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雷替曲塞临床应用研究进展
雷替曲塞(Raltitrexed,Tomudex)为高选择性抗代谢新药,是新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制剂,为喹唑啉叶酸盐类似物,在体内被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物,这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制胸苷酸合成酶作用,从而抑制细胞DNA合成,且能潴留在细胞内长时间发挥细胞毒作用[1-2],临床应用具有疗效确切、不良反应少、用药简便、易于接受等优点.
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抗肿瘤药PD168393的合成研究
目的 改进新型喹唑啉类抗肿瘤药PD168393的合成工艺方法.方法 以5-硝基-2-氨基苯甲酸为起始原料经环化、活化、胺基化、还原等步骤得到6-氨基-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉,与丙烯酰氯缩合得到PD168393.结果 经过5步反应得到白色粉末固体.结论 新的合成方法原料易得,操作方法简便,副产物生成少,易分离纯化,总产率14%.
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2-(1-取代哌啶-4-氨基)喹唑啉类化合物的合成及抗肿瘤活性研究
本文合成了一系列新结构的2-(1-取代哌啶-4-氨基)喹唑啉衍生物,采用MTT法评价了化合物对5种肿瘤细胞系的抑制活性.研究结果表明:在哌啶环上引入小体积的疏水性烷基取代基,得到的化合物4j~41、5a、5b和5d具有较强的细胞毒活性,IC50值在微摩尔水平.在小鼠移植瘤模型实验中,化合物41表现出了较强的体内抗肿瘤活性,在200 mg·kg-1的剂量下,对H22肿瘤生长抑制率为72.9%,对Lewis肺癌的抑制率达到了80%.
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喹唑啉类化合物抗癌活性研究进展
喹唑啉环是一种优势骨架结构,可与多种生物大分子结合,产生不同的生物活性,特别是喹唑啉类化合物在抗肿瘤药物研究领域表现尤为突出.通过查阅国内外相关文献,综述近5年来具有抗癌活性的喹唑啉类化合物的国内外研究进展,按照不同喹唑啉环类型分为5类,分别介绍了各类含喹唑啉环化合物的抗癌生物活性,以便更好地利用现有条件设计合成出活性更好选择性更高的抗癌药物.
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新型抗肿瘤药物--吉非替尼
吉非替尼(gefitinib),商品名为易瑞沙(Iressa),是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-异构亚丙氧基)喹唑啉,由阿斯利康公司开发,2003年获FDA批准在美国上市,用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC),目前已在30多个国家获准使用,2005年2月在我国上市.其结构式见图1.
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急性河豚毒素中毒抢救预案的临床初探
急性河豚毒素(TTX)中毒是指进食河豚鱼后发生中毒的一种急症.TTX是一种氨基全氢喹唑啉型化合物,是目前所发现的毒性大的神经毒素之一,其毒性比氰化钠还要高1 250多倍,摄入0.5 mg即可致死[1].TTX主要存在于河豚鱼的卵巢、卵、脾脏、肝脏、肾脏、血液、眼睛、腮、皮肤等,其性质稳定,日晒20 d或盐腌30 d均不能被破坏,一般烹煮也不易被破坏,只有在高温加热30 min以上或在碱性条件下才能被分解[1].
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制备吉非替尼的起始化合物6-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮与3-吗啉代丙基氯的反应性研究
未经保护的制备吉非替尼的起始化合物6-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮与少于两倍量的3-吗啉代丙基氯反应时生成4-或6-位单取代的化合物,当与大于两倍量的3-吗啉代丙基氯反应时生成4-和6-位双取代的化合物。
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5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤作用
[目的]合成5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑啉衍生物,并观察其抗肿瘤作用.[方法]环己酮-2-羧酸甲酯与3-氨基-1,2,4-三唑缩合反应生成5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑啉-9-醇,然后进行氯代反应得到中间体2,后烷基化得到新型9-取代-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑啉化合物(3a~3n).化合物结构均经1H-NMR,IR,MS确认.采用MTT比色法进行化合物抑制人体Bel-7402肝癌细胞、HCT-8结肠癌细胞及A549肺癌细胞体外活性测试.[结果]部分化合物对人体Bel-7402肝癌细胞、HCT-8结肠癌细胞及A549肺癌细胞表现出不同程度的抑制作用.其中化合物3h在5 mg/L质量浓度下对A549肺癌细胞的抑制率达到82.00%.[结论]5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑啉衍生物对人体肿瘤细胞表现出不同程度的抑制作用,其中化合物3h的抑制率高.
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抗病毒药letermovir的合成工艺改进
2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺(2)与固体光气反应得2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基异氰酸酯,不经处理直接与2-溴-6-氟苯胺缩合得N-(2-溴-6-氟苯基)-N'-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(5).5与丙烯酸甲酯在二噁烷中以N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂,经Heck偶联和Michael加成“一锅法”合成[8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基]乙酸甲酯(7),反应时间由16h缩短至9h,收率由68.5%提高至79.4%.7经三氯氧磷氯代得[2-氯-8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基]乙酸甲酯(8).此外,二乙醇胺经氯代、N-烃化反应得3-甲氧基苯基哌嗪(9).8与9反应后经(2S,3S)-2,3-双(4-甲基苯甲酰基)酒石酸手性拆分、水解得抗病毒药letermovir (1).改进后的工艺总收率12.7%(以2计),纯度99.7%.
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拉帕替尼合成路线图解
拉帕替尼(lapatinib,1),化学名为N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺,是葛兰素史克公司研发的酪氨酸激酶抑制剂,其二(对甲苯磺酸盐)一水合物于2007年3月在美国上市,商品名Tykerb,临床用于治疗2型人表皮生长因子受体过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌[1].
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血小板凝聚抑制剂阿那格雷的合成
血小板凝聚抑制剂阿那格雷,化学名6,7-二氯-1,2,3,5-四氢咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2(3H)-酮(商品名:Agrylin,1),由Roberts Pharmaceuticals公司开发,1997年获准在美国上市。该药选择性强,无白细胞减少、贫血及可疑致白血病的严重副作用。目前用于治疗与血小板增多有关的各种病症,是第一个被批准用于特发性血小板增多症的药物。 文献[1]以间氯苯胺为起始原料,经2~8制备1,此路线在由8制备1时需用毒性较大的溴化氰,存在安全问题。本文设计由5经9~10,进而结合文献[2]合成1(图1)。本法使用常规试剂,条件较温和,取得满意结果。
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吉非替尼合成路线图解
吉非替尼(gefitinib,1),化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺,是英国AstraZeneca公司研发的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,于2002年首次在日本上市,2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌,是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂[1-4].
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合成及其抗肿瘤活性4-(N-芳基)胺基-6-长链烷氧基取代蝶啶类化合物的
采用具有喹唑啉为母核的抗肿瘤药物作为先导化合物,利用生物电子等排原理,设计并合成一系列4-(N-芳基)胺基-6-长链烷氧基取代蝶啶类化合物7a~7l,并利用MTT法测试其对A549、KG1a和HGC-27肿瘤细胞的增殖抑制作用.以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始底物,通过6步反应合成12种目标化合物(7a~7l)并确证其结构(1 H NMR、13C NMR、MS).生物活性试验表明,蝶啶4位为2-氯-5-硝基苯胺基取代时,其活性均高于其他苯胺基取代的产物.化合物7b对A549的活性(IC50=11.55 μmol/L)与阳性对照物吉非替尼(IC50=5.95 μmol/L)十分接近;化合物7k对3组细胞的IC50均十分接近对照物吉非替尼.由于筛选出的化合物均有2-氯-5-硝基苯胺基片段,可以此结构为基础进行深入研究.
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缩氨基硫脲-喹唑啉衍生物S-2BEBD对A549细胞增殖的影响及机制研究
目的 探究含有缩氨基硫脲结构的喹唑啉化合物S-2BEBD对肺癌A549细胞增殖的抑制作用及诱导凋亡的机制.方法 MTT法检测不同浓度的S-2BEBD和对照药拉帕替尼(LPTN)对肺癌细胞系A549增殖的抑制作用;倒置显微镜和荧光显微镜观察S-2BEBD对A549细胞形态学的影响;流式细胞术(FCM)考察S-2BEBD与LPTN对A549细胞周期的影响;蛋白免疫印迹法检测LPTN和S-2BEBD对EGFR通路,以及下游信号蛋白的影响.结果 肺癌细胞系A549经不同浓度LPTN和S-2BEBD作用后,增殖抑制率呈剂量和时间依赖性.形态学检测表明,S-2BEBD以时间依赖性和剂量依赖性的方式抑制A549细胞的增殖.Western blot结果证明,S-2BEBD可明显下调p-EGFR、p-Akt、p-ERKL/2蛋白的表达水平,且呈剂量依赖性,而对非磷酸化的EGFR、Akt、ERKL/2蛋白的表达无明显影响,并且cleaved caspase-3的表达随S-2BEBD浓度增高而增加.同时,LPTN和S-2BEBD通过诱导促凋亡蛋白Bax的激活,抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性,诱导A549细胞的凋亡.结论 缩氨基硫脲-喹唑啉衍生物S-2BEBD对A549细胞的增殖抑制作用呈剂量和时间依赖性,其抗肿瘤的作用机制可能为诱导细胞凋亡.
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喹唑啉结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂研究进展
随着肿瘤机制和抗肿瘤药物的深入认识,多靶点酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用是临床研究的主要方向,本文对含喹唑啉结构的酪氨酸激酶抑制剂的研究进展作一综述.
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4-(3-氯-4氟苯胺基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉的合成及抗肿瘤活性
目的 寻找高效低毒的靶向抗肿瘤化合物.方法 用N,N-二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯反应生成的亚胺盐与3-氯-4-氟苯胺亲核反应制得N'-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒,与2-氨基-4-甲氧基-5-氯丙氧基苯甲腈Dimroth重排,制得目标化合物,MTT法测目标化合物对HT-29、A549和HepG2的体外抗肿瘤活性.结果 目标化合物对HT-29、A549和HepG2的IC50(μmol/L)值分别为29.54、41.20、11.89.结论 该化合物对4种肿瘤细胞增殖显示出不同选择性抑制,其中对HepG2显示较强的抗肿瘤活性.
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合成五种喹唑啉类EGFR-TK抑制剂的新方法
目的:表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)是肿瘤治疗的一个新靶点,喹唑啉类化合物是一类有效的EGFR-TK抑制剂.其中,4-取代苯胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉被证明有良好的抑制性.我们改进了这种化合物的合成方法,用简单省时的SOCl2回流法合成五种喹唑啉类EGFR-TK抑制剂.方法:以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸为原料,分别经过环化、氯代、取代等反应,合成了五种目标化合物.结果:经核磁光谱学数据鉴定,各中间体及目标产物均与其分子结构相符.结论:该合成方法简单、易行,操作简便,降低了反应成本.