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适宜于连锁分析文献的Meta分析方法
近年来,随着基因定位研究的普遍开展,许多研究者都对相同的复杂性状做过类似的连锁分析研究,但结果常有很多出入.如何正确的分析和解释这些众多的互不一致的研究结果,正是目前基因定位和克隆研究者普遍面临的一个问题.Meta分析可以比较和综合针对同一科学问题所做的一系列独立研究的结果.但由于连锁分析研究之间常有很多不同之处,如不同的研究中家系的确认方式可能不同、疾病的定义可能不同、所使用的连锁分析统计方法可能不同、检测的遗传标记可能不同等,这使得很难从不同研究文献中提取共同的效应尺度,常规的Meta分析方法也不易直接应用.这里以实例介绍一些有关的方法及技巧.
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骨质疏松症的遗传学研究及其基因定位的方法和现状
低创伤性骨折是老年人特别是老年妇女中一个主要的公众健康问题[1-4 ].骨质疏松症是一种具有脆性骨且易发生低创伤性骨折的疾病.在美国,由骨质疏松症引发的骨折每年超过130万例[5],超过40%的绝经后妇女平均至少要遭受一次骨质疏松性骨折[1,4].仅在美国每年由骨质疏松症引起的直接花费估计约为140亿美元[5].骨质量(Bone mass)是一个可测定骨折危险的主要因子[6-8 ].世界卫生组织(WHO)将骨质疏松症在数量上定义为[9]:骨密度或骨质含量值低于年轻成年人平均值2.5个标准差.骨质量是由多个遗传因素和环境因素共同决定的复杂性状[10-12],并且很大程度上受遗传因素决定,其遗传率大于50%[11-17 ].进行骨遗传学研究对于全面地了解引起骨质量变化的主要决定因素是很重要的.
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多囊卵巢综合征的表观遗传学研究进展
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种遗传异质性、发病多因性、临床表现多样性的内分泌紊乱及代谢异常疾病.PCOS的发病率在育龄妇女中可达5%～10%.PCOS的发病机制十分复杂,目前多数学者认为PCOS很可能是一种复杂性状遗传病,疾病的发生是涉及多基因的遗传因素与复杂的环境因素(自然条件、生活方式等)相互作用的结果[1].患有PCOS的单卵双生子具有完全相同的基因组,在同样的环境中长大后,她们的临床表现却有差异.这就是说,基因碱基序列没有变化的情况下,她们的表型却发生了改变.这一现象无法用经典的遗传学理论加以阐明.现在,遗传学中的一个前沿领域:表观遗传学(epigenetics) ,也许能提供解答这一问题的新思路[2].
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复杂性状遗传CC小鼠-一个适用于遗传探索和研究复杂遗传性状的遗传参考种群?
影响公众健康的复杂性疾病，如癌症、心脑血管病、糖尿病和痴呆等，多源自遗传、发育、环境等诸多因素的相互作用，但影响遗传变异的机理大多未知。为此人们开始研究一项新的模拟人类遗传结构的实验资源，被称为复杂性状遗传CC小鼠（以下简称CC小鼠）。
CC小鼠是一个多亲本的遗传参考种群，其基础是充分利用重组近交系，可以快速定位调节复杂性状基因。设计用八个始建品系来解决对遗传变异的限制，其中包括数个来源于不同大洲的野生近交品系。可创造更多的重组近交系突破基因图绘制效力的限制。项目期望目标是建立1000个品系来获得更高的绘图分辨率和精确的基因图谱。
CC小鼠是一项极有价值的研究来探索只能在动物体内确定的性状。早的繁育中心分别位于澳大利亚、美国和肯尼亚（后迁到以色列）。选取三个起源于日本和新西兰的基因组已被测序的品系、二个作为自身免疫模型和肥胖模型的品系、三个来源于野生品系的小鼠亚种，这些始建品系具有小鼠多样性等位基因的90％且可覆盖基因组1 Mb的区域。八个始建品系可以形成56种杂交组合，都来源于G2代小鼠独一无二的交配组合，具有更多的变异位点，因此品系中的自然遗传变异具有更高的表型多样性且不像诱变和敲除一样会导致突变减弱。目前世界上有近200个可用品系，可为相关研究提供强大的资源。
CC小鼠重要的特征，一是可在获得表型数据几分钟内标识致病变异，二是可标记修饰基因。经过对黑色素瘤变异过程的鉴定，发现变异的每一步都受基因调控。一些CC小鼠品系存活时间比其他敏感品系高出四倍，其自身的遗传变异能阻止多拷贝数突变转基因与紫外线诱变共同作用。表明CC 小鼠可被用作替代现有基因工程小鼠来为包括癌症、神经系统疾病等探索保护性修饰基因。
CC小鼠已经成为实验资源。通过将超过90％的普通遗传成分汇集到一个种群内并使这些变异经不同方式组合，CC小鼠可能包含以前模型没有的特殊的致病等位基因的组合。现已有两个CC小鼠作为新的疾病动物模型：溃疡性结肠炎和糖尿病视网膜病变。说明这些疾病和人类疾病一样是自然因素和遗传变异相互影响作用而非基因修饰的结果。
CC小鼠具有信息功能。重组近交系在遗传学定义上是稳定不变的，不受环境因素影响，可以在任何发育阶段收集任意的表型信息，包括患病状态。 CC小鼠有利于表型数据的采集，且不受时间、地点限制，可称为“跨越时空的合作”。 BXD重组近交系是当今大的数据集，由约5，000种表型测定构成，包括超过30个组织的基因表达数据和细胞类型。目前已经从ENCODE 中整合了始建品系的基因组序列变异。 Encode Collaborative Consortium Omnibus 数据库允许特定染色体区域的解调，并且在ENCODE中提供定制显示遗传变异用来在指定品系（包括始建品系）中定义调控因子。这个工具用来探查定位在不含非同义多态性的特殊基因座上的性状。已经开发了定位基因和识别先祖单倍型的工具软件，其中包括在目标区域选取具有特殊先祖单倍型的品系并整合包含始建品系基因组序列的Sanger数据库。
CC小鼠可被借鉴。人们认识到CC 小鼠功效后，开始研发其他多亲本种群的模式生物。因为增代时间短，这些杂交物种会比 CC 小鼠更早完成。多亲本的重组近交系已用于生产果蝇和许多植物，如拟南芥、玉米、小麦、水稻和鹰嘴豆。 -
利用复杂性状遗传CC小鼠资源群体剖析复杂性状机理?
复杂性状是由多基因控制的多因素疾病性状。包括体重、血液化学、免疫细胞以及宿主对传染病和慢性病的易感性等。近年来，人们投入了大量的资金和精力来研究这些性状产生的宿主遗传因素。由于多种因素的限制，这些复杂疾病的研究很难在人类上直接开展。而由于鼠科与人类间存在大量的同源基因，使得在鼠模型中所筛选到的相关数量性状基因座位（ QTL）及候选基因适用于人类复杂疾病的研究。这样一旦在鼠类中找到相关QTL或候选基因，即可将其扩展应用到人类的研究中进行遗传分析。因此，为了更好的完成这些研究，许多小鼠资源群被应用到了研究中，其中包括F2群体、回交群、高代互交系、远交群、染色体取代和重组近交系（ RIL）等。这些群体都有其独特的优势，但也存在局限性，即进行目标性状的QTL定位的分辨率较低，并且其祖代亲本的遗传多样性也是有限的。为了克服这些局限性，一个新的鼠资源群?Collaborative Cross （ CC）群体应运而生，它是利用8个不同的小鼠品系进行充分杂交建立起来的具有高度遗传多样性的重组近交系。这8个品系包括A／J、C57 BL／6 J、129 S1／SvImJ、 NOD／LtJ、 NZO／HiLtJ、 CAST／Ei、PWK／PhJ 和 WSB／EiJ。通过对这些亲代小鼠品系进行杂交及后续的独立育种，育种过程中通过控制随机交配使得大的连锁不平衡模块被打碎并重组自然的遗传变异，终形成了许多不同的CC品系，所得到的新的资源品系在遗传组成上与8个亲本是完全不同的。它是一个独特的取之不尽的资源品系，并且有着大量的表型和遗传多样性。
CC群体终将由350个重组近交系组成，目前，部分品系已经形成并能够应用于研究中。我们利用CC品系对复杂性状已经开展了多项研究，其中包括病原体的变异如烟曲霉菌、肺炎杆菌、牙龈卟啉单胞菌和血链球菌的协同感染、绿脓杆菌以及败血症研究中由微生物毒素（ LPS／LPA ）引起的宿主反应，复杂慢性病、癌症和有复杂病因的行为疾病的研究，还有高脂膳食诱发的2型糖尿病（ T2D）和代谢综合征、结肠癌的发展和自闭症等方面的研究。另外我们还使用双能X?射线吸收仪（ DEXA ）对CC群体体组成性状进行了扫描，寻找表型变异的遗传因素基础。基于我们从各种不同的研究中总结出的结果，对于使用 CC群体的研究机构提出如下建议：（1）使用这种群体的佳策略是好同时应用50个以上不同表型的CC品系；（2）每个品系至少应用3－4只老鼠作为生物学重复；（3）可以应用公开的8个亲本品系的高密度遗传信息数据库进行QTL的精确定位，定位区域小于1MB，从而可以筛选出可靠的候选基因。
CC资源群体与现有的小鼠遗传资源相比包含了更加广泛的遗传多样性，并具有前所未有的高分辨率的QTL定位能力。基因型和所有表型数据都会集中储存并作为公开获取的资源，CC品系的数量性状表型分布也存在巨大的变异。并且通过这些研究可知CC小鼠资源群体对复杂性状的研究有很大用处，可将结果应用于人类疾病研究。不仅如此，这个群体具有一定的灵活性，它对人类医学、农业和畜牧中的复杂性状研究都有着潜在的应用价值。希望生物医学研究中利用CC资源群体可以得到更多的重要发现，以期有助于更好地理解和治疗人类及畜禽的疾病。 -
基因多态性与疾病相关性的遗传分析中某些值得注意的问题
绝大多数疾病的发生发展都是遗传因素与环境因素相互作用的结果,因此近年来从遗传学角度对致病基因(单基因病)和疾病易感基因(复杂性状多基因病)进行定位、鉴定和遗传流行病学的研究逐渐成为热点,国内外刊物发表相关的论文与日俱增.本文拟对该类研究中某些值得注意的问题作一讨论,以期抛砖引玉.
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基因多态性与IgA肾病
IgA 肾病(IgA nephropathy,IgAN) 由法国学者 J.Berger和N.Hinglais于1968年首次描述和命名,又称Berger病(Berger's disease),它是一种以IgA或IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢为主要病理特征的原发性肾小球疾病.IgAN是全球范围内常见的原发性肾小球疾病,其发病机制迄今为止尚未明确,目前认为IgA肾病的发生与黏膜感染、免疫反应、炎症介质及遗传因素等有关.近年来诸多证据证明IgAN具有种族、地区和家族遗传性[1],提示遗传因素在IgAN的发病机制中起重要作用.随着分子生物学、分子遗传学技术的飞速发展和人类基因组计划的基本完成,国内外许多研究显示IgAN是一种多基因、多因素复杂性状的疾病.
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野生小家鼠遗传多样性与复杂性状研究
模式动物小鼠已成为复杂性状相关疾病遗传研究的主要资源,过去20年中已有数千个调控各种复杂性状的数量性状基因座(QTLs)在小鼠基因组被初步定位,但现有实验小鼠遗传多样性缺乏已成为复杂性状进一步研究的主要障碍.本文重点介绍野生小家鼠遗传多样性,及野生小家鼠遗传多样性应用于复杂性状研究的前景.
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2型糖尿病的遗传学研究:2008年现实评价
2型糖尿病的遗传学领域中正在进行一场真正的革命.不久以前,这方面的综述通常会先介绍糖尿病遗传的流行病学基础,继而谈谈方法 学问题,再重点讨论罕见的单基因糖尿病,后才提到肯定与2型糖尿病有关的一些遗传变异作为对未来的展望.而如今,数量激增的全基因组关联研究(GWAS)正在发现越米越多影响人类复杂性状的位点.本文着重阐述2型糖尿病遗传学研究的现状,并从实际应用的角度试述临床医师可能获益之处.
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食管癌易感性与CYP1 A1基因多态性和环境因素的关系
除很少一些疾病纯粹由遗传(如先天性遗传病)或环境因素(如车祸)引起外,绝大多数疾病是遗传和环境因素共同作用的结果,尤其是对于复杂性状的慢性病,基因和环境因素的交互作用在其中扮演着十分重要的"角色".
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单核苷酸多态性在复杂疾病研究中的重要作用
人类基因组测序工作完成以来,单核苷酸多态(single nucleotide polymorphisms,SNPs)作为一个强有力的工具在复杂疾病或性状的研究中得到了非常广泛的应用.以往SNPs常作为一种遗传标志来进行研究,但从“DNA元件百科全书计划”之后,更多的遗传学家开始关注SNPs与复杂疾病或性状的直接关系.SNPs能单独起到调控作用,而基因组中SNPs的大量聚合能够更加显著地影响到生物学性状和疾病的发生.
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支气管哮喘研究新进展
支气管哮喘发病率在世界范围内仍呈增加趋势，据统计，全世界现约有1亿5 500万人患哮喘。仅美国一个国家1年用于治疗哮喘的花费便达6百万美元。根据去年全国哮喘会议上海、北京、沈阳及广东等地流行病学资料，我国成人哮喘发病率为0.7%～1.5% , 儿童为0.11%～2.03%，亦即全国有1 000万～2 000万患者，以青壮年和儿童居多。由于病因及发病机制不甚清楚，而采用现有的方法，特别是推广全球哮喘防治战略以来，虽然大多数患者能有效控制症状，但对部分患者而言则疗效欠佳，更谈不上根治，因此，哮喘的防治任务仍十分艰巨与迫切。1 遗传基础哮喘是一种具有复杂性状的，具多基因遗传倾向的疾病。其特征为：①外显不全，②遗传异质化，③多基因遗传，④协同作用。这些就导致在一个群体中发现的遗传连锁或相关，而在另一个不同的群体中则不能发现。
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人类智能的遗传学分析
智能是基因和环境共同决定的复杂性状,它实际上是如下能力的集合:(1)解释和理解词汇的能力;(2)记忆词汇的速度;(3)分析数量关系的能力;(4)分析空间关系的能力;(5)识别物体间的相似性和差异性的能力;(6)记忆和回忆信息的能力;(7)解决问题或理解事物归纳出原则、原理或概念的能力.
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中型矿区肥胖症流行病学调查
肥胖症在近两年来已成为全球关注的热点问题.由于肥胖症与高血压、高脂血症、冠心病、Ⅱ型糖尿病等的发展密切相关,所以,预防肥胖具有重要意义.研究表明,肥胖是由遗传因素和环境因素共同作用所致的一种复杂性状(complex traits),调整环境因素控制肥胖病人的发病率,进行三级预防,减少复杂病的发病是我们的目的.因此,在我矿区范围内进行了一次肥胖症流行病学调查,现将调查结果报告如下.
