首页 > 文献资料
-
瑞戈非尼致血小板减少症
1例39岁女性乙状结肠、直肠腺癌患者因疾病进展给予瑞戈非尼160 mg口服,1次/d, 21 d为1个疗程.用药前患者血小板计数(PLT)159×109/L.用药7 d后,患者出现乏力、牙龈出血,实验室检查示PLT 38×109/L,诊断为血小板减少症.停用瑞戈非尼,先后2次输注血小板共2.5 U.停药后第7天,患者PLT恢复至159×109/L.停药后第15天,PLT 217×109/L,再次给予瑞戈非尼80 mg口服、1次/d.再次用药后第10天,PLT 69×109/L,患者出现肾盂及小肠造瘘口渗血,遂停用瑞戈非尼,改用卡培他滨治疗.停药次日患者渗血现象消失.随访2周,患者未再发生出血.
-
反相高效液相色谱法测定瑞戈非尼中的有关物质
目的:建立液相色谱法测定瑞戈非尼原料药中有关物质.方法:采用Waters Nova-Pak苯基柱(250 mm×3.9 mm,4μm);以0.02 mol·L-1磷酸氢二钠缓冲液(用磷酸溶液调pH =2.5)∶乙腈(65:35)为流动相A,乙腈为流动相B,采用梯度洗脱;流速为1.0 mL· min-;柱温30℃;检测波长为232 nm;进样体积20 μL.结果:瑞戈非尼及各杂质均能得到良好的分离,3批样品中单一杂质的含量均＜0.1％.结论:本方法灵敏、快速、准确、可靠,可用于瑞戈非尼原料药中有关物质的测定.
-
伊马替尼耐药胃肠间质瘤治疗药物的研究进展
胃肠间质瘤是胃肠道发生频率高的间质来源的恶性肿瘤，彻底手术切除是其获得根治的唯一方法，但术后复发和转移的频率较高。伊马替尼在2002年被美国食品药品管理局（FDA）批准用于胃肠间质瘤的治疗，但治疗失败的病例依然不可避免。原发耐药和继发耐药是伊马替尼治疗胃肠间质瘤失败的主要耐药机制。相关指南推荐已获批准的用于伊马替尼治疗失败后的酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和瑞戈非尼作为二、三线药物治疗，同时 ATP 类似物索拉非尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、帕纳替尼和马赛替尼，其他TKI药物，如达沙替尼、瓦塔拉尼、莫特塞尼，以及其他靶向治疗药物依维莫司和ganetespib在临床试验中显示出对伊马替尼耐药胃肠间质瘤有效。综述伊马替尼治疗失败后用于临床治疗胃肠间质瘤的治疗药物的作用机制、临床应用、作用特点和主要副作用，为临床胃肠间质瘤的治疗药物选择提供参考。
-
瑞戈非尼的合成
3-氟-4-硝基苯酚(2)经硝基还原,与N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(5)进行亲核取代,再与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯(8)缩合,经成盐酸盐、中和重结晶的方法得到瑞戈非尼,总收率63.8％(以2计).
-
新型口服多激酶抑制剂瑞戈非尼治疗癌症的研究进展
分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的研究热点。由于大多数肿瘤的生物学行为由多个信号传导通路共同发挥作用，故普遍认为针对多靶点进行分子靶向治疗有可能获得更好的疗效。瑞戈非尼（ Regorafenib，BAY 73-4506）是一种新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成、调控肿瘤微环境，具有良好的抗肿瘤活性。2012年9月，瑞戈非尼获得美国食品药品监督管理局（ FDA）批准，用于治疗既往接受过标准治疗的转移性结直肠癌。2013年2月，瑞戈非尼获批准用于进展期胃肠间质瘤。目前已完成了两项瑞戈非尼大型随机国际性多中心Ⅲ期临床试验，分别是针对转移性结直肠癌和胃肠间质瘤。 CORRECT研究首次证实，小分子激酶抑制剂瑞戈非尼在标准治疗失败后的转移性结直肠癌中能达到总生存获益。 GRID研究提示，对于伊马替尼和舒尼替尼治疗后疾病进展的转移性或不可切除胃肠间质瘤患者，瑞戈非尼较安慰剂可显著改善无进展生存期，为这一难治性患者群带来获益。瑞戈非尼的不良反应与其他类似的口服多靶点激酶抑制剂相似，大多数不良反应为轻、中度，可以通过临床处理得到控制。瑞戈非尼单药或与标准化疗药物联合治疗其他恶性肿瘤的临床研究目前正在积极开展中。
-
瑞戈非尼的合成工艺改进的研究
改进抗癌新药瑞戈非尼的合成工艺，以2-吡啶甲酸为原料通过卤化，酰胺化，得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，成盐酸盐得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐，与3-氟-4-氨基苯酚亲核取代反应得到4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，然后和4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合反应得到瑞戈非尼，总收率为47%。
-
瑞戈非尼逆转肝癌细胞对索拉非尼耐受及作用机制
目的 探讨瑞戈非尼逆转肝癌细胞对索拉非尼耐受及作用机制.方法 培养人肝癌细胞株SMMC-7721,通过长时间渐进加量刺激的方法诱导构建对索拉非尼耐受的7721-SR细胞,用0、2、4μmol/L索拉非尼处理SMMC-7721和7721-SR细胞,检测细胞活力和细胞凋亡.Transwell和划痕实验检测细胞侵袭和迁移能力,Western blot实验检测E钙黏蛋白(E-cadherin)、波形蛋白、磷酸化MET(P-MET)、磷酸化细胞外调节蛋白激酶(P-ERK)和磷酸化蛋白激酶B(P-Akt)表达情况.用瑞戈非尼0.5μmol/L预处理7721-SR细胞6h,检测细胞活力、细胞凋亡、细胞侵袭及相关蛋白表达情况.结果 用0、2、4μmol/L索拉非尼培养SMMC-7721、7721-SR细胞,发现7721-SR细胞活力高于SMMC-7721细胞,7721-SR细胞凋亡少于SMMC-7721细胞(P＜0.05).与SMMC-7721细胞比较,7721-SR细胞侵袭和迁移能力增强,E-cadherin表达下降,波形蛋白、P-MET、P-ERK和P-Akt表达上调(P＜0.05).用MET抑制剂克唑替尼、ERK抑制剂U0126和Akt抑制剂MK-2206 2HCl处理7721-SR细胞,发现细胞活力降低(P＜0.05),E-cadherin表达上调,波形蛋白表达下调(P＜0.05).用瑞戈非尼预处理的7721-SR细胞活力降低,细胞凋亡增加,P-ERK、波形蛋白表达下调,E-cadherin表达上调(P＜0.05),细胞侵袭和迁移能力受到了抑制(P＜0.05).结论 对索拉菲尼耐受的肝癌细胞中MET/ERK和MET/Akt通路被激活,发生了上皮间质转化(EMT);瑞戈非尼能够通过抑制ERK通路和阻断EMT的发生,来逆转肝癌细胞对索拉菲尼耐受.
-
瑞戈非尼固体分散体的制备及体外溶出度考察
目的：采用固体分散技术提高难溶性药物瑞戈非尼的体外溶出度。方法选用聚维酮 K30为载体，以溶剂法制备不同比例的瑞戈非尼固体分散体；采用紫外分光光度法测定其溶出度；采用 X -射线粉末衍射法分析药物在固体分散体中的存在状态。结果瑞戈非尼固体分散体的溶出度较原料药、物理混合物均有显著提高，且载体比例越大，固体分散体溶出度越大；瑞戈非尼以无定形态分散在载体中。结论采用固体分散技术可有效提高瑞戈非尼的体外溶出度。
-
小分子抑制剂瑞戈非尼的药理和临床概述
本文综述了瑞戈非尼治疗结肠直肠癌和胃肠道间质瘤的药理、药动学、临床研究和安全性信息。主要参考国外有关的瑞格菲尼的注册和临床资料。临床试验表明瑞戈非尼能使患者的总生存期、无进展生存期获得明显提高。接受治疗的患者中严重的药物不良反应是严重肝损伤、出血和胃肠道穿孔，常见的不良反应（≥30%）为虚弱／疲乏、食欲减退、食物摄入量减少、手足皮肤反应、腹泻、消瘦、高血压和发音障碍。
-
LC-MS/MS法测定瑞戈非尼中4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
目的:建立抗癌新药瑞戈非尼中遗传毒性杂质4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(AFP-PMA)的含量测定方法.方法:采用LC-MS/MS法测定;利用Waters XBridge Shield RP18色谱柱(150 mm×3.0 mm,3.5μm)进行分离,以5 mmol·L-1乙酸铵溶液(A)-乙腈(B)为流动相,采用梯度洗脱(0~9 min,5%B→90%B),流速为1.0 ml·min-1,柱温50℃;ESI离子源,正离子扫描方式,多反应监测(MRM)模式扫描,检测离子通道为m/z 262.2→244.1.结果:AFP-PMA浓度在2.41~980.90 ng·ml-1范围内与峰面积呈良好线性关系(r=0.9998);定量限为8.02 ng·ml-1;检出限为2.41 ng·ml-1,约为供试品溶液浓度的0.000241%;平均加样回收率为100.95%,RSD为2.37%(n=9).结论:本方法专属性强、灵敏度高、准确度好,可用于瑞戈非尼中4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的含量测定.
-
LC-ESI-MSMS表征瑞戈非尼的强制降解产物
目的:采用LC-ESI-MSMS对瑞戈非尼原料药中的杂质进行表征.方法:对瑞戈非尼原料药HPLC色谱系统进行优化,液相色谱条件为ACE Aq C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以乙腈-0.1％磷酸水为流动相,梯度洗脱,流速为1.0 ml·min-1,检测波长为254 nm,柱温为30℃.液质联用色谱条件为BEH C18(100 mm×2.1 mm,1.7 μm)色谱柱,流动相A为25mmol·L-1甲酸溶液,流动相B为乙腈,梯度洗脱,流速为0.3 ml·min-1,电喷雾电离源(ESI),扫描模式为全扫(SCAN)与碰撞诱导解离(CID),正离子模式,离子源温度300℃,气体流速12 L·min-1,毛细管电压:0.8 kV.结果:瑞戈非尼强制降解杂质分离良好,通过一级质谱与二级质谱碎片离子推测出瑞戈非尼5个强制降解产物的结构.结论:LC-ESI-MSMS能够作为瑞戈非尼强制降解产物的结构推测的有力工具,为瑞戈非尼质量研究提供支持.
关键词： 瑞戈非尼 液相色谱-电喷雾-串联质谱 强制降解 有关物质 -
正交试验优选瑞戈非尼固体分散体的处方工艺
目的：优选瑞戈非尼固体分散体的处方工艺。方法：在对瑞戈非尼固体分散体的载体及药物／载体重量比进行初步研究的基础上，采用正交试验进一步对固体分散体的处方工艺进行考察，按L9（34）正交表进行试验设计，考察药物／载体重量比、水浴温度和超声时间3个因素对溶出度及溶解度的影响。结果：采用溶剂法，以PVP K30为载体，药物／载体重量比为1∶7，超声4 min，水浴温度为30℃。通过差示扫描量热法和X-射线衍射法考察得到瑞戈非尼固体分散体的稳定性良好，30 min溶出度高达90％以上。结论：该工艺稳定，重复性好，可用于瑞戈非尼固体分散体的制备。
-
HPLC法测定瑞戈非尼原料药中的有关物质
目的：建立测定瑞戈非尼原料药中有关物质的方法。方法：采用高效液相色谱法。色谱柱为Waters Atlantis T3 C18，流动相为0.1％三氟乙酸-乙腈（梯度洗脱），流速为1.0 ml/min，检测波长为232 nm，柱温为35℃，进样量为10μl。结果：AFP-PMA脲（杂质A）、FP-二甲基吡啶甲酰胺（杂质B）、3，4-双-CTF-氨基甲酰胺基-PMA（杂质C）与主成分瑞戈非尼及其他未知杂质均能达到很好的分离；杂质A、B、C和瑞戈非尼检测质量浓度线性范围分别为0.511～5.108μg/ml（r＝0.9999）、0.287～2.869μg/ml（r＝0.9995）、0.360～3.604μg/ml（r＝0.9999）和1.444～14.442μg/ml（r＝0.9998）；检测限分别为0.052、0.022、0.084和0.071μg/ml；精密度、稳定性、重复性试验的RSD＜3％；杂质A、B、C加样回收率分别为102.7％～106.3％、98.2％～102.9％、98.6％～104.3％， RSD分别为1.09％、1.83％、1.57％（n＝9）。结论：该方法灵敏、快速、准确、可靠，可用于瑞戈非尼原料药中有关物质的测定。
-
瑞戈非尼的毒性反应管理现状
新生血管生成是导致肿瘤发生发展及愈后复发的一个重要因素[1].血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)早期亦称作血管通透因子(vascular permeability factor,VPF),在血管内皮中结合并激活2个受体蛋白(VEGFR1、VEGFR2)后可通过一系列生物化学反应诱导体内血管新生[2].VEGF家族共包括5个糖蛋白;VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E,与受体结合后可激活下游信号通路,抑制细胞凋亡,刺激细胞有丝分裂[3].
-
肝癌的靶向治疗
肝癌是全世界第5大常见恶性肿瘤,高居男性和女性癌症死因的第2位和第6位.肝癌起病隐匿,绝大多数就诊时已属中晚期,缺乏有效的根治性治疗手段.自2007年索拉非尼被批准用于晚期肝癌一线治疗以来,靶向治疗药物为进展期肝癌患者带来新的希望.然而,近10年里肝癌的靶向治疗药物研究近乎停滞不前.随着瑞戈非尼、乐伐替尼和免疫治疗药物的相继问世,肝癌靶向治疗再次迎来曙光.
-
柱前衍生化HPLC法测定4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯中CTF-苯胺和CTF-脲
目的:建立柱前衍生化HPLC法测定抗癌药物原料4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯中的杂质CTF-苯胺[4-氯-3-(三氟甲基)苯胺]和CTF-脲{1,3-双[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲}.方法:采用Symmetry C18色谱柱(4.6 mm×150 mm,3.5 μm),以0.01 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(用2 mol· L-1氢氧化钾溶液调pH至6.5)(A)-乙腈(B)为流动相,梯度洗脱(0～10 min,60％A→40％A;10～20 min,40％A→30％A;20～30 min,30％A→25％A),流速1.0 mL· min-1,检测波长260 nm,柱温35℃.结果:CTF-苯胺、CTF-脲质量浓度分别在1.87～46.80和4.15～103.76 μg· mL-1范围内呈良好的线性关系,线性关系系数r值均大于0.999 6;平均回收率(n=9)分别为98.7％、98.0％,RSD分别为1.43％、2.36％;定量限分别为0.187 μg·mL-1(相当于0.04％)、0.208 μg·mL-1(相当于0.04％).试验测得3批4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯中含CTF-苯胺0.21％、0.22％、0.25％,含CTF-脲1.68％、1.81％、1.24％.结论:经方法学验证,该方法适用于4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯中CTF-苯胺和CTF-脲的测定.
-
瑞戈非尼片的质量检测
目的:建立瑞戈非尼片溶出度、含量、含量均匀度及有关物质检测方法,并进行方法学验证.方法:采用紫外分光光度法测定溶出度,高效液相色谱法测定含量、含量均匀度及有关物质.色谱条件:Phenomenex Gemini C18色谱柱(250×4.6mm,5μm);流动相:0.05mol/L乙酸铵溶液-乙腈(25:75)(V/V);流速:1.0ml/min;柱温:35℃;检测波长:261nm.结果:溶出度方法学验证结果显示,该方法专属性好,在0.89～11.08μg/ml范围内线性关系良好,平均回收率为99.36％;含量、含量均匀度检测方法显示,该方法专属性良好,在25.4～59.2μg/ml范围内线性关系良好,低、中、高3组样品的回收率为98％～102％,RSD为0.98％,溶液在24h内稳定;有关物质方法学验证结果显示,该方法专属性好,低、中、高3组样品杂质A、B、C、D、E的回收率为92％～105％,RSD为3.61％、1.08％、2.69％、1.87％、0.86％;且溶液在室温条件下放置24h稳定性良好.结论:溶出度测定、有关物质检查、含量及含量均匀度检测方法简便、快速、结果准确,均可用于瑞戈非尼片的质量控制.
