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新型结核病疫苗的研究现状与发展趋势
目前结核病依然是全球感染性疾病的第一"杀手",Mtb耐药问题越来越严重,艾滋病、移民和贫困等社会问题使得结核病在一些发达国家开始回升.我国的结核病疫情和耐药情况都较严重,2011年全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示,我国结核病年发病人数约为130万,占全球发病的14.3％,位居全球第2位.结核病疫情未能获得控制,究其根本原因是缺乏有效的疫苗预防结核病的发生.新型结核病疫苗的研究已成为国内外结核病研究的热点之一,比尔·盖茨专门成立全球结核病疫苗基金会(Aeras Global TB Vaccine Foudation,简称AERAS);我国重大传染病专项均支持结核疫苗的研究.
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肺泰胶囊联合母牛分枝杆菌对老年肺结核患者免疫功能的影响
目的：探讨肺泰胶囊联合母牛分枝杆菌对老年肺结核患者免疫功能的影响。方法选择2012年1月－2013年10月河北省胸科医院胸三科住院患者100例，按随机数字表法随机分为2组各50例。对照组采用常规抗结核方案（2HRZE/4HR）治疗；治疗组在对照组基础上加服肺泰胶囊和肌肉注射母牛分枝杆菌治疗。2组均治疗6个月后行痰涂片检测，外周血CD8＋、CD3＋、CD4＋ T细胞水平检测以及CD4＋/CD8＋比值测定，并评价临床疗效。结果治疗组治疗后CD3＋[(65.4±6.6)%比(58.1±6.2)%；t＝5.803， P＝0.000]、CD4＋[(38.6±5.7)%比(26.6±4.6)%；t＝11.836，P＝0.000] T 细胞水平以及CD4＋/CD8＋比值[(1.6±0.3)比(0.9±0.2)；t＝14.329，P＝0.000]均较治疗前升高，而CD8＋ T细胞水平则低于治疗前[(25.6±4.2)%比(32.5±4.2)%；t＝8.355，P＝0.000]；对照组CD3＋[(60.7±5.4)%比(58.3±6.2)%；t＝2.072， P＝0.000]、CD8＋[(30.2±4.2)%比(32.3±4.9)%；t＝2.331，P＝0.000] T细胞水平以及CD4＋/CD8＋比值[(1.1±0.2)比(0.9±0.2)；t＝4.488，P＝0.000]与治疗前比较，差异均有统计学意义。治疗组治疗后CD3＋、CD4＋、CD8＋ T细胞水平及CD4＋/CD8＋比值与对照组治疗后比较，差异均有统计学意义（t值分别为3.920、11.966、5.573、10.700，P＜0.01）。治疗组治愈率为80.0%（40/50），对照组为56.0%（28/50），2组比较差异有统计学意义（χ2＝5.561，P＝0.018）。治疗后6个月，治疗组氮阴转率（72.0%比50.0%；χ2＝5.086，P＝0.024）和空洞愈合率（36.0%比16.0%；χ2＝5.198，P＝0.023）均显著高于对照组。结论肺泰胶囊联合母牛分枝杆菌可明显提高老年肺结核患者的免疫功能。
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新型结核疫苗的研究进展
结核病(TB)仍然是世界上致命的传染病之一,其发病率持续增高.如何对结核病进行有效的预防成了现在面临的主要问题.而目前广泛使用的卡介苗(BCG)疫苗仅对结核病提供有限的保护,特别是对成人型结核病起作用与否存有较大争议,因此新型的结核疫苗便成为抗结核的有利举措.本文把15个处于临床实验阶段的新型候选疫苗,按照免疫策略将其分为代替卡介苗的初选疫苗,BCG初免后的增强疫苗和预防感染者发病的治疗性疫苗加以综述,以期为防治结核病提供参考.
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重组AEC/BC02疫苗联合化疗在豚鼠模型中的抗结核效果
目的 评价豚鼠感染结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)后,抗生素治疗联合重组AEC/BC02疫苗免疫的抗结核效果.方法 高剂量结核分枝杆菌皮下攻击豚鼠2周后,将重组ESAT6-CFP10(EC)变态反应原皮试阳性的豚鼠随机分成4组:生理盐水(NS)组、AEC/BC02疫苗组、抗生素组、抗生素+AEC/BC02疫苗组.抗生素+AEC/BC02疫苗组接受异烟肼( isoniazid,INH)和利福喷丁( rifapentine,RFT)的联合化疗,1次/周,共3次,给药结束后每只豚鼠开始肌内免疫AEC/BC02疫苗,1只/次,共6次,间隔10 d. AEC/BC02疫苗组仅免疫 AEC/BC02疫苗;抗生素组给药INH和RFT.这两组给药剂量和程序同抗生素+疫苗组. NS组给予生理盐水作为阴性对照.全部豚鼠于攻毒后第14周安乐死解剖,评价肝、脾、肺的脏器综合病变指数,计算脾脏活菌载量( lgCFU),并对肝、脾、肺脏器做组织病理检查.结果 NS组、AEC/BC02疫苗组、抗生素组、抗生素+AEC/BC02疫苗组的脏器评分分别为83±8、77±22、45±28和19±14.其中抗生素+AEC/BC02疫苗组脏器病变轻,与抗生素组、AEC/BC02疫苗组和NS组比较,差异均有统计学意义(分别为P<0. 05,P<0. 01,P<0. 01).抗生素组与AEC/BC02疫苗组和NS组比较,差异均有统计学意义(P均<0. 01);而 AEC/BC02疫苗组与NS组比较,差异无统计学意义.抗生素+AEC/BC02疫苗组脾活菌数低,为(2. 50± 1. 26)lgCFU,与NS组的(4. 92±0. 52)lgCFU、AEC/BC02疫苗组的(4. 78±0. 84)lgCFU以及抗生素组的(4. 39±0. 50)lgCFU比较,差异均有统计学意义(P均<0. 01).抗生素组和AEC/BC02疫苗组的脾脏活菌载量均较高,与NS组比较,差异均无统计学意义.肺病理组织切片:各组肺脏均出现不同程度的以肉芽肿病灶为主的病理变化,病变程度由重到轻为AEC/BC02疫苗组、NS组、抗生素组和抗生素+AEC/BC02疫苗组.结论 INH、RFT和AEC/BC02疫苗联合使用优于抗生素和疫苗的单一治疗方式,能显著减轻动物脏器病变,降低脾肺活菌载量,从而提高对Mtb感染豚鼠的治疗效果.
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结核分枝杆菌潜伏感染豚鼠模型的建立和验证
目的：建立结核分枝杆菌（M ycobacterium tuberclu osis，Mtb）潜伏感染治疗用疫苗的豚鼠评价模型。方法豚鼠皮下攻毒5．0×103 CFU Mtb，于不同时间点用0．5μg重组结核杆菌ESAT6-CFP10蛋白对豚鼠皮试，观察皮试阳转情况。攻毒2周后，模型组豚鼠采用5 mg异烟肼灌胃治疗，每周3次，持续4周；对照组豚鼠不做化疗。在Mtb感染后的第6周，分别取未经异烟肼治疗的豚鼠和经异烟肼治疗的豚鼠解剖，比较豚鼠的肝、脾和肺的脏器综合病变指数以及脾活菌数（ log10 CFU）。根据上述结果建立豚鼠的潜伏感染模型，并用两个参考疫苗对该模型进行验证。结果豚鼠攻毒Mtb 2周后，EC皮试反应全部转阳，皮试反应大小为（19．9±3．0） mm。模型组豚鼠经4周异烟肼治疗后，脏器综合病变指数为0，脾未分离出活菌数。对照组豚鼠不经化疗，脏器综合病变指数为38．8±16．5，脾活菌数为（5．1±0．3）log10 CFU。停药后，模型组豚鼠结核病自然复发，在两次参考疫苗的验证中，脏器综合病变指数分别为48．5±23．9和51．30±23．41，脾活菌数分别为（4．5±1．3）和（4．2±1．1） log10 CFU，肺部活菌数分别为（4．1±1．2）和（3．4±1．3） log10 CFU。结论 Mtb攻毒豚鼠后，异烟肼化疗可抑制Mtb增殖，成功建立豚鼠的Mtb潜伏感染模型。该模型重复性好，可用于潜伏感染治疗用疫苗的评价。
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结核分枝杆菌菌壁抗原提取法及免疫学研究
近来结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis M.Tb)菌壁多糖成分颇受重视,国外采用多种方法提取菌壁多糖抗原,开展有关结核分枝杆菌感染﹑免疫状态﹑抗结核治疗﹑结核疫苗的探索﹑分子免疫诊断等诸多方面的研究,无疑有助于结核病的诊治.
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新型重组结核加强疫苗MVA85A
近Helen McShane等研究显示,应用一种重组结核疫苗追加接种能增强和延长机体抗结核菌的免疫能力.
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结核分枝杆菌保护性肽表位KLIANNTRV多聚体的免疫原性研究
抗结核病的保护性免疫机制目前仍不清楚,细胞免疫尤其是循环及感染部位的T淋巴细胞应答被认为起着重要作用.我们采用分子生物学的方法重组表达了结核分枝杆菌保护性肽表位KLIANNTRV二聚体、四聚体和八聚体,并采用结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验阳性健康个体的外周血单个核细胞验证其免疫原性,为设计新型结核疫苗奠定良技好的基础.
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新型结核疫苗的研究进展
结核病是一种古老的疾病.据估计,全世界有1/3的人口感染结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis,MTB),每年大约有200万结核病患者死亡,90％的感染者为潜伏感染,病原体以休眠的方式存在于机体内,约有10％的感染者为活动性结核患者[1].
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TDM/TDB是结核亚单位疫苗的重要佐剂
结核病是严重危害人类健康的慢性传染病,每年造成全球二百万人死亡[1],我国结核病患者人数仅次印度,位于世界第二位.我国结核病的耐药状况不容乐观,耐多药结核分枝杆菌的出现给结核病的防治带来巨大的挑战 [2].在多数高负担的发展中国家,由于环境中的细菌长期诱导低水平的抗菌免疫,卡介苗(BCG)缺乏有效性,急需研制有效的结核疫苗控制结核疫情[3].重组结核蛋白亚单位疫苗Ag85B-ESAT6(H1)正是一种极具前景的新型疫苗.
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氢氧化铝和PolyIC佐剂在结核亚单位疫苗中的佐剂效应
目的 观察重组抗原Ag85b和ESAT6-CFP10(EC)联合氢氧化铝佐剂(Al)和PolyIC (IC)佐剂诱导小鼠的免疫效果及对豚鼠结核的预防作用.方法 将BALB/c小鼠随机分为6组:PBS组、Pro组(Ag85b+ EC)、Al+ IC组、Pro+ Al组(Ag85b+ EC+ Al)、Pro+ IC组(Ag85b+ EC+ IC)、Pro+ Al+ IC组(Ag85b+ EC+ Al+ IC),经小鼠后肢内侧肌肉注射,共注射3次,间隔10d.末次注射后2周,摘眼球采血,分离血清,采用间接ELISA法检测IgG抗体效价;同时处死小鼠,无菌取脾,分离淋巴细胞,采用ELISPOT法检测抗原特异性的IFNy水平.将豚鼠随机分为3组:NS组、BCG组和Pro+ Al+ IC组,NS组和Pro+ Al+ IC组免疫3次,间隔10 d;BCG组仅免疫1次,于前两组第3次免疫时进行免疫.末次免疫30 d后经皮下注射结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)菌液,攻毒41 d后,处死豚鼠,解剖,检测肝、脾、肺的病变程度,并进行评分,同时分离脾脏Mtb,计算每只豚鼠的脾菌分离对数值.结果 经Ag85b多肽和EC多肽刺激后,Pro+ Al+ IC组IFNγ斑点形成细胞(spot forming cell,SFC)数均显著高于其他各组(P＜0.000 1或＜0.05),同组间经Ag85b多肽刺激后的SFC均高于经EC多肽刺激后的SFC.Pro+ Al+ IC组血清Ag85b特异性IgG抗体效价高,与Pro+ Al组比较,差异有统计学意义(P＜0.05),但与Pro+ IC组比较,差异无统计学意义(P＞0.05);Pro+ Al+ IC组血清EC特异性IgG抗体效价高,与Pro+ Al和Pro+ IC组比较,差异均有统计学意义(P＜0.05);同组间Ag85b特异性IgG抗体效价高于EC特异性IgG抗体效价.Pro+ Al+ IC组豚鼠脏器综合病变指数和脾菌分离对数值均显著高于BCG组(P＜0.000 1),略低于NS组,但差异无统计学意义(P＞0.05).结论 氢氧化铝佐剂和PolyIC佐剂联合使用可协同增强结核分枝杆菌抗原Ag85b和EC的细胞免疫应答及体液免疫应答;但Ag85b和EC配伍构成的重组亚单位疫苗对豚鼠预防性保护力较弱,不适合用作暴露前预防.
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重组结核疫苗AEC/BC02诱导豚鼠的Ⅰ型超敏反应
目的 评价重组结核疫苗AEC/BC02诱导豚鼠Ⅰ型超敏反应炎性介质的释放.方法 将18只雄性豚鼠分成3组:AEC/BC02疫苗组、阴性对照组和阳性对照组,每组6只,分别经后腿肌肉注射AEC/BC02疫苗、生理盐水和卵清蛋白(ovalbumin,OVA),共7针,间隔10d.于末次免疫后14d,各组豚鼠经心脏采血,收集抗凝血,加入不同刺激物;豚鼠采血后,吸入二氧化碳致死,分离豚鼠气管,置于含不同刺激物的KBS缓冲液中;剪开分离气管后的豚鼠腹腔,分别灌入含不同刺激物的KBS缓冲液;AEC/BC02疫苗组用重组蛋白Ag85b、EC及BCG-CpG-DNA(简称CpG)刺激,阴性对照组未刺激,阳性对照组用OVA蛋白刺激.按组胺检测试剂盒和半胱氨酰白三烯检测试剂盒说明书,采用ELISA法检测外周血、气管和腹腔特异性刺激后释放的组胺和半胱氨酰白三烯含量.结果 AEC/BC02疫苗组外周血释放的组胺含量(41.0±23.4)ng/ml与阳性对照组(46.4±28.2)ng/ml比较,差异无统计学意义(p＞0.05);但气管和腹腔肥大细胞释放的组胺含量[气管:(27.4±10.8)ng/ml和腹腔:(9.7±8.1)ng/ml]均明显低于阳性对照组[气管:(71.4±21.1)ng/ml,腹腔:(23.5±12.4) ng/ml)],释放的半胱氨酰白三烯含量[气管:(236.4±63.5) pg/ml,腹腔:(173.4±31.3)pg/ml]也均明显低于阳性对照组[气管:(458.0±208.2)pg/ml,腹腔:(259.2±30.4) pg/ml],差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 肌肉注射途径下,AEC/BC02疫苗给药7针不会诱导豚鼠严重的Ⅰ型超敏反应.
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结核疫苗研究的新动向
近年来,由于人类免疫缺陷病毒的广泛传播和结核分枝杆菌耐药菌株的出现,使结核病在全球范围内的发病率大幅度上升,而其唯一的疫苗--卡介苗所具有的保护效果又颇有争议.因此,开发新型结核疫苗迫在眉睫.本文就近年来抗结核免疫机制以及3种结核疫苗研究的进展作一介绍.
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结核疫苗的研究策略与进展
结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性消耗性传染病,严重威胁人类健康和生命.据世界卫生组织(WHO)估计,如果不能有效控制结核病,2000年至2020年将有10亿人感染结核分枝杆菌,2亿人发展为结核病,3500万人死于该病[1].结核分枝杆菌高水平的潜伏感染以及与HIV的合并感染,给结核病的预防、诊断和治疗带来了很大困难[2].
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结核疫苗的研究现状及进展
结核病是一种严重危害人民健康的慢性传染病,也是死亡率高的传染病之一,而疫苗是根治结核病的有效的办法,但是目前广泛应用的卡介苗的作用效果还是倍受争议,因此开发新型疫苗迫在眉睫,开发使用安全、有效的新型疫苗成了研究的重点.虽然近些年来结核疫苗的研制已经取得了一些成果,但是在开发过程中还是存在恨多的问题,本文结合作者多年经验与目前的结合疫苗的现状和进展进行了研究.
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结核疫苗相关研究现状与展望
结核病,特别是多重耐药性结核病的暴发流行和严重危害性,引起人们的重视.随着耐药菌株与艾滋病的"同流合污",它又一次严重地威胁人类的生命与健康.这些都给此病的防御与治疗带来新的挑战,为此人们不可不对它再次提高警惕.至今,卡介苗(bacillus calmette querin,BCG)仍是预防结核病惟一可用疫苗,但其免疫保护效果极不稳定.过去20年中,分子生物学技术的应用使得新型候选疫苗大量涌现,其中重组BCG疫苗和DNA疫苗被认为是有前途的候选疫苗.但所有疫苗共同的致命缺点是免疫保护力低.佐剂的研究将大大改观这一现状.因此,结核疫苗研究的努力方向还是在研究分支杆菌免疫机制和免疫失败的基础上,进一步增强现有候选疫苗的免疫效力或研制更为有效的新型疫苗.
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结核分支杆菌ESAT-6疫苗研究进展
结核分支杆菌引起的结核病是一种人兽共患的慢性传染病,当前唯一可用的疫苗--卡介苗(BCG)免疫保护效果极不稳定,因此开发安全、有效的新型疫苗势在必行.该文拟对结核分支杆菌ESAT-6亚单位疫苗、DNA疫苗、重组BCG疫苗、重组St疫苗、重组MVA疫苗的构建及其免疫机制等方面的研究进展作一综述.
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结核疫苗研究现状
结核病是一种很早以前就被发现的传染病.卡介苗是目前唯一用于预防结核的疫苗,但近年来卡介苗的使用出现许多新问题,促使我们迫切需要新型的更优的预防结核的疫苗.现就使用卡介苗预防儿童结核病的现状与问题及新型结核疫苗的研究进展作一综述,以提高儿科医生对结核疫苗研究现状及前景的认识.
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结核疫苗优势抗原ESAT6、CFP10的分子生物学基础及应用研究进展
早期分泌抗原靶分子6(ESAT6,后简称E6)和培养滤液蛋白10(CFP10,后简称C10)因能诱导宿主产生强烈细胞免疫应答,成为新型结核(TB)疫苗的热门优势抗原,在TB的预防、诊断等领域具有广阔的应用前景.本文汇集国际新进展,从E6、C10的结构-功能、生物学特性、表达-分泌、宿主免疫及疫苗研究等全新视角对其进行分析与展望.
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抗结核重组BCG疫苗研究进展
结核病仍是严重威胁人类健康的传染病之一,卡介苗(mycobacterium bovis bacillus calmette-guérin,BCG)是唯一被批准用于结核病预防的疫苗,但近年来的研究发现其免疫保护效果极不稳定,构建重组BCG成为目前新型抗结核疫苗研究的重要方向之一.本文概括性地介绍了抗结核重组BCG疫苗研究的必要性、抗结核重组BCG的研究策略与研究进展以及存在的问题和未来展望.
