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口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂--乐伐替尼
乐伐替尼（Lenvatinib）是由日本卫材公司研制的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2015年2月，美国FDA批准其用于晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌的治疗，或将成为不可切除性甲状腺癌临床治疗的新标准。业界对乐伐替尼非常看好，其在肾细胞癌等其他适应证方面的研究也值得期待。笔者就乐伐替尼的基本性质、作用机制、药动学、药效学、临床试验及应用等研发动态作一概述，以期能为医院临床用药起到指导作用。
关键词： 乐伐替尼 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 分化型甲状腺癌 -
乐伐替尼治疗中晚期肿瘤的临床研究进展
乐伐替尼(lenvatinib)作为一种多靶点酪氨酸酶抑制(tyrosine kinase inhibitor,TKI),可以抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors,VEGFRs)1,2,3,成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFR)1,2,3和4,血小板衍生生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFRα),KIT以及RET信号通路,于2015年2月13日获FDA批准用于晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌(radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer,RR-DTC)的治疗.但由于乐伐替尼可以通过多条途径抑制肿瘤抑制生长,因此近年来乐伐替尼逐渐开始应用于其他晚期肿瘤的治疗,且可以获得一定的临床疗效.本文主要就乐伐替尼在黑色素瘤、肾癌、肝癌、非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)以及子宫内膜癌患者中的作用机制、临床疗效以及不良反应展开研究.
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乐伐替尼的药理和临床评价
乐伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,2015年2月13日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗局部复发或转移病灶进展性放射性碘(131 I)难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC).本文对乐伐替尼的药理作用、药动学、临床评价、安全性以及药物相互作用等进行了综述.
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乐伐替尼用于进展期肝癌治疗的研究现状
乐伐替尼是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂,同时具有强大的抗血管生成作用,近被食品和药物管理局(food and dmgadministration,FDA)批准用于治疗难治性分化型甲状腺癌及与依维莫司联合用于进展期肾癌.在应用于肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,乐伐替尼也显示出了非常好的治疗效果,对比索拉非尼的Ⅲ期临床试验结果近期也即将公布,实验结果将决定乐伐替尼是否可以作为肝癌的突破性药物.
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受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼的合成工艺改进
目的 合成受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼.方法 以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料,经缩合、高温环合、氯代及氨解4步反应制得中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(6);以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料,经酰化、成脲2步反应制得中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(10);中间体6和10经亲核取代反应得到目标化合物乐伐替尼.结果与结论 目标化合物和中间体的结构经1 H-NMR、MS谱确证,总收率为47.9％(以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯计).
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晚期分化型甲状腺癌的分子靶向治疗
随着针对分化型甲状腺癌研究的深入，其特征性的分子分型和信号转导通路得以揭示，从而促进了分子靶向治疗的发展。对于放射性碘治疗失败的分化型甲状腺癌，索拉非尼和乐伐替尼等针对血管内皮生长因子通路的多靶点抑制剂被证明具有明显的抗肿瘤活性。此外，其他选择性的单靶点抑制剂以及促放射性碘摄取药物均显示出一定的治疗效果，而个体化的基因检测将为未来个体化的分子靶向治疗奠定基础。
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乐伐替尼的合成
本研究以N,N'-羰基二咪唑代替文献中常用的高毒的氯甲酸苯酯,先与环丙胺反应生成N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺,不经纯化,直接与4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺反应制得乐伐替尼,总收率73％,纯度99.2％.本工艺操作简便、收率高,适合工业化生产.
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乐伐替尼调控VEGFR/NF-κB/R1P2信号治疗原发性肝细胞性肝癌的机制研究
目的:探讨乐伐替尼调控VEGFR/NF-κB/R1 P2信号治疗原发性肝细胞性肝癌的机制研究.方法:选取2016年5月至2017年10月本院收治的80例原发性肝细胞性肝细胞性肝癌患者接受口服乐伐替尼24 mg·d-1直至疾病恶化和出现无法耐受的毒副作用.评价药物使用疗效;采用免疫组织化学法检测患者癌组织中VEGFR2蛋白的表达;采用Real-Time PCR法和Western Blot法检测癌组织中NF-κB、R1 P2、Bcl-2、Bcl-xl和Caspase-3的基因和磷酸化蛋白的表达.结果:乐伐替尼治疗原发性肝细胞性肝癌有效率为57.50％.与癌旁组织相比,原发性肝细胞性肝癌患者应用乐伐替尼治疗后,癌组织内NF-κB、R1 P2、BCL-xl和Caspase-3 mRNA和蛋白表达明显上升,VEGFR2和BCL-2 mRNA和蛋白含量明显下降(P<0.05).结论:乐伐替尼调控VEGFR/NF-κB/R1 P2信号治疗原发性肝细胞性肝癌,促进肝细胞性肝癌细胞的凋亡.且不良反应发生率较低,临床应用安全性较高.
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酪氨酸激酶靶向药物在难治性甲状腺癌治疗中的应用研究进展
甲状腺癌发生、发展主要涉及三种基因突变,即鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(BRAF)突变、丝裂原活化蛋白激酶通路RAS基因突变和RET/PTC重排.RET/PTC重排可通过调控RET/PTC-RAS-RAF-丝裂原细胞外激酶-MAPK信号传导通路,使酪氨酸激酶残基磷酸化,在难治性甲状腺癌的发生、发展中发挥重要作用.目前临床常用的治疗难治性甲状腺癌的酪氨酸激酶靶向药物主要有凡德他尼、卡博替尼、索拉非尼、乐伐替尼.凡德他尼是一种口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),作用靶点包括RET、VEGFR和EGFR,可有效抑制VEGFR-2酪氨酸激酶,也能抑制VEGFR-3、EGFR和RET酪氨酸激酶,治疗乳头状癌、碘难治性分化型甲状腺癌效果均较好.卡博替尼是一种能抑制VEGFR-2同时抑制RET、Kit和AXL等靶点的TKI,其对RET的亲和力比凡德他尼更强,且治疗时无需考虑患者是否存在RET基因突变.索拉非尼是一种多靶向的口服小分子TKI,作用靶点为BRAF和RET/PTC、VEGFR、血小板衍生生长因子及其受体.晚期散发性来源于滤泡旁C细胞的髓样癌(MTC)患者采用索拉非尼治疗效果较好.乐伐替尼是一种口服的多靶点TKI,作用靶点为VEGFR-12和3、PDGFR-β、RET、成纤维生长因子受体和Kit,口服乐伐替尼对进展期MTC具有较高的效果,对凡德他尼和卡博替尼不耐受的MTC患者,可以考虑乐伐替尼来治疗.
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乐伐替尼治疗恶性肿瘤的研究进展
乐伐替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂,用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的单药治疗以及与依维莫司联合治疗晚期肾细胞癌.近年越来越多的临床数据展示出了该药在未来抗肿瘤治疗中的巨大潜力.本文将对其作用机制、研究历程、临床试验以及新研究进展进行综述,以求使读者能够更全面地了解和认识乐伐替尼并且为我国的临床实践提供建议.
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乐伐替尼对晚期肝癌大鼠血清b-FGF、VEGF及生存时间的影响分析
目的:研究乐伐替尼对晚期肝癌大鼠血清b-FGF、VEGF及生存时间的影响.方法:将40只SD大鼠随机分为4组,正常组(A组),模型组(B组),低剂量组(L组),高剂量组(H组),每组10只.L组给药乐伐替尼(2mg/kg,溶于0.1mL生理盐水),H组给药乐伐替尼(4mg/kg,溶于0.1mL生理盐水),正常组和模型组给予同等剂量生理盐水.观察各组大鼠治疗第1d,10d,20d的血清b-FGF、VEGF浓度,观察并记录各组大鼠治疗期间自主活动次数及生存时间.结果:A组大鼠血清b-FGF、VEGF浓度并无较大波动,B组大鼠血清b-FGF、VEGF浓度随疾病进展浓度升高,L组,H组大鼠血清b-FGF、VEGF浓度与B组相比均有不同程度的下降,差异有统计学意义,且H组比L组下降幅度大,差异有统计学意义;B组大鼠自主活动次数随时间推移,次数逐渐减少,L组,H组与B组相比,大鼠自主活动次数均不同程度增加,H组>L组;B组早出现死亡个体,且早全部死亡,与B组相比,L组,H组生存时间均延长,其中H组>L组.结论:乐伐替尼能降低晚期肝癌大鼠血清b-FGF、VEGF的浓度,增加肝癌大鼠自主活动次数,延长生存时间.
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肝癌的靶向治疗
肝癌是全世界第5大常见恶性肿瘤,高居男性和女性癌症死因的第2位和第6位.肝癌起病隐匿,绝大多数就诊时已属中晚期,缺乏有效的根治性治疗手段.自2007年索拉非尼被批准用于晚期肝癌一线治疗以来,靶向治疗药物为进展期肝癌患者带来新的希望.然而,近10年里肝癌的靶向治疗药物研究近乎停滞不前.随着瑞戈非尼、乐伐替尼和免疫治疗药物的相继问世,肝癌靶向治疗再次迎来曙光.
