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气流筛分技术在蒲黄除杂工艺中的应用研究
运用气流筛分技术对蒲黄进行除杂,气流筛下产品按《中华人民共和国药典》要求分别进行杂质率检测、显微定性鉴定、显微计数鉴定、灰分测定、酸不溶性灰分测定、含量测定;同时将新工艺与传统工艺进行综合对比,从耗损率、收率、筛料时间、单位时间筛料量和扬尘等指标进行考察.对筛下成品进行7项指标综合评定,采用气流筛分技术过9号筛的产品均能达到2010年版《中华人民共和国药典》规定的各项质量标准与要求.将气流筛分技术运用到蒲黄除杂工艺中,能够解决蒲黄筛分效率低、筛下成品质量不稳定和扬尘的问题,达到优化蒲黄除杂工艺之目的,符合新版药品生产质量管理规范(GMP)的洁净要求,有利于实现蒲黄饮片的工业化生产.
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欧盟草药药品质量标准中杂质检测相关要求
2004年4月30日正式颁布的《欧盟传统草药药品注册指令》(Directive 2004/24/EC)[1]不仅明确定义了草药药品、传统草药药品等概念,而且正式承认了传统草药药品作为药品的法律地位,制订了相应的简化注册程序,并明确规定:根据传统应用的情况,可以免做该传统草药药品的临床试验或临床前研究,但并没有因此而降低对产品质量的要求,即欧盟对草药药品、传统草药药品质量控制的基本要求与药品完全一样.
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HPLC法测定癸酸氟哌啶醇有关物质
目的:建立高效液相色谱法分离测定癸酸氟哌啶醇及其有关物质.方法:采用Hypersil GOLDC18色谱柱(150 mm ×4.6 mm,3μm),柱温35℃,流动相为17 g·L-1四丁基硫酸氢铵溶液-乙腈,进行梯度洗脱,流速1.5 mL· min-1,检测波长230 nm.结果:癸酸氟哌啶醇与各已知杂质及强制破坏产生的降解产物均分离良好;杂质A,B,C,D,E,F,G,H,I,G,K和L在各自的线性范围内质量浓度与峰面积呈良好的线性关系(r ＞0.995 0,n=5),且校正因子均在0.9～1.1的范围内;上述杂质的平均回收率(n=9)分别为108.1％,104.0％,108.3％,101.2％,108.1％,98.2％,102.2％,93.5％,105.3％,96.7％,113.3％和100.3％,RSD分别为2.82％,3.22％,2.30％,5.28％,1.30％,4.54％,7.26％,8.01％,2.76％,2.98％,1.87％和6.71％;精密度试验RSD分别为0.40％,0.55％,0.44％,0.71％,0.60％,0.57％,0.48％,0.47％,0.50％,0.47％,0.57％和0.62％.结论:本方法灵敏快速、准确、可靠,专属性强,可用于癸酸氟哌啶醇的杂质检查.
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关于HPLC法测定药品中杂质含量的讨论
2000版<中国药典>二部附录VD高效液相色谱法中给出了利用HPLC法测定杂质含量的五种方法:(1)内标法加校正因子测定供试品中某个杂质的含量;(2)外标法测定供试品中某个杂质的含量;(3)加校正因子的主成分自身对照法;(4)不加校正因子的主成分自身对照法;(5)面积归一化法.其中(1)、(2)、(3)三种方法由于杂质对照品难以得到等原因,目前在杂质检测中应用较少,在已经批准执行的药品标准中(4)、(5)两种方法应用广泛,但由于这两种方法本身存在一些问题,给实际检测带来一定的困难,现就这两种方法讨论如下:
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硝酸异山梨酯注射剂中亚硝酸盐与硝酸盐杂质的测定
目的 建立测定硝酸异山梨酯注射剂中亚硝酸盐与硝酸盐含量的离子色谱方法,为质量标准修订提供参考.方法 采用AS11-HC阴离子分析柱(4 mm×250 mm)对样品进行分离,流速1.0 mL·min-1,抑制型电导检测器.样品经RP柱与Ag/H柱处理后进样.结果 硝酸盐线性范围0.040～2.000 μg·mL-1(r=0.9992),平均回收率为102.3％;亚硝酸盐线性范围0.004～0.200 μg·mL-1 (r=0.9999),平均回收率为98.9％.结论 该方法经方法学验证适用于硝酸异山梨酯注射剂中亚硝酸盐与硝酸盐的检查.
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化学药物杂质研究进展
药物杂质的分析和控制是用药安全有效的基础.从杂质谱分析、杂质检测、杂质限度的制定等方面综述了近年来国内外化学药物杂质研究进展,旨在为化学药物杂质的研究提供有效思路和方法.
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高效液相色谱法测定阿瑞匹坦中同分异构体
目的：建立高效液相色谱法测定阿瑞匹坦的同分异构体。方法采用高效液相色谱法，色谱柱为 Waters XBridgeTM Shield RP18（250 mm ×4．6 mm，5μm），检测波长：210 nm，流速：1．0 mL·min－1，柱温：30℃，进样量：20μL。结果阿瑞匹坦的几个同分异构体均能很好的分离。结论该方法分离阿瑞匹坦的手性同分异构体的杂质方法简便、准确、可靠，灵敏度高。
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HPLC法测定马来酸阿法替尼中二甲胺残留量
目的 建立高效液相色谱法测定马来酸阿法替尼中二甲胺残留量的方法.方法 采用Welch Utimate XB-C18色谱柱(4.6mm×150mm、5μm),以0.1％磷酸溶液为流动相A,乙腈为流动相B进行梯度洗脱,流速为1.0mL·min-,检测波长为380nm,柱温为30℃,进样量5μL.结果 二甲胺在0.051～ 1.02 μg·mL-1范围内线性关系良好(r =0.9993),平均回收率为110.6％,RSD为3.1％(n=9),定量限为0.016μg·mL-.结论 该方法简便可靠,准确度高,专属性强,可用于马来酸阿法替尼中二甲胺的残留量测定.
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HPLC法测定注射用单磷酸阿糖腺苷中的有关物质
目的：建立测定注射用单磷酸阿糖腺苷中有关物质的高效液相色谱法。方法：采用Kromasil 100-5 C18（250 mm ×4.6 mm，5μm）色谱柱，以水（含10 mmol·L-1四丁基氢氧化铵与10 mmol·L-1磷酸二氢钾）-甲醇（80：20）为流动相；流速为1.0 ml·min-1，检测波长：258 nm，柱温：30℃；进样量：20μl；应用外标法对注射用单磷酸阿糖腺苷中已知杂质阿糖腺苷和腺嘌呤进行检查，其他未知杂质用主成分自身对照法进行检查。结果：阿糖腺苷和腺嘌呤分别在0.0765~1.5307μg·ml-1（r=0.9999），0.0780~1.560 0μg·ml-1（r=0.9999）范围内线性关系良好，平均回收率分别为99.8%（RSD=0.2%，n=9）、97.0%（RSD=1.2%，n=9）。结论：该方法可用于注射用单磷酸阿糖腺苷有关物质的测定。
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HPLC法测定氢溴酸高乌甲素的有关物质
目的 建立高效液相色谱法测定氢溴酸高乌甲素原料药的有关物质.方法 采用依利特Hypersil BDS C18柱(5μm,4.6 mm×250 mm)为分析柱,流动相为0.04 mol·L-1KH2PO4-甲醇-乙腈(体积比68∶17∶ 15),流速为1.0 mL·min-1,检测波长为252 nm.结果 氢溴酸高乌甲素杂质分离良好,低检测限为0.5 ng.结论 该方法简便、快速、重复性好,可以用于氢溴酸高乌甲素的有关物质测定.
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克拉霉素干混悬剂有关物质方法研究
目的 建立RP-HPLC法,测定克拉霉素干混悬剂的有关物质.方法 采用Agilent 1260 Infinity LC液相色谱仪,色普柱为YMC C18(250mmx4.6mm,5μm)柱,以0.033mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(55∶45)(用85％磷酸溶液或2mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.4)为流动相,检测波长205nm,柱温50℃.结果 克拉霉素与9个己知杂质及其他未知杂质均能达到有效分离,克拉霉素及杂质E的线性范围分别为2～1000μg/mL(r=1.000)、0.9～6.75μg/mL(r=0.998);供试品溶液在室温25℃下的12h基本稳定.结论 本方法灵敏,准确,专属性强,重现性好,可用于克拉霉素干混悬剂有关物质的测定.
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反相高效液相色谱法测定硝酸毛果芸香碱滴眼液的含量和有关物质
目的:建立一种反相高效液相色谱法测定硝酸毛果芸香碱滴眼液的含量和有关物质.方法:用迪马ODS柱(4.6 mm×250mm,5μm),甲醇-缓冲液(取磷酸13.5 mL,加水700 mL、三乙胺3 mL,加水稀释至1000 mL,用20％氢氧化钠溶液调节pH值至3.00±0.02)( 80:920)为流动相;流速为1.0 mL· min-1;柱温为30℃;UV检测波长220 nm.结果:该色谱条件下,毛果芸香碱与各杂质之间分离良好.毛果芸香碱在2-7μg·mL-1(r =0.9992)、50 -350 μg·mL-1(r=0.9996)范围内,线性关系良好;含量测定精密度试验RSD =0.50％ (n =6);平均回收率为100.5％(n=9);有关物质精密度试验RSD=0.54％(n=6).结论:本方法简便、快捷、准确、灵敏,可有效控制产品质量.
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HPLC测定头孢西酮钠有关物质
目的:建立高效液相色谱梯度洗脱法测定头孢西酮钠有关物质.方法:采用反相高效液相色谱法,固定相为十八烷基键合硅胶,以流动相为0.02 mol·L-1磷酸二氢铵缓冲液(用0.1 mol·L-1氢氧化钠溶液调pH至5.0)-乙腈梯度洗脱,流速为1 mL·min-1,检测波长278 nm.结果:头孢西酮钠杂质分离良好,检出限0.015 μg·mL-1,精密度试验RSD=0.62％.结论:该方法简便、快速,重复性好,可一次性测定头孢西酮钠中的有关物质.
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HPLC法测定水杨酸原料药的有关物质
目的:建立RP- HPLC法测定水杨酸原料药的有关物质.方法:采用Phenomenex Luna C18柱(4.6 mm×150 mm,5μm),流动相为甲醇-水-冰醋酸(60:40:1),流速1.0 mL · min-1,检测波长270 nm.结果:水杨酸与4-羟基苯甲酸、4-羟基间苯二甲酸和苯酚分离度良好,3种杂质在0.958 ～ 19.16 μg·mL-1、0.4912 ～9.824μg·mL-1、0.214～4.28 μg·mL-1之间线性关系良好,检测限分别为0.025 μg·mL-1、0.025 μg·mL-1、0.04 μg·mL-1.结论:本方法简便、准确,专属性好,灵敏度高,可作为水杨酸原料药有关物质的检查方法.
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离子色谱法测定门冬氨酸钾镁注射剂的钾、镁离子含量及钠离子杂质检查
目的:建立门冬氨酸钾镁注射剂钾、镁离子含量测定及钠离子杂质检查的离子色谱测定方法,评价原研工艺的D、G厂和非原研工艺的A、B、C、E、F厂的样品含量.方法:采用Dionex IonPacTMCS12ARFICTM阳离子交换柱(4 mm×250 mm)和CG12A保护柱(4 mm×50 mm),淋洗液为0.02 mol· L-1的甲烷磺酸溶液,流速1 mL· min-1,电导检测器(金工作电极、pH-Ag/AgCl参比电极),检测器温度30 ℃,柱温30℃,选样量25μL.结果:钠离子、钾离子及镁离子色谱峰与相邻色谱峰的分离良好;钠离子、钾离子、镁离子质量浓度分别在0.375～6.0、2.85～45.6、1.05～16.8μg·mL-1内线性关系良好,相关系数均大于0.999 9;平均回收率(n=9)分别为98.5％、101.9％、99.9％.采用原研工艺的G厂样品钾离子及镁离子含量接近原研制剂,D厂样品钾离子及镁离子含量与原研制剂偏离较大,非原研工艺的所有样品钾离子及镁离子含量均与原研制剂偏离较大,批次间含量差异大;2种工艺钠离子都有检出,非原研工艺样品中钠离子含量明显高于原研工艺.结论:经方法学验证,本方法可用于门冬氨酸钾镁注射剂的含量测定和杂质检查.
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柱前衍生化HPLC法测定4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯中CTF-苯胺和CTF-脲
目的:建立柱前衍生化HPLC法测定抗癌药物原料4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯中的杂质CTF-苯胺[4-氯-3-(三氟甲基)苯胺]和CTF-脲{1,3-双[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲}.方法:采用Symmetry C18色谱柱(4.6 mm×150 mm,3.5 μm),以0.01 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(用2 mol· L-1氢氧化钾溶液调pH至6.5)(A)-乙腈(B)为流动相,梯度洗脱(0～10 min,60％A→40％A;10～20 min,40％A→30％A;20～30 min,30％A→25％A),流速1.0 mL· min-1,检测波长260 nm,柱温35℃.结果:CTF-苯胺、CTF-脲质量浓度分别在1.87～46.80和4.15～103.76 μg· mL-1范围内呈良好的线性关系,线性关系系数r值均大于0.999 6;平均回收率(n=9)分别为98.7％、98.0％,RSD分别为1.43％、2.36％;定量限分别为0.187 μg·mL-1(相当于0.04％)、0.208 μg·mL-1(相当于0.04％).试验测得3批4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯中含CTF-苯胺0.21％、0.22％、0.25％,含CTF-脲1.68％、1.81％、1.24％.结论:经方法学验证,该方法适用于4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯中CTF-苯胺和CTF-脲的测定.
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离子色谱法测定盐酸阿比朵尔中残留的二甲胺含量
目的:利用离子色谱法建立盐酸阿比朵尔中残留二甲胺的含量测定方法.方法:采用阳离子交换柱[Dionex IonPac CG16(5 mm×50 mm) +CS16(5 mm×250 mm)],以30 mmol· L-1甲基磺酸为淋洗液,流速1.0 mL· min-1,柱温30℃,电导检测器检测,抑制器为CSRS 300(4 mm).结果:二甲胺质量浓度在0.031～4.0 mg·L-1范围内线性关系良好(r=0.999 9),二甲胺对照品溶液(1 mg·L-1)连续6次进样,保留时间、峰高、峰面积的RSD都小于1.5％,本检测方法的检出限为0.001 mg·L-1,定量限为0.004 mg· L-1,样品的日内和日间RSD分别为1.7％和2.8％,3个水平的加标提取回收率在94.7％～105.0％之间,3个批次样品中残留二甲胺的含量分别为0.021 2％、0.023 1％、0.020 7％.结论:本方法经方法学验证,可有效监控盐酸阿比朵尔的质量.
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LC-MS/MS法分析注射用哌拉西林钠的杂质谱
目的:建立LC-MS/MS法分析注射用哌拉西林钠中的有关物质的杂质谱.方法:采用Kromasil Eternity-5 C18(2.1 mm×150 mm,3.5 μm)色谱柱,以0.2％甲酸溶液(A)-乙腈(B)为流动相,进行梯度洗脱,流速0.2 mL·min-1;通过光电二极管阵列检测器(PDA)及电喷雾离子化串联质谱检测法,采集杂质谱的PDA数据、质谱的母离子及子离子数据,结合质谱的降解规律,杂质的色谱行为,相关对照品的裂解规律,以及主成分哌拉西林钠的合成与降解反应,进行未知杂质结构解析,并对该结构进行初步验证.结果:在所建立的条件下,杂质谱中哌拉西林钠及其杂质分离良好,分离出5组同分异构体,共检测到16个较大杂质峰,其中,8个杂质峰为已知杂质峰,分别为BP杂质E、BP杂质A、BP杂质C、BP杂质C同分异构体、BP杂质B、BP杂质B同分异构体、BP杂质F、BP杂质D,8个未知杂质峰中,分别为哌拉西林2个异构体、BP杂质B降解物、哌拉西林去4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪降解物、哌拉西林去4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪降解物异构体、BP杂质A与B二聚体、BP杂质A与B二聚体的异构体、哌拉西林二聚体.结论:建立的LC-MS/MS法能有效地洗脱、分离注射用哌拉西林钠的杂质,并分析其杂质谱,为哌拉西林钠的原料和相关制剂质量控制和工艺优化提供了参考依据.
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主成分自身对照法测定重组人胰岛素中杂质B30脱苏氨酸胰岛素的含量
目的:建立主成分自身对照法测定重组人胰岛素中杂质B30脱苏氨酸胰岛素的含量.方法:采用外标法,分别测定重组人胰岛素与脱苏氨酸胰岛素的相对保留时间;测定重组人胰岛素和B30脱苏氨酸胰岛素的线性方程,以斜率计算杂质B30脱苏氨酸胰岛素相对于主成分重组人胰岛素的校正因子;通过方法学考察,表明采用主成分自身对照法测定重组人胰岛素中杂质B30脱苏氨酸胰岛素的含量可行.结果:测得杂质B30脱苏氨酸胰岛素相对于主成分重组人胰岛素的相对保留时间为1.07,校正因子为1.04,可以采用不加校正因子的主成分自身对照法测定其含量.结论:用主成分自身对照法测定重组人胰岛素中B30脱苏氨酸胰岛素含量的方法可行.
关键词： 重组人胰岛素 B30脱苏氨酸胰岛素 杂质检测 校正因子 方法验证 -
更昔洛韦及其注射液杂质分析
目的:对更昔洛韦原料及注射液中的杂质进行检测、鉴定,并进行方法学研究.方法:采用Agilent ZORBAX 300-SCX(4.6 mm×250 mm,5 μm)色谱柱,以乙腈-0.05％三氟乙酸(50∶ 50)为流动相,检测波长254 nm,柱温40℃;Q ExactiveTM质谱系统配有HESI源,采用正离子模式,喷雾电压3.0 kV,毛细管温度350℃,雾化器250℃,鞘气0.28 MPa,辅助气0.1 MPa,S-lens RF电压50 V.结果:更昔洛韦与各杂质及强制破坏产物能完全分离,主峰纯度因子均大于999.0,试验样品大和次大杂质确证为鸟嘌呤和杂质A,来源为合成引入或工艺杂质.结论:本法准确、灵敏,杂质检出性强,适用于更昔洛韦及其注射液杂质的测定.
