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含丹酚酸的丹参酮微乳处方工艺研究
目的:制备丹参多组分复合微乳,优选佳处方及制备工艺.方法:结合伪三元相图法与单纯形网格法,以微乳粒径、包封率和载药量为评价指标,通过Design Expert 8.06软件进行试验设计和模型构建,响应面数据分析优化和验证佳处方.结果:终优选出的微乳处方为肉豆蔻酸异丙酯∶15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(solutrol-HS 15)-二乙二醇单乙基醚(transcutol P)(4∶1)∶纯化水为13.3∶31.7∶55.0,此时微乳粒径为12.88±0.57 nm,丹参酮ⅡA包封率为98.00±2.26％,丹参酮ⅡA和丹酚酸B的载药量分别为5.30±0.03、2.43±0.01 mg·g-1.结论:该法制得的微乳中丹参酮ⅡA包封率及载药量均较高,粒径较小,为丹参微乳制剂的开发与应用提供科学依据.
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吸入用丹参总酚酸药物微粉的制备及其质量评价
目的:研究卵磷脂和精氨酸的加入对丹参总酚酸药物微粉粉体学性质的影响,筛选出粉体学性质较优的药物微粉.方法:拟沿用前期实验建立的丹酚酸B HPLC含量测定方法和微粉制备工艺,以丹参水溶性成分丹参总酚酸为模型药物,L-精氨酸为pH值调节剂,卵磷脂为添加剂,湿法球磨制备得到丹参总酚酸药物微粉.通过微观形态、粒径及其分布、流动性、吸湿性和体外沉积性对药物微粉进行质量评价.结果:筛选出Sal-Arg-2％药物微粉粉体学性质优,其粒径小于5μm,D50为1.153 μm,休止角为25.66°±1.24,在10h和30 h后的吸湿增重为别为7.42％±0.05和11.02％±0.04,递送率为72.99％,微细粒子百分比为14.07％,MMAD为4.57 μm.结论:精氨酸和卵磷脂的加入可改善丹参总酚酸药物微粉的粉体学性质,卵磷脂加入比例越大,粉体学性质越好,实验选择Sal-Arg-2％药物微粉为后续干粉吸入剂的制备提供物质基础.
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丹参总酚酸对离体心脏缺血再灌注损伤的保护作用
目的:观察丹参总酚酸(TSA)对离体大鼠心肌缺血再灌注(I/R)心脏的保护作用.方法:采用Langendorff离体心脏恒压灌流模型,大鼠分为空白对照组、模型组、停灌前给药组、复灌给药组.停灌前给药组为正常灌流平衡20 min后,分别用质量浓度0.2,0.1 g·L-1的TSA灌流液灌注10 min,停灌31 min,复灌30 min,用于观察TSA对再灌后心律失常的影响;复灌给药组正常灌流平衡30 min,停灌31 min,复灌分别给予质量浓度0.2,0.1 g·L-1 TSA灌流液15 min,再用正常灌流液灌注15min,用于观察TSA对心功能的影响.结果:停灌前给药,TSA能明显减少I/R后大鼠心律失常发生次数和持续时间(P<0.05～0.01);复灌后给药,与模型相比TSA高剂量组可显著减轻缺血再灌注诱导的冠脉流量,左室发展压(LVDP),左室内压大变化速率(±dp/dt<,max>)下降,左室舒张末压(LVEDP)的升高(P<0.05～0.01),低剂量组仅冠脉流量,+dp/dt<,max>的恢复高于模型组(P<0.05).结论:TSA能减轻离体心脏缺血再灌注诱导的冠脉损伤,促进复灌心肌功能恢复,具有明显保护作用.
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丹参总酚酸在大鼠血浆中的药动学研究
目的:考察丹参总酚酸中主要成分紫草酸、丹酚酸B在大鼠体内的药代动力学过程.方法:采用血药浓度法,HPLC法测定大鼠ig(1.0 g·kg-1)丹参总酚酸后不同时间点的血药浓度,DAS3.0软件计算药动学参数.结果:紫草酸在1.0～20.0 mg·L-1线性关系良好(R2=0.993 1);回收率在97.15％ ～ 100.21％,日内、日间RSD＜ 10.23％；丹酚酸B在2.0～ 20.0mg·L-1线性关系良好(R2 =0.992 5)；回收率在94.80％ ～ 99.96％,日内、日间RSD＜ 10.06％.紫草酸的t1/2为19.4 min,Cmax为14.9 mg·L-1,AUC为418.0.μg·L-1·min-1.丹酚酸B的t1/2为27.2 min,Cmax为17.1 mg· L-1,AUC为831.3 μg·L-1·min-1.结论:HPLC选择性好,灵敏度高,适用于血浆样品成分含量的测定,为进一步的复方药代动力学的研究奠定了基础.
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大孔吸附树脂纯化丹参总酚酸的工艺研究
目的:利用大孔吸附树脂纯化丹参总酚酸,提高制剂中生药含量.方法:采用酸碱浸泡的方式对大孔吸附树脂进行前处理;采用气相色谱法对树脂洗脱液中的残留物进行检测;采用显色反应对树脂吸附力进行判定及对洗脱条件进行优选.结果:基本确定D101型大孔树脂富集、纯化丹参总酚酸工艺条件与参数.结论:大孔吸附树脂纯化丹参总酚酸的工艺可行,能够使丹参总酚酸的含量达到50%以上.
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丹参总酚酸生物黏附漂浮微丸体外释放和大鼠药代动力学研究
目的 制备丹参总酚酸生物黏附漂浮微丸,延长其在体内的滞留时间,提高其口服生物利用度.方法 采用挤出滚圆法,分别以壳聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和卡波姆为黏附材料,十八醇为漂浮材料,微晶纤维素为成型剂,制备丹参总酚酸黏附漂浮微丸.考察制备的2种黏附漂浮微丸的体外释放及其在大鼠体内生物利用度.结果 体外释放试验结果表明,空白微丸中丹酚酸B在4 h即释放完全,而制备的2种黏附漂浮微丸的体外释放时间达12 h.大鼠体内药代动力学研究结果表明,大鼠分别灌胃丹参总酚酸原料药、丹参总酚酸壳聚糖微丸、丹参总酚酸HPMC微丸后,丹酚酸B在大鼠体内Tmax分别为(12.00±2.74)min、(17.00±7.58)min、(27.00±12.55)min,丹参总酚酸壳聚糖微丸、丹参总酚酸HPMC微丸相对生物利用度分别为177.08%、172.03%.结论 丹参总酚酸黏附漂浮微丸在体外释放缓慢,黏附漂浮微丸可延长药物在体内的滞留时间,提高丹参总酚酸在大鼠体内的口服生物利用度.
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大孔吸附树脂纯化丹参总酚酸的定性定量分析
目的:用大孔吸附树脂制备丹参总酚酸,测定树脂纯化后总酚酸的含量,并用HPLC图谱进行定性分析.方法:用树脂制备丹参总酚酸,用紫外分光光度法测定总酚酸的含量.以原儿茶醛为对照品,检测波长281nm;用HPLC法定性分析总酚酸的成分图谱,并对树脂纯化前后的图谱进行比较.采用Zorbax ODS柱(4.6 mm×250mm,5 μm),以甲醇-1%冰醋酸水溶液梯度洗脱,检测波长281 nm.结果:树脂纯化后总酚酸的含量为53.8%;HPLC图谱定性分析表明采用此法能较好获得丹参中水溶性有效部位总酚酸.结论:采用含量测定和HPLC谱相结合的方法能更好地控制大孔树脂制备丹参酚酸的质量,有利于指导工艺研究.
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从丹参中筛选血管紧张素转换酶抑制剂
目的:从丹参中筛选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI).方法:分别提取丹参水溶性和脂溶性部分,用荧光检测法筛选抑制血管紧张素转换酶(ACE)活性的有效部位或成分.结果:丹参水溶性部分、丹参总酚酸及丹酚酸B显著降低了大鼠肺组织的ACE活性,其IC50分别为(2.45±0.07),(0.24±0.02),(0.02±0.01)g·L-1.含丹参酮Ⅰ,Ⅱ的菲醌类成分或脂溶性部分没有作用.结论:丹参具有ACEI作用,其活性成分存在水溶性部分中,主要为含丹酚酸B等酚酸类物质.
关键词： 丹参 丹参总酚酸 丹酚酸B 血管紧张素转换酶抑制剂 -
丹参总酚酸及三七总皂苷配伍对缺氧复氧损伤心肌细胞的保护作用研究
目的:探索丹参总酚酸及三七总皂苷配伍对心肌细胞缺氧复氧(hypoxia-reoxygenation,HR)损伤的保护作用机制.方法:采用缺氧复氧损伤H9c2细胞模型,MTT法测定丹参总酚酸、三七总皂苷配伍对细胞活力的影响,并测定细胞培养液中乳酸脱氢酶(LDH)漏出率,评价丹参总酚酸、三七总皂苷配伍对心肌细胞的保护作用；采用Hoechst33342荧光染色观察细胞凋亡,并用流式细胞术检测不同药物干预后心肌细胞凋亡率；采用Western blot法检测凋亡相关蛋白Bcl-2,Bax,Caspase-3的表达情况；定磷法检测细胞内Na+,K+-ATPase,Ca2+,Mg2+-ATPase的变化,化学发光法检测细胞内ATP含量的变化.结果:丹参总酚酸、三七总皂苷分别在0.05 ～0.5,5 ～50 mg·L-1配伍时对缺氧复氧损伤的心肌细胞具有浓度依赖性的协同保护作用；丹参总酚酸与三七总皂苷均能减轻缺氧复氧导致的心肌细胞的凋亡并且改善心肌细胞的能量代谢,配伍后作用更为明显.结论:丹参总酚酸、三七总皂苷配伍具有协同增效作用,可通过抑制细胞凋亡和改善能量代谢对抗缺氧复氧对心肌细胞的损伤.
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中药提取物中的大孔吸附树脂残留物限量检查研究
在一些中药制剂制备工艺中采用大孔吸附树脂处理,该树脂为苯乙烯骨架型树脂,致孔剂为烷烃类,其残留物和裂解产物苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯、烷烃等对人体都有不同程度的伤害,为了保证用药的安全,故对其残留物和裂解产物进行了限量检查.本研究采用GC法用毛细管柱(SUPELCO)以聚二甲基硅氧烷(SPB-1)为固定相,顶空进样,程序升温法测定了丹参总酚酸、地黄低聚糖、贯叶连翘提取物中的树脂残留物限量.
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共研磨法制备吸人用丹酚酸-丹参酮复合微粉及其表征
建立了一种将丹参中的脂溶性和水溶性有效成分共微粉化的方法,制备得到了适用于肺部吸入给药的丹酚酸-丹参酮复合微粉.以湿法球磨粉碎为制备方法,复合微粉1～5μm体积分数为评价指标,采用中心组合实验设计(central compositedesign,CCD)-效应面法进行工艺优化.通过扫描电镜、激光粒度分布仪、X-射线衍射分析仪等对复合微粉进行质量评价,并测定其流动性和引湿性.结果显示优制备工艺条件下得到的丹酚酸-丹参酮复合微粉粒径分布均一,D50为2.33 μm,1 ～5 μm体积分数为80.82％,休止角为(50.60±1.13)°,临界相对湿度约为77％.共微粉化使药物微粒的粒径显著减小,药物的无定形物稍有增加,对粉体的流动性、吸湿性无显著影响.该研究表明湿法球磨可用于性质差异大的多种成分的共微粉化,制备得到适于吸入的丹酚酸-丹参酮复合微粉,为进一步吸入粉雾剂的制备提供基础.
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丹参总酚酸动态循环提取工艺的研究
目的:优化丹参总酚酸动态循环提取的工艺.方法:以丹参总酚酸的含量为指标,考察丹酚酸动态提取过程中温度、粒径、加水量、溶剂循环量、提取时间对提取效率的影响,并采用正交试验设计方法研究各参数对提取的影响.结果:丹参总酚酸动态循环提取的佳方法为温度T为80℃,颗粒粒径为4 mm,循环量V为30 L·h-1,加水量S为10倍,提取时间150 min.结论:动态循环提取法与静态煎煮法相比较,能够提高丹参总酚酸的提取效率,减少溶剂消耗,节约能耗并降低后处理负担.
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丹参总酚酸对大鼠缺血性脑卒中后免疫抑制现象的改善作用
目的 研究丹参总酚酸对缺血性脑卒中后免疫抑制的改善作用及其机制.方法 采用线栓阻断大脑中动脉的方法制备缺血再灌注脑卒中大鼠模型,再灌注并同时静脉注射丹参总酚酸5,10和20 mg· kg-1,每天1次,连续3d,采用流式细胞仪检测缺血后72 h大脑皮质、外周血及外周免疫器官脾脏内免疫细胞种类和数量的变化.采用实时定量PCR检测缺血后5,24和72h时缺血侧脑区Th1型细胞因子干扰素y(Inf-y)、肿瘤坏死因子α(Tnf-α)和白细胞介素2(Ⅱ-2),Th2型细胞因子Ⅱ-10以及巨噬细胞炎症因子Ⅱ-1β等mRNA表达.结果 与假手术组相比,缺血72 h时,模型组脑内缺血侧皮质免疫细胞包括T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、调节性T细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤性T细胞和B细胞的数量显著升高(P＜0.01),外周血和脾中上述免疫细胞数量显著降低(P＜0.01),提示脑内发生明显的炎症反应,外周免疫功能受到抑制.经丹参总酚酸1 0和20 mg· kg-1治疗后,可显著降低脑内上述免疫细胞数量(P＜0.05),增加外周血中免疫细胞(T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和B细胞)及脾中上述免疫细胞数量(P＜0.05).脑内炎症因子检测发现,与假手术组相比,缺血后5,24和72 h时,模型组大鼠缺血侧皮质炎症因子Ifn-y,Tnf-α,Ⅱ-2,Ⅱ-4,Ⅱ-10和Ⅱ-1β mRNA表达显著增加(P＜0.01);丹参总酚酸1 0和20 mg· kg-1治疗可显著降低炎症因子的表达(P＜0.05).结论 丹参总酚酸可能通过抑制缺血侧脑区免疫炎症反应、减少免疫细胞浸润并抑制缺血再灌注引发的中枢神经系统炎症反应,进而改善外周免疫抑制,减轻脑卒中后继发性炎症反应.
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人参总皂苷与丹参总酚酸配伍对急性血瘀大鼠血液流变性的改善作用
目的 观察人参总皂苷(EPG)和丹参总酚酸(ESM)配伍对急性血瘀模型大鼠血液流变性的影响.方法 大鼠按分组分别ig给予EPG 200 mg·kg-1,ESM 200 mg· kg-1,EPG 200 mg· kg-1+ESM 200 mg· kg-1和阿司匹林100 mg·kg-1(阳性对照),每天早晚各1次,共7次.第5次给药后,大鼠再sc给予肾上腺素加冰浴造成急性血瘀模型.锥板法测定全血黏度和血浆黏度；光电比浊法测定二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集；光电电磁法测定凝血参数.结果 与正常对照组相比,模型组大鼠全血黏度和血浆黏度升高,血小板大聚集率显著增加,纤维蛋白原( Fib)含量显著增加,凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)均显著缩短(P＜0.01).与模型组相比,单独应用EPG和ESM均能显著降低全血黏度和血浆黏度,显著降低Fib含量,显著延长APTT,其中EPG还能明显延长PT和TT,ESM还能显著降低血小板大聚集率.与单独应用EPG或ESM相比,EPG与ESM配伍组能进一步改善血液流变学指标,在降低血小板大聚集率方面显著优于单用EPG(P＜0.05),在延长TT方面显著优于单用ESM(P＜0.05),在降低Fib含量方面显著优于单用EPG或ESM(P ＜0.05).与阳性对照阿司匹林相比,单用EPG或ESM对血液流变性的改善作用不及阿司匹林,但EPG与ESM配伍对血液流变的改善作用与阿司匹林相似,但无统计学差异.结论 EPG和ESM单用能显著改善血瘀模型大鼠血液流变的异常,且二者配伍后能进一步增强对血瘀模型大鼠血液流变的改善作用.
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丹参总酚酸诱导PC12细胞分化机制
目的 观察丹参总酚酸(Tsa)诱导PC12细胞分化的作用机制.方法 甲基噻唑基四唑(MTT)法检测Tsa 0.01,0.1和1.0 μg·L-1对PC12细胞存活的影响以及对氧糖剥夺(OGD)损伤后细胞的修复作用;计数PC12细胞突起数量;Western蛋白印迹法检测微管相关蛋白质2(MAP-2),细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2),磷酸化ERK1/2(p-ERK1/2),丝裂原活化蛋白激酶激酶1/2(MEK1/2)及p-MEK1/2的表达,并观察MEK抑制剂U0126对Tsa 1.0 μg·L-1作用PC12细胞后p-ERK1/2与ERK1/2蛋白表达的影响.结果 MTT检测结果显示,与细胞对照组相比,Tsa 0.01和0.1 μg·L-1对PC12细胞存活率无显著影响,Tsa 1.0 μg·L-1能促进PC12细胞增殖,存活率升高90%(P<0.01);与OGD损伤细胞组相比,OGD+Tsa 0.1,1.0 μg·L-1细胞存活率分别上升至(47.7±1.8)%和(63.2±13.0)%(P<0.05,P<0.01).PC12细胞突起数量结果显示,与细胞对照组相比,Tsa 0.01,0.1和1.0 μg·L-1均能促进细胞突起生长(P<0.01);Western蛋白印迹检测结果显示,Tsa可促进MAP-2,p-ERK1/2和p-MEK1/2蛋白的表达(P<0.05,P<0.01),并且这种作用可被U0126抑制剂阻断(P<0.01).结论 Tsa能促进PC12细胞的增殖及分化,其机制可能与激活p-MEK及p-ERK1/2来促进PC12细胞分化有关.
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丹参总酚酸与三七总苷配伍对犬心肌氧摄取率的影响及组方分析
目的:对丹参总酚酸/三七总苷多比例、多剂量的筛选与优化.方法:丹参总酚酸和三七总苷(参七注射液)按不同的比例配伍静脉推注,以心肌氧摄取率变化率为观测指标,采用权重配方法进行组方分析.结果:发现丹参总酚酸和三七总苷按3:11(或3:14)配伍,可使麻醉犬心肌氧摄取率显著下降,两药间有协同作用.结论:两药按比例3:11(mg/kg,iv)配伍,使麻醉犬心肌氧摄取率降低,呈现一定的量效关系.
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药对"丹参-黄芪"有效组分的佳配伍配比研究
目的确定药对"丹参-黄芪"有效组分丹参总酚酸和黄芪总皂苷的佳组方配比.方法以麻醉犬心肌氧摄取率及其变化率作为考察指标.根据权重配比法初步实验设不同配比组方6组,由结果分析得出佳理论配比.在此基础上进一步做确证性实验考察两组分的协同作用.结果丹参总酚酸-黄芪总皂苷间有较好的协同作用,两者比例在5:2时,可非常显著地降低麻醉犬心肌氧摄取率.结论丹参总酚酸-黄芪总皂苷的佳组方配比为5:2.
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丹参酮-丹酚酸-三七总皂苷均衡缓释给药系统的研究
目的 研制一种能实现丹参-三七多组分同步均衡缓释给药的系统.方法 分别采用骨架溶蚀、固体分散体、脂质体和膜包衣控释技术将总丹酚酸、总丹参酮和三七总皂苷制成具有不同释药特性的微丸,根据其释药速度(速释、迟释和缓释微丸)将不同组分微丸进行组合,计算相似因子(f2),选择释药曲线相似度较高者进行多成分组合,并与普通胶囊对比,实现12h内同步均衡缓慢释放的组合方式.结果 丹酚酸、丹参酮和三七总皂苷的速释丸:迟释丸:缓释丸组合比例分别为1∶3∶2、1∶1∶2、2∶3∶5时,丹参酮ⅡA、隐丹参酮和丹酚酸B的释放f2为52.00,四种三七皂苷和丹酚酸B的释放相似因子为60.96,丹参酮ⅡA、隐丹参酮和三七总皂苷的释放相似因子为57.13,各有效组分的释药曲线相似性较高,释药速率较普通胶囊明显减缓,可实现不同组分同步均衡缓慢释放的设想.结论 应用多元微丸释药系统将性质差异较大的多类组分分别制成具有不同释药特性的微丸,并按一定方式组合,可实现多组分同步均衡缓慢释放,为多种不同组分提供一种实现缓释的新方法.
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丹参总酚酸对博莱霉素致肺纤维化小鼠的治疗作用
目的 观察丹参总酚酸对博莱霉素致肺纤维化小鼠的治疗作用.方法 通过气管内注射博莱霉素复制小鼠肺纤维化模型,给予丹参总酚酸ig治疗后,以肺指数、肺组织病理形态及羟脯氨酸(Hyp)水平的测定,观察丹参总酚酸对小鼠肺纤维化形成的影响.结果 丹参总酚酸治疗后肺泡炎和肺纤维化明显减轻,Hyp水平比模型组明显降低(P<0.05、0.01).结论 丹参总酚酸能减轻博莱霉素致小鼠肺纤维化程度,有一定的治疗作用.
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大孔吸附树脂纯化丹参总酚酸的工艺研究
丹参为唇型科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bunge的干燥根及根茎,活血调经、凉血消痈、安神,在临床得到了广泛应用,并且是许多制剂的原料.其中的酚酸类成分是水溶性主要有效部位,具有明显的抑制血小板聚集、抗凝、溶纤及抗脂质过氧化的作用[1],是丹参活血化瘀的主要活性成分.该类化合物主要有原儿茶醛、原儿茶酸、丹参素、丹酚酸A,B,C、迷迭香酸等[2～4].以往的精制主要采用水提醇沉法,总酚酸的量低;也有报道用大孔树脂分离丹参中的水溶性成分[5],但只是用原儿茶醛和丹参素为指标,缺乏对总成分和分离条件的系统研究.本实验采用大孔吸附树脂纯化该有效部位,并研究分离的工艺条件和参数.
