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卡博替尼治疗晚期甲状腺髓样癌的研究进展
甲状腺髓样癌(Medullary thyroid carcinoma，MTC)为罕见肿瘤，疾病进展迅速，局限期以手术为主，对于晚期患者，因治疗方法有限，且放化疗疗效欠佳，中位生存期较短。因此，靶向治疗成为转移复发性甲状腺髓样癌治疗的新方向。EXAM试验首次证明小分子酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼用于转移性甲状腺髓样癌患者，获得明显客观疗效。2012年11月29日美国食品药物管理局(FDA)批准卡博替尼用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的治疗。本文结合国外新研究报告，对卡博替尼治疗晚期甲状腺髓样癌的研究进展做一综述。
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抗甲状腺髓样癌新药卡博替尼
卡博替尼作为一种抑制MET、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和RET的酪氨酸激酶抑制剂,可阻断肿瘤细胞发生和发展,临床上用于进展性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗.文中对卡博替尼的作用机制、药动学、药物相互作用、临床评价和安全性等进行综述.
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卡博替尼增强EGFR野生型NSCLC细胞对埃罗替尼的响应以及两药序贯联用的药效学模型研究
单独使用表皮生长因子受体类酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对EGFR野生型非小细胞肺癌(NSCLC)进行治疗,其药效不显著.本研究目的是对埃罗替尼(Erlotinib,ER)与卡博替尼(Cabozantinib,CAB)在EGFR野生型NSCLC细胞中的联合效应进行初步探讨,并通过建模与仿真(Modeling&Simulation)对给药方案进行一定程度的优化.因此,本研究考察了ER与CAB联合给药对H1299和A549细胞活性、克隆、凋亡、迁移以及生长动力学的影响,并在体外建立药效模型(Pharmacodynamic model,PD model)对H1299细胞生长动力学进行描述,同时采用仿真方法对两药序贯联合方案进行优化.结果显示,CAB增强了H1299和A549细胞对ER的敏感性,所建模型对实验数据进行了较好的拟合,并通过建模得到了一系列重要参数.其中,H1299细胞指数生长速率(λ0)与线性生长速率(λ1)分别为0.0241 h-1和360 cells·h-1;ER与CAB的Emax分别为0.0091 h-1和0.0085 h-1,而两者EC50分别为0.812 μM和1.16 μM;模型估算协同指数ψ为1.37(95％置信区间为1.24-1.50),该值进一步验证了实验观测的ER与CAB间的协同效应;ER与CAB联合给药方案在H1299细胞中得到了进一步优化.总之,本研究从实验和建模两个方面验证了在EGFR野生型NSCLC细胞中ER与CAB间的协同抗肿瘤作用,以及证实了ER与CAB序贯治疗在EGFR野生型NSCLC细胞中的潜力,这为体内临床前及临床研究提供了参考.
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LC-MS/MS法检测卡博替尼降解产物
目的:采用超高效液相色谱-质谱联用技术对卡博替尼有关物质及降解产物进行检测.方法:采用Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 (2.1mm×100mm,1.8μm)色谱柱,流动相A为15mM乙酸铵溶液,流动相B为乙腈,梯度洗脱.ESI源,检测模式为正离子.结果:检测到碱破坏,氧破坏各一个降解产物,根据检测数据推断其结构及裂解途径.结论:该研究对卡博替尼质量控制具有重要意义.
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酪氨酸激酶靶向药物在难治性甲状腺癌治疗中的应用研究进展
甲状腺癌发生、发展主要涉及三种基因突变,即鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(BRAF)突变、丝裂原活化蛋白激酶通路RAS基因突变和RET/PTC重排.RET/PTC重排可通过调控RET/PTC-RAS-RAF-丝裂原细胞外激酶-MAPK信号传导通路,使酪氨酸激酶残基磷酸化,在难治性甲状腺癌的发生、发展中发挥重要作用.目前临床常用的治疗难治性甲状腺癌的酪氨酸激酶靶向药物主要有凡德他尼、卡博替尼、索拉非尼、乐伐替尼.凡德他尼是一种口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),作用靶点包括RET、VEGFR和EGFR,可有效抑制VEGFR-2酪氨酸激酶,也能抑制VEGFR-3、EGFR和RET酪氨酸激酶,治疗乳头状癌、碘难治性分化型甲状腺癌效果均较好.卡博替尼是一种能抑制VEGFR-2同时抑制RET、Kit和AXL等靶点的TKI,其对RET的亲和力比凡德他尼更强,且治疗时无需考虑患者是否存在RET基因突变.索拉非尼是一种多靶向的口服小分子TKI,作用靶点为BRAF和RET/PTC、VEGFR、血小板衍生生长因子及其受体.晚期散发性来源于滤泡旁C细胞的髓样癌(MTC)患者采用索拉非尼治疗效果较好.乐伐替尼是一种口服的多靶点TKI,作用靶点为VEGFR-12和3、PDGFR-β、RET、成纤维生长因子受体和Kit,口服乐伐替尼对进展期MTC具有较高的效果,对凡德他尼和卡博替尼不耐受的MTC患者,可以考虑乐伐替尼来治疗.
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新型分子靶向抗癌药物卡博替尼
随着分子靶向药物的研究及临床应用,分子靶向治疗已成为肿瘤的研究热点.卡博替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制药,可抑制多种肿瘤相关的激酶受体,抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管新生,临床证实对转移性甲状腺髓样癌(MTC)有效,已获得美国食品药品管理局(FDA)批准,用于治疗晚期MTC.该文综述卡博替尼的作用机制、药动学、不良反应、药物相互作用及临床试验.
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兰索拉唑对卡博替尼在大鼠体内药动学的影响
目的:具研究兰索拉唑对卡博替尼在大鼠体内药动学的影响.方法:将16只大鼠随机分2组,分别给予生理盐水和兰索拉唑8 mg·kg-·d-1,连续5d,第6天分别对2组大鼠灌胃给予卡博替尼(1.5 mg·kg-1),并于给药后不同时间点采集血样,采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法测定血浆中卡博替尼的含量,计算药动学参数,研究兰索拉唑对卡博替尼在大鼠体内药动学的影响.结果:兰索拉唑未显著降低卡博替尼的AUC0-∞、Cmax和tmax等药动学指标,且大鼠给药4h后,在其血中浓度逐渐增加并慢慢接近峰值,在组织中分布顺序为肝＞肺＞肾;给药6h后,在肝组织中浓度慢慢接近峰值,兰索拉唑对卡博替尼体内各组织分布情况并无明显影响.结论:兰索拉唑并未影响卡博替尼在大鼠体内的吸收及小鼠组织中的分布,对质子泵抑制剂(PPI)类药物会影响pH依赖性药物体内吸收的研究有一定的意义.
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卡博替尼抑制产单核细胞李斯特菌侵袭Caco-2细胞的机制
目的 探讨c-Met受体阻断剂卡博替尼(Cabozantinib,XL-184)能否抑制产单核细胞李斯特菌(Listeriamonocytogenes,LM)进入Caco-2细胞并降低对细胞的损伤.方法 通过侵袭实验研究XL-184在抑制LM进入Caco-2细胞中的作用,并研究剂量及时间与侵袭率的关系;Caco-2细胞种植于Transwell上室,LM感染单层Caco-2细胞,然后在上室中加入辣根过氧化物酶(HRP),通过测定跨上皮细胞电阻(TEER)值及计数从上室渗透到下室的LM数量和HRP浓度,预测X-184对单层细胞通透性的保护作用;检测乳酸脱氢酶(LDH)释放水平推测细胞膜的渗透性;荧光染色鉴定细胞活性.结果 相比对照组,侵袭实验显示,XL-184处理组的LM侵袭率明显降低(P=0.000),且侵袭率随XL-184浓度和作用时间的增加而显著降低,联合用药效果优于单独用药(P＜0.05).细胞通透性实验表明,XL-184可明显抑制LM诱导的跨上皮细胞电阻(TEER)的降低(P＜0.05),并可降低辣根过氧化物酶和细菌介导的细胞通透性(P=0.000);细胞活性实验表明,XL-184可提高细胞存活率(P＜0.01);同时,可显著降低LM诱导的LDH释放(P＜0.05).结论 XL-184可能在抑制LM侵袭Caco-2及降低LM诱导的Caco-2损伤中起重要作用.因此,XL-184有望成为潜在的治疗和预防李斯特菌感染的有效药物.
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卡博替尼阻断小鼠体内产单核细胞李斯特菌感染的实验研究
目的 探讨c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼作为抗产单核细胞李斯特菌(Listeria monocytogenes,LM)感染新型药物的可能性.方法 6周龄C57BL/6小鼠随机分为卡博替尼组、氨苄青霉素(Amp)组、卡博替尼和氨苄青霉素联合用药组和PBS对照组.腹腔注射LM菌液后,再分别灌胃给予卡博替尼20 μg/g、腹腔注射氨苄青霉素20 μg/g、卡博替尼和氨苄青霉素联合用药、以及腹腔注射等量PBS,比较4组小鼠的生存曲线、血液和脑组织细菌载量、血清IL-10和脑脊液中NF-κB p65含量、脑组织中依文思蓝(EB)含量以及脑组织病理变化.结果 卡博替尼组比对照组小鼠生存率增高、血液和脑组织的细菌载量明显减少(P＜0.05,P＜0.001);血清IL-10和NF-κB p65含量显著降低(P＜0.05,P＜0.01);脑组织EB量降低(P＜0.001),脑组织病理变化减轻.联合用药组比卡博替尼单独用药组小鼠血液和脑细菌载量(P均＜0.001)、血清IL-10和NF-κB p65含量(P＜0.01,P＜0.001)、脑组织EB量均明显减少(P＜0.001).结论 酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼对LM感染具有阻断作用,为研发新型抗胞内感染药物提供重要理论依据.
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卡博替尼联合PD-L1单抗对黑色素瘤小鼠移植瘤的抑制作用机制
[目的]探讨卡博替尼联合PD-L1单抗对恶性黑色素瘤小鼠皮下移植瘤生长的影响及作用机制.[方法]利用体外培养的小鼠黑色素瘤细胞B16-F10建立小鼠皮下移植瘤模型,成瘤后将小鼠随机分为盐水对照组、溶剂对照组、PD-L1单抗组、卡博替尼组和卡博替尼联合PD-L1单抗组(联合组).观察肿瘤生长情况及每2 d测量一次肿瘤体积.肿瘤体积达到2000 mm3或是组间差距有显著统计学差异时定义为研究终点.达到研究终点后处死小鼠取材,流式细胞学检测肿瘤组织中浸润免疫细胞情况,包括CD4+、CD8+T淋巴细胞及髓源性抑制细胞(MDSC).另将体外培养的B16-F10细胞分别经不同药物处理后,行流式细胞术检测细胞凋亡情况;Western blot检测AKT、p-AKT、mTOR和p-mTOR蛋白表达水平.[结果]B16-F10黑色素瘤移植瘤模型显示,PD-L1单抗组没有明显抑瘤作用,卡博替尼组与联合组均有明显抑瘤效应,联合组抑瘤效果较卡博替尼组更为显著,差异具有统计学意义(P=0.0015).在体外实验中,药物处理24及48 h后流式细胞术检测B16-F10细胞凋亡,结果显示联合组与卡博替尼组相比,B16-F10细胞凋亡比例均显著增高,差异具有统计学意义(24 h:P=0.0035;48 h:P=0.0029).Western blot检测显示联合组及卡博替尼组对AKT和mTOR蛋白水平无明显影响,但均可下调p-AKT和p-mTOR蛋白水平,联合组作用更为显著.[结论]卡博替尼联合PD-L1单抗有协同抗肿瘤作用,这种协同抗肿瘤作用机制可能是通过促进B16-F10细胞凋亡及抑制AKT/mTOR通路所致.
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RP-HPLC法测定卡博替尼原料药中卡博替尼的含量
目的:建立测定卡博替尼原料药中卡博替尼含量的方法.方法:采用反相高效液相色谱法.色谱柱为Inertsil ODS-SP C18,流动相为乙腈-0.02 mol/L乙酸铵缓冲溶液(pH 5.2)(52:48,V/V),流速为1.0 mL/min,检测波长为241 nm,柱温为38℃,进样量为20μL.结果:卡博替尼检测质量浓度线性范围为9.88~49.40μg/mL(r=0.9999);定量限为11.46 ng,检测限为3.36 ng;精密度、稳定性、重复性试验的RSD<2.0%;加样回收率为98.5~101.7%(RSD=1.2%,n=9).结论:该方法操作简便、结果准确,可用于卡博替尼原料药中卡博替尼的含量测定.
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Clin Cancer Res:卡博替尼获美国食品及药品管理局批准用于晚期肾癌患者治疗
据统计2015年美国新发肾癌病例61 560例,死亡患者14 080例.目前晚期肾癌患者常接受的一线治疗是以抗血管生成为主的靶向治疗,大量临床随机、对照研究证实,分子靶向治疗可显著提高转移性肾癌患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS).长期以来人们一直在探索晚期肾癌疗效更好的药物,近期获得美国食品与药品监督管理局(FDA)批准的晚期肾癌二线治疗药物包括:依维莫司、阿西替尼、纳武单抗、乐伐替尼及卡博替尼.
关键词： 靶向治疗 肾细胞癌 卡博替尼 美国食品与药品监督管理局
