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盐酸关附甲素对豚鼠离体心房肌电生理特性作用的研究
目的 观察盐酸关附甲素(AHH)对豚鼠离体心房肌动作电位及有效不应期的影响,探讨其抗心律失常作用的机制.方法 脱颈法处死豚鼠后,迅速开胸取出心脏,移至台氏液中.从左心耳剪取大约3mm× 10mm大小的肌条,固定于浴槽中,用持续通以混合气体( 95％O2+5％CO2)的台式液灌流,流速为10ml/min,以频率为1Hz、脉宽2ms的阈上刺激平衡至少45min.利用玻璃微电极技术测定基础动作电位和有效不应期后,以25、75、250、500 μ mol/L的AHH灌流液灌流5min后,以同样条件测定药后动作电位和有效不应期.结果 500μmol/L AHH使零相大除极速度(Vmax)下降12.4％,平均复极化斜率(ASRP)下降19.2％ (p＜0.01),对动作电位时程(APD)有延长趋势但未达到统计学差异;250μ mol/L和500μ mol/L两个浓度延长心房有效不应期的作用达到统计学差异,其作用呈频率依赖性.结论 1、高浓度盐酸关附甲素降低心房肌Vmax,有降低动作电位幅度(APA)趋势,具有延缓心房内传导的作用;2、盐酸关附甲素对心房动作电位时程无明显影响,但降低动作电位复极2相斜率,相对延缓心房复极;3、高浓度盐酸关附甲素频率依赖性延长心房有效不应期,可能是其抗心律失常的主要作用机制.
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盐酸关附甲素对小型猪慢性心功能异常模型的血流动力学影响
目的:研究分析盐酸关附甲素(AHH)在五指山小型猪心肌梗死后慢性心功能异常模型中是否引起血流动力学指标变化.方法:选用五指山小型猪25只,19只予结扎冠状动脉前降支.均合理喂养5～6周后,根据超声心动图指标的变化,将其随机分为心功能正常生理盐水组(n=5)、心功能正常AHH组(n=6)、心功能异常生理盐水组(n=7)及心功能异常AHH组(n=7).性别、月龄、身长、体重等基线资料无组间差异.分别经Swan-Ganze导管测定应用AHH或生理盐水前后血流动力学指标.应用SPSS11.5软件,采用配对t检验比较各组内用药前后指标变化,采用调整基线资料的协方差比较指标的变化是否存在组间差异.结果:初步动物实验结果证实,心功能异常AHH组与心功能正常AHH组比较,肺动脉舒张压及平均压用药后与用药前差值有所下降(P＜0.01),其余血流动力学指标变化均无统计学意义(P＞0.05);心功能正常模型中应用AHH与生理盐水比较,肺动脉舒张压差值略为升高(P＜0.05).实验过程中普遍存在心率减慢现象,但与组别关系不大.结论:在慢性心功能异常模型中,AHH对主要血流动力学指标无明显影响.
关键词： 盐酸关附甲素 心功能不全 实验动物模型血流动力学 -
盐酸关附甲素注射液治疗室性心律失常的多中心随机开放试验
目的评价国家一类新药盐酸关附甲素(GFA)注射液治疗室性心律失常的疗效和安全性.进一步评价较长时间用药的疗效及安全性.方法随机开放多中心阳性药对照试验,由全国5个中心完成.入选不伴严重器质性心脏病的频发室性期前收缩(用动态心电图评价)病人,室性期前收缩平均每小时≥150次,伴或不伴短阵室性心动过速.采用3:1随机对照使用GFA或盐酸普罗帕酮.采用静脉负荷加维持量的方法维持6 h.GFA组6 h取得疗效者延长用药至24 h.用药前一天和用药日均进行24 h动态心电图及心电监测进行疗效评价.监测生命体征、心电图及观察不良事件.结果共入选200例病人,用药前二组患者基线资料相匹配.减少室性期前收缩的疗效有高于盐酸普罗帕酮(分别为66.9%;54.5%)的趋势.总有效率GFA组与盐酸普罗帕酮组无统计学差异.GFA抑制室性期前收缩的程度以及控制室性期前收缩的作用出现时间好于及早于盐酸普罗帕酮组.GFA较长时间用药可使疗效提高,耐受性较好.结论GFA控制室性心律失常安全有效,其疗效相当于盐酸普罗帕酮,较长时间用药耐受性较好.
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盐酸关附甲素注射液的人体电生理作用
盐酸关附甲素是从中药关白附中提取分离的二萜类生物碱，其静脉注射液是我国独立研制的一类新药，动物试验证实具有抗心律失常作用。本研究观察静脉注射盐酸关附甲素在人体的电生理作用。 1.资料与方法：受试者选择需行电生理检查的患者，无器质性心脏病，各项化验检查、X线胸片、超声心动图均正常。排除窦性心动过缓、房室及室内传导阻滞及血压低于90/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者。所有受试者试验前停服影响心脏电生理的药物5个半衰期以上。试验药品为盐酸关附甲素注射液，2 ml/支，含关附甲素盐酸盐100 mg。住院后按常规程序心内电生理检查，测定心内心电图和动态电生理参数，包括用心室接触电极测定复极90 %时的单向动作电位时间（MAP90）、心室有效不应期/MAP90等。完成基础电生理检查后，盐酸关附甲素4 mg/kg稀释，于5 min内匀速静脉推注，继以40μg*kg-1*min-1维持静脉泵入90 min。于维持量15 min时重复上述电生理检查。用药前和用药后90 min、停药后2、4、6、12、24 h查12导联心电图。于维持量15 min（即开始用药后电生理检查的时间点）和90 min（电生理检查结束的时间点）时取血测血药浓度。 2.结果：共入选9例（男5例，女4例）受试者，平均年龄（38.3±8.3）岁，平均体重（69.4±14.0）kg。用药后体表心电图窦性周长、QT间期、QTc间期和QU间期无明显变化。P波、PR段、PR间期和QRS间期均明显延长（P <0.001），但变化均在正常值范围内。 心内电生理参数示用药后，PA间期（44.4±14.6）ms,AH间期(77.8±23.0)ms,HV间期(63.3±13.3)ms,均较用药前［分别为（38.9±14.1）ms、（73.4±20.7）ms和（55.7±13.0） ms］有明显延长，但H波时限无变化。用药前后窦房结恢复时间、校正窦房结恢复时间、窦房传导时间无明显变化。房室结文氏点平均由用药前的(164.4±43.0)次/min增加至用药后的(175.6±43.9)次/min（P=0.084）。用药后房室结相对不应期和有效不应期明显缩短，而功能不应期无显著性变化。此外，心房、希蒲系统和心室的相对不应期、功能不应期、有效不应期均无明显变化。用药前后心室MAP90分别为(233.0±13.2) ms和(232.4±22.3) ms，差异无显著性。心室有效不应期/MAP90亦无明显变化。用药后15 min和90 min的血药浓度分别为(4.866±0.945) mg/L和(5.739±1.555)mg/L，差异无显著性，说明整个用药后电生理检查的过程中血药浓度基本维持稳定。
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盐酸关附甲素与普罗帕酮对比终止阵发性室上性心动过速的随机双盲多中心试验
目的 比较盐酸关附甲素(AHH)与普罗帕酮注射液终止阵发性室上性心动过速(PSVT)的疗效及不良事件发生率.方法 随机双盲对照试验.入选自发或经食管调搏心房诱发的PSVT患者,采用1∶1随机静脉注射观察药AHH或对照药普罗帕酮;AHH剂量为4 mg/kg,普罗帕酮为1 mg/kg.若转复为窦性心律,随时终止注射,无效则补充第二剂.记录是否转复以及转复前后参数.结果 入选AHH组101例,普罗帕酮组100例.用药前两组间患者人口统计学资料及基线特征相似.AHH组在40 min内转复为窦性心律的患者为72例(71.3%),普罗帕酮组为73例(73.0%),P=0.6368.AHH组平均转复时间为(9.62±8.39)min,普罗帕酮组为(10.61±9.47)min,P=0.5035.转复后各参数如自然窦房结恢复时间等两组差异无统计学意义.AHH组出现不良事件的患者为11例(10.9%),普罗帕酮组为18例(18.0%),P=0.1653.AHH组常见的不良事件为口唇、舌、手发麻.结论 在研究所采用的剂量下,AHH终止PSVT安全有效,其疗效和不良事件的发生率与普罗帕酮相当.
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盐酸关附甲素注射液治疗室性心律失常的多中心随机双盲试验
目的评价国家一类新药盐酸关附甲素注射液(GFA)治疗室性心律失常的疗效和安全性.方法随机双盲多中心阳性药对照试验,由全国8家临床药理基地完成.入选不伴严重器质性心脏病的频发室性早搏(室早)患者,室早平均每小时≥150次(用Holter评价),伴或不伴短阵室性心动过速.采用1∶1随机对照使用GFA或盐酸普罗帕酮.采用静脉负荷加维持量的方法维持6 h.用药前一天和用药日均进行24 h Holter及心电监测进行疗效评价.监测生命体征、心电图及观察不良事件.结果共入选201例患者,用药前两组在病史、体检、实验室检查、室早数量、短阵室性心动过速数量差异均无统计学意义.GFA组与盐酸普罗帕酮组室早减少百分数和总有效率差异无统计学意义.室早减少百分数分层分析,GFA有优于盐酸普罗帕酮的趋势,达到统计学差异临界值(P=0.0609).GFA抑制室早的程度以及控制室早的作用出现时间与盐酸普罗帕酮差异无统计学意义.GFA静脉应用耐受性较好,发生不良事件的严重程度明显轻于盐酸普罗帕酮,差异有统计学意义.结论 GFA控制室性心律失常安全有效,其疗效相当于盐酸普罗帕酮,发生的不良事件较盐酸普罗帕酮为轻,今后应对其抗心律失常作用进行进一步的研究.
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盐酸关附甲素在五指山小型猪急性缺血模型中的电生理学作用
目的 研究分析盐酸关附甲素(AHH)对结扎冠状动脉(冠脉)造成急性缺血的五指山小型猪的心电图及心内电生理指标影响.方法 选用五指山小型猪,随机分为A组(结扎冠脉并应用AHH)、B组(不结扎冠脉仅应用AHH)、C组(结扎冠脉而应用生理盐水)三组,分别记录急性缺血(或对照)动物用药前后心房、房室交界区、心室电图及体表监测导联心电图.结果 共收集五指山小型猪有效实验资料每组各9只,性别、月龄、身长、体重等基线资料组间差异无统计学意义.在急性缺血模型中与生理盐水比较,AHH延长P波及PR间期,缩短QTc间期,并延长心房不应期及室房逆传,缩短心室不应期.与非缺血模型比较,应用AHH在急性缺血模型中出现QT及QTc间期缩短,心室相对不应期及功能不应期缩短,室房逆传有效不应期延长.实验过程中,无论急性缺血或非缺血模型,应用AHH均未发现新的心律失常.结论 初步动物实验结果证实,在急性缺血模型中,AHH表现出一定的电生理作用而未引发新的心律失常.
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高效液相-质谱联用法对盐酸关附甲素在大鼠尿中代谢物的研究
目的研究盐酸关附甲素在大鼠尿中的代谢产物.方法大鼠iv盐酸关附甲素后收集尿,用高效液相-质谱联用方法测定.通过与标准化合物的色谱保留时间、分子离子峰、碎片离子峰对照从而鉴定I相代谢物.通过用葡糖醛酸酶和硫酸酯酶酶解鉴定其水解产物(苷元)从而确定II相结合物.结果大鼠尿中发现I相代谢物关附醇胺和关附壬素;尿经过葡糖醛酸酶和硫酸酯酶酶解后,产生关附甲素和关附壬素.结论盐酸关附甲素在大鼠体内可以转化为关附壬素、关附醇胺、关附甲素葡糖醛酸和硫酸结合物、关附壬素葡糖醛酸和硫酸结合物.经过生物转化,代谢产物的极性增加,药效下降.
关键词： 盐酸关附甲素 I相代谢物 II相结合物 高效液相-质谱法(LC/MS) -
盐酸关附甲素注射液血流动力学作用研究
目的：研究盐酸关附甲素注射液对人体的血流动力学作用。方法：经颈静脉或股静脉送入Swan-Ganz导管至肺动脉主分支内，进行血流动力学监测。盐酸关附甲素注射液负荷量4mg.kg-1，5min内静脉匀速注射，继以维持量40mg.kg-1·min-1静脉泵入90min。观察10例健康受试者用药前、用药中和停药后12h内的血流动力学参数的变化。结果：用药前后血压、肺动脉压、肺动脉楔压（PAWP）、右房压、肺循环阻力无明显变化。心输出量及心脏指数在维持量90min时轻度降低，每搏输出量及每搏指数同时轻度降低，体循环阻力升高。但以上参数的均值在正常范围之内。结论：虽然盐酸关附甲素注射液可使部分血流动力学参数发生轻度改变，但受试者对盐酸关附甲素在血流动力学方面耐受较好。
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科研创新薪火相传药理人谱写时代华章
中国药理学会于1985年成立，迄今已经走过了30年的历程。回首30年中国药理学界和学会的发展，积极进行自主科研创新，不断与国内外药理学家交流合作，在国际上得到了认可，我们感慨万千。中国药理学会成立于1985年，但中国药理学界的研究历程远远早于1985年。1924年陈克恢教授在中药麻黄中分离出左旋麻黄碱，并发现其多方面的药理活性，用于治疗支气管哮喘、干草热和其他过敏性疾患。1962年上海药物所邹刚教授提出吗啡镇痛作用部位在第三脑室周围灰质，这一研究是痛觉研究领域的一个里程碑，他的发现得到了国际认可，成为美国科学信息研究所统计的在同领域引用多的论文之一，为药物作用机制及70年代发现内源性镇痛系统打下了基础。刘耕陶院士用现代科学技术方法对五味子、丹参等中药的药理研究工作取得了卓越进展，与同事们合作研制成功的2种治疗肝炎新药联苯双酯和双环醇是具有我国自主知识产权的新药，其中联苯双酯获1986年第35届布鲁赛尔尤里卡世界发明金质奖。中国科学家发现的抗疟药青蒿素是世界抗疟药研究史的重大突破，屠呦呦教授因发现青蒿素获2015年诺贝尔生理学或医学奖。张亭栋教授关于三氧化二砷的发现为急性早幼粒细胞白血病的治疗提供了可靠的治疗药物。抗心律失常药盐酸关附甲素、解痉药山莨菪碱、强心苷类药羊角拗苷等药物的发现均在临床上应用。中国药理学界不但在药理学研究方面取得卓越成就，也培养了一代代领军人才。老一代有秦伯益院士、池志强院士和刘耕陶院士等，新一代的一批药理学工作者也成长为院士。中国药理学界薪火相传，是中国药理学发展的不竭之源。中国药理学科的发展是举世瞩目的，尤其是2006年第十五届世界药理学大会在我国的成功举行，让世界药理学工作者见证了中国药理学的成就。
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盐酸关附甲素终止阵发性室上性心动过速的临床研究
目的通过静脉推注一定剂量的关附甲素治疗阵发性室上速以了解关附甲素对阵发性室上速治疗的效果并初步探讨其可能的作用机制.方法对随机入选的33例阵发性室上速患者,在其心动过速发作时按4mg/kg的剂量静脉推注关附甲素,观察并记录用药前后心电图各间期(如PR、RR、RP'、P'R和QT间期、P波及QRS时限)的变化以及对病人血压的影响,通过食道心电图了解其终止心动过速的作用部位.结果 (1)关附甲素对血压无影响,不使已有的低血压加重(P>0.05).(2)关附甲素可延长P波时限和PR间期(P<0.05),而对QRS波时限和QTc间期无影响(P>0.05).(3)关附甲素治疗室上速的总有效率为58.8%,在房室折返性心动过速中,对旁道具有选择性的阻断作用.(4)关附甲素的平均起搏时间为(4.04±1.80)min.结论关附甲素能有效终止阵发性室上性心动过速,起效快,副作用少,在临床有一定应用价值.
关键词： 盐酸关附甲素 阵发性室上性心动过速 食道心电图 房室旁道 -
盐酸关附甲素终止阵发性室上性心动过速的临床观察
目的：研究盐酸关附甲素终止阵发性室上性心动过速（PSVT）的疗效、作用机制及不良事件。方法：随机门诊急诊病房的阵发性室上性心动过速的患者。给予盐酸关附甲素静脉注射，整个过程中观察记录心律、心率，不良事件。结果：入选盐酸关附甲素8例，盐酸关附甲素组有效率为87．5％，盐酸关附甲素无严重不良事件。结论：盐酸关附甲素可以有效转复阵发性阵发性室上性心动过速。
关键词： 盐酸关附甲素 阵发性室上性心动过速 -
盐酸关附甲素与盐酸普罗帕酮终止阵发性室上性心动过速的疗效
阵发性室上性心动过速(PSVT)是心内科常见急诊之一,选择作用快、安全性高的药物终止PSVT的发作,仍然是临床上迫切需求的.我们应用国产一类新药盐酸关附甲素注射液(GFA)与盐酸普罗帕酮(心律平)对在2001年10月～2004年3月连续的符合Ⅱ期临床试验条件的45例PSVT发作患者进行随机、双盲、平行对照试验,评价GFA的疗效与安全性.
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盐酸关附甲素在Beagle犬体内口服药代动力学和绝对生物利用度研究
目的:采用液相色谱-质谱联用分析方法研究盐酸关附甲素在Beagle犬体内的吸收特性.方法:6只Beagle犬采用双交叉实验设计,空腹单次静脉或灌胃给予盐酸关附甲素(4 mg/kg),采集不同时间点的血样,采用LC-MS法进行血浆药物浓度测定,求算相应的药代动力学参数.结果:6只Beagle犬灌胃4 mg/kg盐酸关附甲素后体内过程符合二房室模型,实测的血浆药物浓度曲线下面积AUC0-48h为(18429±7281) ng ·mL-1·h,大血浆药物浓度Cmax为(1988±972) ng/mL,达峰时间tmax为(0.8±0.7)h,末端相消除半衰期t1/2为(11.2±1.6)h.与静脉注射给药相比其绝对生物利用度F为(99.0±11.2)％,拟合求得的吸收速率常数(K01)为(7.563±4.612) /h.结论:盐酸关附甲素在Beagle犬体内吸收迅速且完全,临床上可考虑采用口服剂型代替注射剂以便于病人用药.
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盐酸关附甲素注射液终止阵发性室上性心动过速的疗效与安全性观察
阵发性室上性心动过速(PSVT)是急诊科及心内科常见的急症之一,选择作用快、安全性好的药物终止PSVT的发作,是临床上的迫切需要.我们应用国产一类新药盐酸关附甲素注射液(guanfu base A,GFA),在2008年11月至2011年4月期间对入选Ⅳ期临床试验的12例自发的PSVT患者进行终止试验,评价GFA的疗效与安全性.
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高效液相色谱法检测治伤胶囊设备表面关附甲素的清洁残留
目的:建立测定治伤胶囊生产设备表面关附甲素的清洁残留的方法.方法:色谱柱:Zorbax Eclipse XDB-C8柱(4.6mm*250mm,3.5μm),流动相:0.2％庚烷磺酸钠缓冲液(加入0.2％三乙胺,磷酸调节至pH3)-乙腈(梯度洗脱),流速:0.5ml/min;检测波长:205nm;柱温25℃.结果:盐酸关附甲素质量浓度在0.02mg/ml-0.16mg/ml的范围内与峰面积呈良好的线性关系(r=0.9999),其平均加样回收率(n=9)为101.4％.结论:本方法分离度和重复性良好,简单易行,可用于治伤胶囊设备表面关附甲素清洁残留的检测.
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盐酸关附甲素终止阵发性室上性心动过速的临床研究
目的:研究分析盐酸关附甲素终止阵发性室上性心动过速的临床效果与安全性.方法:2017年1月至2018年1月,本院收治阵发性室上性心动过速患者86例,按照随机数字法分为两组,对照组注射普罗帕酮治疗,观察组注射盐酸关附甲素注射液治疗,比较两组临床疗效与不良反应(舌麻、恶心、胸闷、心悸、室性早搏、心动过缓等).结果:观察组阵发性室上性心动过速患者的临床疗效与不良反应发生率明显优于对照组,数据比较差异具有统计学意义(P<0.05).结论:应用盐酸关附甲素能够有效终止阵发性室上性心动过速,安全性高,值得在临床推广应用.
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盐酸关附甲素注射液Ⅰ期耐受性试验研究
研究人体对盐酸关附甲素注射液的耐受程度.正常健康受试者27名,随机分为负荷量组及维持量组.负荷量Ⅰ组:15例健康受试者,随机分为5个剂量递增组,即100,150,200,300,400 mg/次,20 min静脉注入.负荷量Ⅱ组:8例健康受试者,随机分为2个剂量递增组,即200,300 mg/次,5 min静脉注入.维持量组:4例健康受试者,随机分为2组.先予以负荷量200 mg/次,以后分别用维持量30,40 μg*kg-1*min-1持续静脉泵入24 h.观察用药前、用药中及用药后的各项指标变化.结果:所试剂量范围内,耐受性良好.该药使心电图PR间期延长,且有剂量依赖的趋势,并有部分延缓室内传导的作用.结论:根据前述剂量范围和使用方法,盐酸关附甲素注射液可以被很好地耐受而不出现不良反应.
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盐酸关附甲素在犬迷走神经性心房颤动模型中的作用
目的 研究盐酸关附甲素终止心房颤动(简称房颤)的疗效,并探讨其抗心律失常作用的机制.方法 30只杂种犬,在刺激双侧迷走神经的基础上给予快速心房刺激诱发房颤,随机分为生理盐水对照组、盐酸关附甲素低剂量组(15 mg/kg)和高剂量组(22.5 mg/kg).观察盐酸关附甲素终止房颤和预防房颤再诱发的作用,以及对心房电生理指标的影响.结果 对照组仅1只房颤终止;盐酸关附甲素低剂量组共9只房颤终止,均在注射第一剂药物后(P＜0.01);高剂量组共8只房颤终止,7只在第一剂药物注射后,1只在第二剂药物注射后(P＜0.01);盐酸关附甲素两个剂量组均显著延长心房不应期30 ms以上;两个剂量均延长窦性周长、P波时限、PR间期、PR段、QT间期、AT-c间期、JT间期;盐酸关附甲素可预防房颤再诱发,低剂量组有6只,高剂量组有5只,均明显高于对照组(P＜0.01).结论 盐酸关附甲素能够终止房颤,总有效率达87.5%,显著延长心房有效不应期可能足其抗心律失常作用机制之一;盐酸关附甲素可预防房颤再次诱发,有效率达50%以上.
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盐酸关附甲素在五指山小型猪心肌梗死后慢性心功能异常模型中的电生理学作用
目的 研究盐酸关附甲素(AHH)在五指山小型猪心肌梗死后慢性心功能异常模型中引起的心电图及心内电生理学指标变化.方法 选用五指山小型猪32只,采用结扎冠状动脉前降支的方法制作慢性心功能异常模型.将其随机分为A组(心功能异常AHH)、B组(心功能正常AHH)、C组(心功能异常生理盐水)及D组(心功能正常生理盐水)四组.分别记录各组动物用药前后心房、房室交界区、心室电图及体表监测导联心电图.结果 A、C组各7只,B组6只,D组5只完成整个实验.在慢性心功能异常模型中,AHH延缓心房、心室传导及心室复极,并造成部分室房逆传消失;在心功能正常模型中,AHH使心室复极延长及部分室房逆传消失.AHH用药前后可引起多种电生理指标的改变,但与生理盐水比较差异不明显.无论是否存在心功能异常,AHH对心电图及电生理指标的影响无组间差异.结论 在慢性心功能异常模型中,AHH表现出一定的电生理作用,但组间差异不明显.
