因素方差分析进行统计.结果 与空白对照组比较,MX组和GT组大鼠肝重明显降低(P＜0.01,P＜0.05),LV组、GT组和MX组大鼠肝微粒体蛋白浓度明显增加(P＜0.01),LV组和GT组CYP450含量增加(P＜0.05,P＜0.01),GT组细胞色素b5(Cytb5)含量增加(P＜0.05).肝微粒体NADPH-CytC还原酶活性测定结果显示,给药组与空白对照组差异无统计学意义(P＞0.05).氨基吡啉-N-脱甲基酶活性测定结果显示,LV组、GT组和MX组酶活性与空白对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.01).红霉素-N-脱甲基酶活性测定结果显示,与空白对照组比较,GT组酶活性降低,MX组酶活性升高,差异有统计学意义(P＜0.01).大鼠肝微粒体CYP450酶系亚家族活性检测结果显示,与空白对照组比较,LV组、MX组和PZ组7-苄基香豆素脱烃酶(BROD)活性升高(P＜0.01),GT组7-甲氧基香豆素脱烃酶(MROD)活性降低(P＜0.05)、7-苯基香豆素脱烃酶(PROD)活性增加,PZ组PROD活性降低(P＜0.01),4种药物均可使乙氧基香豆素脱烃酶(EROD)活性增加(P＜0.01).结论 4种氟喹诺酮类药物对CYP450酶系均有肯定作用,对不同的酶其作用效果不同,从影响范围来看,GTFX、MXFX、LVFX和PZFX的作用依次减小.
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丙戊酸钠代谢产物2-丙基-2-戊烯酸的药理作用和安全性研究进展
2-丙基-2-戊烯酸（2-ene-VPA）为丙戊酸钠在体内经线粒体β氧化产生的代谢产物，具有抗癫痫活性和镇静作用，同时具有一定的肝毒性和神经毒性。2-ene-VPA 在体内的消除较丙戊酸钠慢，血浆蛋白结合率高于丙戊酸钠。2-ene-VPA 的肝毒性较丙戊酸钠小，但也可干扰脂肪酸的正常氧化。丙戊酸诱导的高血氨症脑病的发生可能与2-ene-VPA 在大脑的蓄积有关。2-ene-VPA 的药理作用和安全性仍需更多的临床前研究进行评价。
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不同种属动物血浆及红细胞与[3H]梭曼结合的差异
目的研究不同种属动物梭曼毒性差异是否与血浆及红细胞与梭曼结合差异有关.方法 [3H]梭曼结合饱和方法求出不同种属动物血浆及红细胞的Bmax值.结果血浆及1∶3(V/V)红细胞对[3H]梭曼的结合具有饱和性, 血浆与[3H]梭曼结合的Bmax值大小依小鼠、大鼠、人及狗顺序递减, 分别为166、36.1、21.9和10.7 nmolL-1.1∶3(V/V)红细胞悬液与[3H]梭曼结合的Bmax值大小依大鼠、小鼠、狗及人顺序递减, 分别为73.3、48.8、35.7和35.4 nmol*L-1.结论不同种属动物血浆和红细胞与[3H]梭曼结合的Bmax值的大小在一定程度上反映了梭曼毒性的种属差异.
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山莨菪碱对大鼠体内梭曼解毒的影响
通过测定大鼠血液中梭曼残留浓度及组织中羧酸酯酶(CaE)活性，评价了山莨 菪碱对大鼠血液中梭曼消除的影响. 结果表明，415 μg*kg-1梭曼(5 LD50)i v后15 s时，山莨菪碱即显著加速了梭曼在大鼠血液中的消除，使血中梭曼浓度由(434±70) μg*L-1下降到(342±47)μg*L-1；CaE活性测定结果表明，山莨菪碱有加强 梭曼抑制肠道及血浆中CaE的作用，提示山莨菪碱加速了梭曼在大鼠血液中的消除，可能与 该药的改善外周微循环作用有关，使更多的梭曼向外周组织中分布，并增加了梭曼与外周组 织中解毒酶特别是肠道CaE的结合所致.
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冷冻复苏对大鼠肝细胞代谢活性的影响
目的 研究冷冻复苏对肝细胞代谢活性及细胞色素P450(CYP) mRNA表达调控的的影响,为冷冻复苏肝细胞用于实验研究提供依据.方法 采用程序冷冻降温仪冷冻新鲜分离的大鼠肝细胞,1个月后复苏.实时荧光定量PCR法检测细胞CYP1A2,CYP2B1和CYP3A1 mRNA的表达;高压液相色谱-串联质谱法检测细胞内咪达唑仑α-羟基化、双氯芬酸4-羟基化和右美沙芬去甲基化的代谢产物生成量.结果 肝细胞冷冻复苏后存活率与新鲜细胞无明显差异,显微镜下可见细胞贴壁并连成片状,细胞核圆而亮.冷冻复苏肝细胞中CYP1A2和CYP2B1 mRNA的诱导表达与新鲜细胞无明显差异,CYP3A1 mRNA无明显表达.与新鲜细胞相比,咪达唑仑α-羟基化代谢产物水平无明显差异;双氯芬酸4-羟基化产物约为1/2;右美沙芬去甲基化产物则增加了1倍.结论 冷冻复苏对肝细胞的代谢活性有一定的影响.在药物代谢研究中须考虑冷冻复苏因素对肝细胞代谢活性的影响,以助于对实验结果做出客观和恰当的判断.
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苯巴比妥及氯贝丁酯对小鼠体内梭曼解毒作用的影响
考察了肝微粒体酶诱导剂苯巴比妥及氯贝丁酯对小鼠体内解毒酶的诱导作用及对小鼠体内梭曼解毒作用的影响. 结果表明,苯巴比妥,氯贝丁酯预处理均能显著提高小鼠肺脏,肝脏中羧酸酯酶及小鼠脑中胆碱酯酶活性,不同之处在于苯巴比妥亦能显著提高血中羧酸酯酶活性.小鼠按798 μg*kg-1梭曼iv后0.25～1.5 min时,苯巴比妥能显著降低小鼠血中梭曼残留浓度,而氯贝丁酯则没有加速梭曼在小鼠体内消除的作用. 提示血中羧酸酯酶在梭曼解毒中发挥了重要的作用,针对提高血中羧酸酯酶活性为指标,有可能筛选出更为有效的解毒剂.
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汉族人群药物代谢酶基因多态性位点基因型分布频率的研究
目的 了解汉族人群7种主要药物代谢酶基因14个多态性位点基因型的分布频率及其特征.方法 收集1382名汉族人外周血样品,常规提取基因组DNA.用PCR-限制性内切酶片段长度多态性方法检测细胞色素P450酶(CYP450)的CYP3A4 * 1B、CYP3A5 * 3、苯醌氧化还原酶1(NQO1)的C609T(NQO1_(C609T))、髓过氧化物酶(MPO)的G463A(MPO_(G463A))、5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的C677T(MTHFR_(C677T))、A1298C(MTHFR_(A1298C))、N-乙酰基转移酶2(NAT2)的NAT2* 5A_(C481T)、NAT2 * 6A_(G590A)、NAT2 * 7A_(G857A)和巯基嘌呤-S-甲基转移酶(TPMT)的TPMT * 3B_(G460A)、TPMT * 3C_(A719G)多态性位点基因型,用多重PCR方法检测谷胱甘肽硫转移酶(GST)的GSTM1、GSTT1基因型,用等位基因特异性PCR(AS-PCR)检测,TPMT * 2_(G238C)基因型.结果 野生、杂合变异和纯合变异基因型频率CYP3A4 * 1B分别为99.8%、0.2%和0,CYP3A5 * 3为8.4%、34.3%和57.3%;NQO1_(C609T)为28.7%、49.7%和21.6%;MPO_(G463)A为75.0%、23.2%和1.8%;MTHFR_(C677T)为25.9%、44.9%和29.2%,MTHFR_(A1298C)为67.3%、30.4%和2.3%;TPMT * 3C_(A719G)为96.8%、3.2%和0.表达型和缺失型基因型频率GSTM1分别为36.1%和63.9%,GSTT1分别为54.4%和45.6%.NAT2*4/*4、*4/*5、*4/*6、*4/*7、*5/*5、*5/*6、*5/*7、*6/*6、*6/*7和*7/*7基因型频率分别为34.5%、4.3%、24.3%、18.2%、0.1%、1.8%、1.5%、5.0%、7.6%和2.6%,NAT2*4、*5、*6和*7等位基因频率分别为57.9%、3.9%、21.8%和16.3%,快乙酰化和慢乙酰化基因表型频率分别为81.4%和18.6%.TPMT*2_(G238C)和TPMT*3B_(G460A)野生基因型频率均为100%.结论 药物代谢酶基因常见的遗传多态性在中国汉族人群中的分布及其频率与白种人和黑种人存在明显差异,与亚洲其他黄种人也存在一定的差异.
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毒害物质与人体脂质过氧化的关系(综述)
脂质过氧化是近年来发展起来的重要中毒机理学说,它可引起各种生物膜的损伤.谷胱甘肽-S-转移酶(GST)是二相反应的重要酶系,催化具有亲合位点的谷胱甘肽(GSH),与多种亲电子物质、致癌物、亲脂性化学物质结合,参与细胞代谢解毒,清除自由基.随着自由基学说的发展对脂质过氧化作用的研究不断深入,现就人体受几种毒害物质作用引起脂质过氧化变化加以概述.
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儿童急性白血病GSTM1、GSTT1基因多态性分析
谷胱甘肽S-转移酶超家族(GSTs)参与致突变物在体内的代谢解毒过程.其中的GSTM1(编码μ)、GSTT1(编码θ)基因在人群中呈多态性分布.已证实GSTM1、GSTT1基因多态性与多种恶性肿瘤的易感性有关.我们就GSTM1、GSTT1基因多态性与儿童急性白血病易感性的关系进行研究.
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急性有机磷农药中毒的救治进展
急性有机磷农药中毒是临床常见病,有机磷能够通过抑制神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放而引起肌肉麻痹,从而引起相应的临床症状.清除毒物、应用特效解毒药物、及时处理并发症等是主要的治疗措施.本文简要综述了有机磷中毒的救治进展.
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现代医学200词191.药物代谢酶
药物代谢酶(CYP,细胞色素P-450)是指主要参与氧化代谢的含有血红素酶的总称,存在于从细菌到植物及哺乳动物的广泛生物界中.特别在哺乳动物中,该酶不仅参与类固醇激素、前列腺素等的生物合成,还与外源性药物及环境污染物质的代谢解毒或活化相关.CYP的作用可以引起药物代谢活性变化,从而改变药物血中浓度,乃至影响药物的药理作用.因此它是药物治疗、药物间相互作用以及个体化佳治疗方面的重要酶.
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人工肝治疗重症肝炎的护理体会
人工肝支持系统治疗重症肝炎是今年来迅速发展的一种血液净化技术,它是利用血液净化疗法对重症肝炎患者的血浆进行交换,清除代谢毒物,补充各种凝血因子,减轻患者的临床症状,暂时替代肝脏的代谢解毒和合成功能,减轻肝脏的负担,有利用肝细胞的再生和肝功能的恢复.由于人工肝支持系统是一种较复杂的体外循环技术,在实际操作中良好的护理是保证治疗顺利进行的关键.我院于2009-2012年应用人工肝支持系统治疗重症肝炎10例,现将护理体会报告如下.
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不同价态染砷大鼠肝脏MRP2表达水平与砷甲基化产物关联性
目的 分析亚砷酸钠(iAs3+)和砷酸氢钠(iAs5+)染毒后,对大鼠多药耐药相关蛋白2(MRP2)表达的影响,及其与肝脏砷及甲基化产物的关联性,寻找不同价态砷体内代谢转运间的差异,为进一步阐明砷毒作用机制提供依据.方法 70只Wistar大鼠分成7组,第1组为正常对照组,给予饮用去离子水;第2～4组为染毒iAs3+高、中、低剂量组,分别给予20.0、6.7、2.2 mg/kg体质量亚砷酸钠溶液;第5～7组为染毒iAs5+高、中、低剂量组,分别给予20.0、6.7、2.2 mg/kg体质量砷酸氢钠溶液.各组大鼠于染毒90 d后处死,取肝脏组织,用蛋白印迹法(Western-blotting)测定MRP2表达的变化.采用高效液相-氢化物发生原子荧光光谱分析法(HPLC-HGAFS)分析各组肝脏中砷及甲基化产物含量,并运用Pearson相关法分析MRP2表达与砷及甲基化产物的相关性.结果 对照组、iAs3+和iAs5+高、中、低剂量组MRP2蛋白表达分别为1.21±0.13、1.85±0.09、1.65±0.19、1.61±0.18、1.69±0.04、1.42±0.19、1.27±0.10,iAs3+的高、中、低剂量组和iAs5+高、中剂量组MRP2蛋白表达均高于对照组(P均＜0.05)；相同受试物比较,iAs3+和iA83+的高剂量组MRP2蛋白表达均高于低剂量组(P均＜ 0.05)；不同受试物同一剂量组比较,iAs3+高、中、低剂量组的MRP2蛋白表达均强于iAs5+高、中、低剂量组(P均＜0.05).同时,iAs3+染毒组肝脏中MRP2蛋白表达量与iAs3+和砷甲基化代谢产物MMA和DMA的含量均呈正相关关系(r值分别为0.575、0.678、0.395,P均＜0.05)；iAs5+染毒组肝脏中MRP2表达量与MMA和DMA的含量均呈正相关关系(r值分别为0.593、0.643,P均＜0.05),与iAs3+的含量无相关关系(P＞0.05).结论 随着砷染毒剂量的增加,MRP2表达逐渐上调,从而致使肝细胞膜上MRP2表达代偿性改变.MRP2外排通路可能在iAs3+代谢径路中发挥重要作用.肝脏MRP2与不同价态砷甲基化产物的负荷或水平密切相关.
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不同剂量亚砷酸钠染毒大鼠多药耐药相关蛋白2表达水平的变化
目的观察不同剂量亚砷酸钠染毒大鼠肝细胞膜转运蛋白--多药耐药相关蛋白2(mtltidrugresistance-associated protein 2,MRP2)表达水平的变化及与砷代谢的关系.方法24只健康雄性Wistar大鼠随机分为4组:第1组为对照组,给予生理盐水;第2～4组为染砷组,分别给予4、10和20 mg/kg体质量的亚砷酸钠溶液,隔天灌胃染毒1次,2周后将大鼠处死.原子吸收分光光度法测定胆汁、全血和肝组织中的总砷含量.蛋白印记法测定肝细胞膜上MRP2的改变.结果经方差分析检验,胆汁和肝脏中含砷量随着染砷剂量的增加而逐渐增加(P＜0.05).两两比较发现,3个染毒组的血砷与对照组之间差异有统计学意义,而3个染毒组间差异无统计学意义.随着染砷剂量增加,MRP2表达有增加的趋势,且MRP2表达量与胆汁含砷量呈正相关(r=0.986,P＜0.05).结论亚砷酸钠可以诱导MRP2的表达,随染砷剂量增加,MRP2表达量增加.MRP2在砷及其代谢产物的胆汁排泄过程中发挥了重要作用.
关键词： 亚砷酸盐类 多药耐药相关蛋白质类 代谢解毒 药物 -
药物代谢酶基因多态性与白血病治疗反应及预后相关性的研究新进展
药物代谢酶参与许多常见化学致癌物和药物的代谢活化或解毒过程.由于存在基因多态性,药物代谢酶活性具有个体及种族差异.有关药物代谢酶基因多态性对白血病治疗反应及预后影响的研究,目前正日益吸引越来越多人的关注.从分子水平研究基因的多态性与药物治疗效应多样性之间的关系,研究不同个体的基因多态性对药物治疗效应以及预后的影响,以此在治疗前可以提前预测疗效和预后,并指导合理用药.本文选择有关药物代谢酶基因多态性与白血病药物治疗反应及预后有关的近主要研究文献进行综述.
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复合氨基酸缓解顺铂治疗肺癌患者肾毒性临床观察
目的 观察9复合氨基酸(9-AA)缓解非小细胞肺癌(NSCLC)患者含顺铂(DDP)方案化疗肾毒性的疗效.方法 60例肾功能正常的NSCLC化疗患者随机分为治疗组与对照组,动态检测血肌酐(sCr)、尿素氮(BUN)、肌酐清除率(cCr)、尿比重(uSG)以及尿酸碱度(upH),并对比它们在不同时间点的变化.结果 两组BUN、sCr、uSG均随时间递增,以第三周期后高,差异有统计学意义(P＜0.05);cCr和upH值则随时间递减差异有统计学意义(P＜0.01);处理因素及其与时间因素的交互作用对cCr及uSG的影响有统计学意义(P＜0.01).结论 9-AA对DDP治疗NSCLC患者肾毒性有较好缓解作用.
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38例药物性肝炎临床分析
肝脏是药物进入人体后主要的代谢解毒器官.药物在肝脏内主要通过氧化、还原、水解、结合、转运等方式解毒.药物本身或其代谢产物所引起的肝脏损害,在临床上较为多见.现对我科收治的药物性肝炎38例进行临床分析,总结如下:
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永生化肝细胞研究的现状及其进展
细胞永生化(immortalization)是指体外培养的细胞经过自发的或外界因素的影响从增殖危机中逃逸,从而具有无限增殖能力的过程.近年来,生物人工肝(biological artificial liver,BAL)已成为治疗暴发性和急性肝功能衰竭及支持肝移植过渡期的重要手段.肝细胞作为主要成分需要量占成人肝脏的10%～15%.理想的细胞材料应具有正常的表型,成熟肝细胞的代谢解毒合成功能,且易于快速高密度培养.正常人肝细胞是理想的细胞来源,但供肝短缺且难以培养.
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酒精调节尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶mRNA的表达
目的探讨乙醇和异戊基丙醇是含可以调节尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)的表达来影响药物的代谢.方法应用大鼠动物模型和原始鼠肝细胞培养及Northem blot杂交技术,观察乙醇和异戊基丙醇处理肝细胞前后UGT同工酶nRNA的变化.结果长期酒精喂养大鼠显著增加了 UGTlA1 mRNA和UGTlA5nRNA的表达.分别为对照组的177%和166%.长期酒精喂养同样也明显增加了 UGT2Bl和UGT2B3 mRNA的表达.分别为对照组的178%和1 32%.用乙醇和异戊基丙醇分别处理大鼠肝细胞后、均显著增加了UGTlA1.UGTlA5.UGT2Bl和UGT2B3 nRNA的表达,但UGTlA6 mRNA的表达未受影响.结论乙醇和异戊基内醇可调节UGT的表达,长期酒精摄人可干扰作为这些UGT同工酶底物的内源性和外源性物质的代谢,特别是药物的代谢.
关键词： 乙醇:葡萄糖醛酸基转移酶 代谢解毒 药物 异戊基内醇
