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心血管ATP敏感性钾通道功能位点间的相互调节
目的:综述核苷酸、磺脲类药物、钾通道开放剂调节ATP敏感性钾通道(KATP)活性的特点和相互作用关系的研究进展.方法:查阅近年来国内外有关文献资料,并结合作者的实验结果进行分析评述.结果:核苷酸、磺脲类药物和钾通道开放剂不仅通过通道门控机制调节心血管KATP,而且以复杂的相互作用协同调节通道.结论:心血管KATP分子结构中存在着多个功能位点,不同位点之间有相互调节作用.
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ATP敏感性钾通道的分子生物学与药理学研究进展
综述ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)的结构功能相关性和调控机制、KATP与家族性高胰岛素血症的相关性及其在脑缺血中的调节作用。KATP是由调节亚基磺酰脲类受体（sulfonylureas，SUR）和通道形成亚基内向整流钾通道（inwardly rectified potassium channel,Kir）按1∶1比例组成的异源性八聚体（SUR/Kir6.X）4。细胞内［ATP］i和［ADP］i变化调节KATP活性，KATP将心肌、血管平滑肌、骨骼肌、神经元和内分泌细胞的代谢和电活动偶联起来，并在这些组织发挥重要的生理学和病理学调节作用。Kir6.X亚基决定K+选择性内向整流作用和单位导电系数，但核苷敏感性和药理学特性取决于SUR。SUR和Kir6.X的多种亚型导致了KATP亚型的多样性和功能调节的复杂性。SUR1或Kir6.2突变使胰腺β细胞KATP丧失，导致家族性高胰岛素血症。KATP的开放可能是脑缺血缺氧的重要自身保护机制。
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吡那地尔对低氧低糖诱导神经细胞凋亡的抑制作用
目的探讨ATP敏感性钾通道(KATP)开放剂吡那地尔(Pin)对低氧低糖再复氧诱导的大鼠皮质神经细胞凋亡的影响.方法用电镜和流式细胞分析技术,检测原代培养的大鼠皮质神经细胞凋亡.结果低氧低糖再复氧可诱导大鼠皮质神经细胞凋亡.Pin (10-5,10-6,10-7 mol*L-1) 3个剂量组均能降低凋亡细胞百分率,以10-5 mol*L-1 组效果好.上述作用可被KATP特异性阻断剂格列苯脲(Gli)所拮抗.结论 Pin对低氧低糖再复氧诱导的大鼠皮质神经细胞凋亡有明显的抑制作用,提示KATP通道在调控细胞凋亡的过程中可能起着重要的作用.
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缺血后处理对减轻兔心肌缺血再灌注损伤作用的研究
目的 观察缺血后处理在减轻家兔心肌缺血再灌注损伤中的作用,并探讨其可能机制.方法 将32只健康成年雄性家兔随机分为4组(每组8只),分别为假手术组(Sham)、缺血再灌组(I/R)、缺血后处理组(Ⅰ-postC)、缺血后处理+5-羟葵酸组(Ⅰ-postC+ 5-HD).采用结扎左冠前降支30 min/复灌60 min的方法复制心肌缺血再灌注损伤模型.观察并比较各组动物在缺血前、缺血30 min、复灌60 min时LVSP和LVEDP值、血浆CK活性和MDA含量,测定心肌缺血和梗死面积.结果 在复灌60 min时,与I/R组相比,Ⅰ-postC组LVSP明显升高(P＜0.05)；LVEDP明显降低(P＜0.05)；血浆CK活性明显降低(P＜0.05)；血浆MDA含量明显降低(P＜0.05)；心肌梗死面积明显减小(P＜0.05).比较I/R组和Ⅰ-postC+ 5-HD组LVSP、LVEDP、血浆CK活性和MDA含量未见明显差异,梗死面积也未见差异.结论 缺血后处理可通过开放线粒体ATP敏感性钾通道,减轻心肌缺血再灌注损伤.
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NO与心肌细胞KATP关系的研究进展
机体内一氧化氮(NO)是左旋精氨酸(L-arginine)与氧气经一氧化氮合酶(NOS)作用而产生的一种活性气体,适当浓度的NO可通过NO-cGMP途径调控心肌细胞ATP敏感性钾通道(KATP)的功能,调节心肌细胞对组织缺血缺氧的耐受性,参与心肌细胞的自身保护机制.NO生成不足与高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病、高脂血症等心血管疾病的发生有关;NO生成和释放增多也可直接参与多种疾病的发生和发展,即NO与心功能密切相关,对多种疾病有重要的病理生理作用和临床意义.
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ATP敏感性钾通道在心肌缺血/再灌注损伤中的作用
心肌缺血/再灌注损伤是缺血性心脏病以及心脏手术后心功能不全的主要病理基础.寻找有效的心肌保护措施减轻心肌缺血/再灌注损伤具有重要意义.各种心肌保护措施,如心脏停搏液、缺血预处理和缺血后处理等成为人们研究的热点.ATP敏感性钾通道在缺血/再灌注心肌损伤的心肌保护策略中发挥了重要作用,是心肌保护的重要作用机制.
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关于糖尿病心肌病Ca2+与K+电生理改变的研究进展
糖尿病心肌病(DCM)是一种特异性心肌病,主要是因高血糖导致的心脏微血管病变和心肌代谢紊乱,特点为左心室肥厚和舒张功能障碍,伴或不伴收缩功能不全.目前认为DCM的发生发展涉及多种机制,如能量代谢紊乱,电生理改变,氧化应激,RAS异常激活等.DCM患者易合并多种心律失常,且心电图常显示T波异常、QT间期延长等现象,这与电生理机制异常密切相关.DCM的电生理改变主要涉及Ca2+超载与ATP敏感性钾通道功能异常.
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线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道与心肌预适应
近年来大量的研究提示,应用钾通道开放剂(PCOs)与缺血预适应(IPC)同样具有明显的抗心肌缺血/再灌注损伤的作用,而线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道(mitoKATP)在其中起着重要的作用,其机制尚未明了,可能与以下三方面有关:减少线粒体Ca2+超载,调节线粒体容量与能量代谢,调节自由基的生成.
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线粒体ATP敏感性钾通道在心肌预适应中的作用机制
自1986年Murry等[1]提出心肌预适应(preconditioning,PC)概念以来,已有许多研究对心肌预适应的保护机制进行了探讨.
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阿托伐他汀对兔心肌缺血再灌注损伤的实验研究
目的:研究阿托伐他汀(ATV)对心肌缺血再灌注损伤的影响及两种ATP依赖的K+(K+-ATP)通道的作用.方法:将健康家兔随机分为对照组、ATv组、ATV+5-HD(A1组)、ATV+HMR1883(A2组).进行30 min局部缺血和30 min再灌注.实验中持续监测左室舒张末期压(LVEDP)、左心室压大变化速率(±dp/dtmax)的变化,再灌注结束后用伊文蓝和TTC染色法确定缺血和梗死心肌范同.结果:与对照组相比,ATV组及A2组的梗死面积显著减少(P＜0.05),各项心功能指标在再灌注30 min后明显改善(P＜0.05);这种效应能够被5-HD所消除,A1组与对照组相比无显著性差异(P＞0.05).结论:ATV对心肌缺血再灌注损伤有早期保护效应.且这种作用可能与心肌线粒体KATP通道有关系.
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阿托伐他汀对血脂正常兔急性心肌梗死再灌注后梗死范围的影响
目的 探讨阿托伐他汀预处理对急性心肌梗死后再灌注损伤的保护作用及作用机制.方法 采用结扎冠状动脉左前降支3 h后再开放60 min的方法,建立兔急性心肌梗死再灌注模型.20只兔随机分为4组:A组,急性心肌梗死再灌注组;B组,阿托伐他汀+急性心肌梗死再灌注组;C组,格列苯脲+急性心肌梗死再灌注组;D组,格列苯脲+阿托伐他汀+急性心肌梗死再灌注组.再灌注后测定各组血清CK-MB活性,应用20%伊文氏蓝及1%氯化三苯四唑啉染色后计算心肌梗死面积.结果 B组心肌梗死面积及CK-MB活性较A组和C组显著减少(P<0.01),C组与A组相似(P>0.05),D组较A组显著减小(P<0.05),但仍明显高于B组(P<0.05).结论 阿托伐他汀可明显减小心肌梗死面积,对急性心肌梗死再灌注损伤具有保护作用,这可能与阿托伐他汀激活ATP敏感性钾通道有关.
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IMD对缺血-再灌注心肌保护ATP敏感性钾通道的作用研究
目的 观察心肌缺血期处理后在体大鼠心肌缺血-再灌注损伤中中介素(Intermedin IMD)参与情况下的保护机制；研究IMD对心肌细胞的保护作用是否途经ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP),为探讨心肌保护机制提供临床思路.方法选取标准SD大鼠45只,随机分为缺血再灌注组(I/R组)、IMD治疗组(IMD组)、格列本脲+IMD治疗组(Gli+IMD组),每组15只.各组分别于再灌注末期分别抽取动脉血3ml,用比色法测定血清CK和LDH,用ELISA法测cTnI活性.取心尖部心肌组织,10％甲醛液固定,石蜡包埋,后在光镜下观察心肌损害程度.结果 IMD组与I/R组比较,P＜0.01；Gli+IMD组与I/R组、IMD组比较,P＜0.05.结论 IMD在心血管系统中具有保护作用且其机制可能与其激活了ATP敏感 性钾通道相关.
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缺血预适应对兔离体灌注心脏生化及电生理的影响
目的:观察缺血预适应(IPC)对兔离体灌注心脏生化及电生理的影响.方法:用离体兔心脏灌注模型观察:(1)缺血及再灌注对兔心肌的损伤作用,心律失常的发生以及心内外膜MAP的变化;(2)IPC对上述各种变化的影响;(3)优降糖对缺血再灌及顶适应的影响,对心律失常的影响.结果:(1)缺血及再灌注可产生明显的心肌损伤,心肌酶的漏出增加,心律失常的发生.心内外膜的MAPD90缩短幅度分别达到52.7%和59.1%,但在缺血15分钟后心内外膜之间的离散度增大;(2)2次5分钟间断缺血和再灌注,能产生明显的心肌保护作用.心律失常发生率下降,缺血致APD缩短速度加快,心内外膜离散度减小;(3)优降糖能阻断预适应对心肌的保护作用.降低心律失常的发生,但对APD的变化无明显影响.结论:(1)IPC对兔心肌有显著的保护作用和抗心律失常作用;(2)KATP是预适应保护的重要环节;(3)IPC的抗心律失常作用不依赖于心肌保护.
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ATP敏感性钾通道可能参与对经预处理的离体豚鼠心肌细胞的保护作用
目的 对离体豚鼠心肌细胞予以短时间的低氧建立细胞预处理模型，并以此判定ATP敏感性钾通道是否参与此缺氧（模拟缺血）的预处理。方法 从成年豚鼠的心室分离出单个心肌细胞，进行实验的灌流槽容许这些细胞暴露于低氧灌流液从而处于低氧分压状态。在低氧预处理过程中，细胞先在正常溶液中平衡10分钟然后暴露于低氧灌流液中5分钟，随后给予10分钟的复氧。对这些经预处理的细胞给予低氧20-180分钟并再复氧。用斑片钳技术进行全细胞和单通道记录研究其离子流变化。结果 5分钟的低氧预处理可对细胞低氧复氧所引起的损伤提供显著的保护作用。经15分钟以上的延迟后，低氧诱导出非时间依赖性的钾外流，此外向性电流可被5 μmol/L的格列本脲所阻断。在除极化至10 mV时，此电流从78±15 pA增至1581±153 pA(P<0.01,n=18)。然而，产生ATP敏感性钾通道电流的延迟时间在经预处理的细胞中大为缩短，并增高更快。在10 mV时超过4 nA。在单通道记录中，从第一个通道开放到大开放的时距在预处理细胞中大为缩短。 结论 分离的豚鼠心肌细胞可用短时间的低氧作预处理。此低氧预处理可改变ATP敏感性钾通道，使之在再次低氧时更快开放。
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缺氧预适应鼠脑提取液对海马神经元ATP敏感性钾通道活动的影响
目的观测缺氧预适应的小鼠脑提取液对大鼠海马神经元ATP敏感性钾通道(KATP )的影响.方法用膜片钳全细胞记录优降糖(GLI)处理前后急性分离大鼠海马神经元外向钾电流(Ik)的变化.结果给予氰化钠(NaCN)时,Ik显著增加( 1448→2381 pA), 再给予GLI时 ,Ik增加受到抑制(2381→1725 pA); 给予腺苷(ADO)和GLI后, Ik的相应显著变化为139 9→2584→1703 pA; 给予4次缺氧预适应鼠脑提取液和GLI后, Ik亦产生类似的显著变化( 1 298→2413→1713 pA);1次缺氧未缺氧鼠脑匀浆提取液对Ik的作用未见显著影响. 结论缺氧预适应小鼠脑提取液, 通过腺苷样神经活性物质,.激活海马神经元K ATP, 参与缺氧预适应.
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"醒脑开窍"针刺法对脑缺血再灌注大鼠海马神经元KATP通道细胞电生理的调控研究
[目的]观察"醒脑开窍"针刺法对脑缺血再灌注大鼠海马椎体神经元三磷酸腺苷敏感性钾(KATP)通道电生理特性的影响.[方法]将32只大鼠随机分为空白组 、假手术组 、模型组 、电针组,每组8只.模型组 、电针组大鼠按照Zea longa线栓法复制大脑中动脉缺血再灌注模型,假手术组只分离颈总动脉和颈外动脉,不插入尼龙线栓.电针组给予针刺内关、水沟、三阴交治疗,每日2次,连续治疗3 d.采用Zausinger六分法评价神经功能,神经元急性分离技术获得海马椎体神经元,采用单细胞膜片钳技术记录各组大鼠海马椎体神经元KATP通道电流曲线,各组随机选择封接成功的8个膜片进行膜片钳数据分析.[结果]模型组大鼠神经功能评分明显低于空白组 、假手术组(均P<0.01),海马锥体神经元KATP通道开放时间、开放概率均明显高于空白组 、假手术组(均P<0.01),电流幅度与空白组 、假手术组比较均无统计学差异(均P>0.05);电针组大鼠神经功能评分明显高于模型组(P<0.01),海马锥体神经元KATP通道开放时间、开放概率均明显低于模型组(均P<0.01),电流幅度与模型组比较无统计学差异(P>0.05).[结论]"醒脑开窍"针刺法可以影响脑缺血再灌注大鼠海马椎体神经元KATP通道的电生理特性,其对抗脑缺血再灌注损伤的作用机制可能与调节KATP通道开放活动相关.
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核苷酸对ATP-敏感性钾通道开放剂吡那地尔舒血管效应的调节作用
目的: 在正常Wistar大鼠离体主动脉上,研究核苷酸类物质ATP,ADP,UDP,GTP及其代谢产物腺苷(Ade)对ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)开放剂吡那地尔(pinacidil,Pin)舒血管效应的影响,以评价其对动脉平滑肌KATP功能的调节作用.方法: 大鼠离体主动脉去内皮血管环以核苷酸或核苷酸与格列本脲(Gli)孵育10 min后,再以KCl 20 mmol*L-1诱发收缩,观察Pin的血管舒张效应的变化.结果: 离体去内皮大鼠主动脉标本经ATP,ADP,UDP和GTP 4种核苷酸和Ade在100 μmol*L-1浓度下预孵育后,Pin舒血管作用发生变化:①ATP可减弱Pin对KATP的开放作用,但增强Gli对KATP的阻断作用.②ADP既减弱Pin对KATP的开放作用,又减弱Gli对KATP的阻断作用.③Ade对KATP功能的调节与ADP相似,既减弱Pin对KATP的开放作用,又减弱Gli对KATP的阻断作用.④UDP 100 μmol*L-1可增强Pin对KATP的开放作用,但减弱Gli对KATP的阻断作用.⑤GTP可增强Pin激活KATP开放的作用,但对Gli阻断KATP开放的作用无影响.结论: 不同的核苷酸和腺苷均可调节血管平滑肌KATP的功能,但其调节作用的药理学特征并不相同.
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ATP敏感性钾通道开放剂埃他卡林对大鼠低氧性肺动脉高压的影响
目的:探讨新型ATP敏感性钾通道开放剂(KATPCO)埃他卡林(iptkalim,Ipt)对低氧性肺动脉高压(HPH)大鼠肺血管重构的影响.方法:将大鼠置于常压低氧舱内(O2 10%±0.5%),8 h/d,每周6 d,4周后测定平均肺动脉压(mPAP)、RV/(LV+S);用图象分析仪测量与呼吸性细支气管伴行的肺小动脉外径(ED)、动脉中层壁厚(MT)、动脉管壁中层面积(MA)、动脉管腔面积(VA)和血管总面积(TAA).结果:慢性低氧组大鼠的mPAP和RV/(LV+S)显著高于正常对照组(P<0.01);图象分析显示低氧组大鼠肺小动脉中层壁厚与动脉外径百分比(MT%)、动脉壁中层面积与血管总面积百分比(MA%)均显著高于对照组(P<0.01);慢性低氧组大鼠肺小动脉管腔面积(VA)与血管总面积(TAA)百分比显著低于正常组(P<0.01). Ipt 0.75 mg*kg-1*d-1和1.50 mg*kg-1*d-1均可显著抑制低氧性肺血管壁重构,降低肺动脉压,减少右心室肥厚,1.50 mg*kg-1*d-1则可逆转持续低氧所致的所有病理性变化.结论:新型KATPCO埃他卡林是一个富有潜力的治疗HPH药物.
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Syn-1A在抑制弱酸性pH诱导的KATP通道活化过程中的作用
目的:观察Syn-1A在抑制弱酸性pH诱导的KATP通道活化过程中的作用及机制.方法:用稳定表达Kir6.2/SUR2A KATP通道的HEK-293细胞构建细胞膜内面向外的记录方式,并给细胞膜片连续灌流含或不含Syn-1A的pH7.4,7.0,6.8,6.5和6.0的溶液,观察弱酸性pH对通道的活化作用及Syn-1A对上述作用的抑制,并采用体外结合实验分析不同pH时syn-1A与SUR2A亚单位结合的影响.结果:Syn-1A可抑制pH 6.5,6.8和7.0时诱发的通道活化作用,Syn-1A与SUR2A的结合在pH7.4至6.0范围内,随pH下降逐渐增加.结论:Syn-1A对KATP通道的抑制作用可缓冲pH波动引起的KATP通道开放,从而抑制折返性心律失常的发生.
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ATP敏感性钾通道开放剂对脑缺血/再灌注损伤的保护作用及信号转导机制研究
目的 观察ATP敏感性钾通道(KATP)开放剂对大鼠脑缺血/再灌注(I/R)损伤后神经元凋亡的保护作用及其信号转导机制.方法 将200只雄性Wistar大鼠随机分为假手术组(A组)、缺血组(B组)、KATP开放剂治疗组(C组)及KATP开放剂和阻断剂联合治疗组(D组).应用线栓法制备大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型,各组于缺血后2 h进行再灌注.各组于再灌注6、12、24、48和72 h分别取5只大鼠脑组织标本,用末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记法(TUNEL)检测神经元凋亡,用免疫组化法检测天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)和caspase-9的蛋白表达;各组其余5只大鼠用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)观察caspase-3和caspase-9的mRNA表达.结果 B、C、D组再灌注后各时间点凋亡神经元数以及caspase-3、caspase-9的蛋白和mRNA表达均显著高于A组(P＜0.05或P＜0.01),C组各指标均显著低于B组和D组(P＜0.05或P＜0.01),而B组与D组各指标间比较差异均无显著性(P均＞0.05).结论 KATP开放剂能显著减少脑I/R损伤后神经元凋亡以及caspase-3、caspase-9的mRNA和蛋白表达,提示KATP开放剂可能通过抑制线粒体通路减少脑I/R损伤后的神经元凋亡.
