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非小细胞肺癌与结直肠癌KRAS突变分析
肺癌和结直肠癌都是很常见、发病率很高的恶性肿瘤.肺癌目前是全世界癌症死因的第1名,其中80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[1].结直肠癌是癌症死亡的第3大原因,每年几乎有100万例的发病率,无论在男性还是女性[2].由于很多患者在诊断时已经处于中晚期,常规治疗往往不能达到预期效果.随着分子靶向药物的研发和个体化治疗的发展,使得癌症患者的治疗有了很大改善,如酪氨酸激酶抑制剂的应用.KRAS基因与肺癌和结直肠癌的发生发展有着密切的关系,同时KRAS突变是所有肿瘤中突变频率高的基因,因此成为研究的焦点.KRAS基因是EGFR的下游因子,若基因发生突变,则患者不能从酪氨酸激酶抑制剂中获益.因此KRAS的突变成为靶向治疗的关键.本研究用测序法检测非小细胞肺癌和结直肠癌中KRAS的突变情况,研究其与临床病理特征之间的关系,并横向比较KRAS基因突变在两种癌症间的异同.
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转换医学研究——让患者更快受益于医学科技
随着生命科学的快速发展,转换医学研究近年来受到越来越多的重视.转换医学研究的目的是打破基础医学与药物研发和临床医学之间的屏障,缩短实验室到病床的过程,能够终使患者更快地受益于生命科学的研究成果.它不仅符合21世纪生命科学研究的趋势,也与我国卫生科技的总体目标,疾病防治和促进健康相契合.北京协和医院根据自身长期的基础和临床相结合的研究模式,谋求与基础研究机构的合作与发展,对转换医学的研究模式进行了初步探索.
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非小细胞肺癌术后个体化辅助治疗的研究进展
目的:总结非小细胞肺癌(NSCLC)根治术后辅助化疗的方法与疗效,探讨辅助化疗疗效相关的预测指标.方法:查阅近几年来国内外NSCLC根治术后个体化辅助化疗的相关文献,总结了NSCLC根治术后辅助化疗的方案以及各种辅助化疗疗效相关的预测指标.结果:含铂两药方案仍是目前NSCLC术后辅助化疗的主要方案;对患者体内化疗相关的药物代谢基因多态性测定,以及对NSCLC细胞基因突变方式和种类进行测定,可以预测化疗的效果.结论:随着分子医学时代的到来,肿瘤个体化治疗研究领域正迅速发展.根据基因检测结果选择个体化治疗方案,使进一步改善根治术后NSCLC患者的生存情况成为可能.
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幽门螺杆菌高耐药流行现状及应对策略
幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)的抗生素耐药,特别是双重、多重耐药形势已日趋严峻,且其耐药程度和模式存在地域和人群上的差异.随着细菌耐药率的提高,传统的三联疗法已很难以达到理想的根除效果,作为替代治疗方案的各种四联疗法对多重耐药菌株的疗效有限.对于高耐药人群的Hp根除,个体化治疗方案将是有效的解决途径.
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儿童急性淋巴细胞白血病个体化治疗现状
急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童时期发病率高的恶性肿瘤,是由于造血干细胞增殖分化异常而引起的恶性血液病.目前,儿童ALL的治疗效果明显改善,行之有效的方法主要是个体化治疗.对于标危ALL,降低了化疗强度从而减轻化疗药物的副作用,只有对真正属于高危型的ALL才进一步加强化疗,且应根据其不同的生物学特征采用不同的治疗手段.对于复发型ALL,即使加强化疗或换用新药,其预后仍旧较差,可采取分子靶向治疗或造血干细胞移植.此外,近年来微小残留病检测技术及药物基因组学研究的发展在一定程度上有助于评价化疗药物敏感性并判断预后,也为ALL个体化治疗提供了可靠的客观依据.本文就目前儿童ALL个体化治疗现状进行综述.
关键词: 儿童急性淋巴细胞白血病 个体化治疗 分层化疗 微小残留病 药物基因组学 -
成人难治及复发ITP的个体化治疗及研究进展
免疫性血小板减少性紫癜(ITP)是血液系统的常见疾病,以出血、外周血血小板减少为主要临床特征.成人常呈慢性病程,其中11%-35%可发展为难治性ITP.调查研究显示,ITP发病与基因多态性有关.目前对于难治/复发性ITP的治疗还没有定论,从一定程度上说,其治疗依赖于患者的治疗需要和对治疗的反应.本综述的目的旨在为目前参差不齐的治疗策略提供临床参考.本文论述了难治/复发性ITP的所有治疗方案,并着重论述了新的疗法,包括抗CD20单克隆抗体、血小板生成素样物质、TPO受体激动剂和造血干细胞移植,在我国泛细胞保护剂也显示了较好的临床疗效.总之,重要的是根据ITP患者的具体情况给予个体化治疗.
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药物代谢酶CYP2D6和CYP2C19的基因多态性与个体化治疗
药物代谢酶的活性高低是决定药物代谢强度和持久性的主要因素.参与药物代谢的酶主要有细胞色素P450(cytochromep 450,CYP450)同工酶、N-乙酰转移酶(N-acefyltransferase,NAT)、醇脱氧酶(alcohol dehydrogenase,ADH)和酯酶(esterase)等,而在众多代谢酶中,CYP450酶起着非常重要的作用,它可代谢降解大约40%~50%的药物.CYP450酶又称混合功能氧化酶或单加氧酶,是一种以血红蛋白为辅基的B族细胞色素超家族蛋白酶,广泛存在于动物、真核有机体、植物、真菌和细菌中,是必不可少的结构酶.
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血液肿瘤的分子诊断
随着分子生物学及其相关技术的迅速发展,血液系统肿瘤的诊断已进入“精确诊断”时代。目前血液学实验室中主要的分子生物学平台包括聚合酶链反应( PCR)技术、测序技术和基因芯片等;这些技术具有灵敏度高、特异性强、重复性好等优点,在血液肿瘤的诊断、分型、预后判断、疗效评估、微小残留病的监测及个体化治疗等多个方面发挥了重要作用。我们简要概述分子生物学在血液肿瘤诊断中的应用和进展。
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亮视野原位杂交技术在乳腺癌HER2检测中的应用
随着乳腺癌分子发病机制的快速发展,乳腺癌的治疗策略发生了极大变化.个体化治疗,尤其是分子靶向治疗的快速发展使得组织分子靶点的检测成为关键环节.分子检测需求量的增加使得多种原位杂交技术应用于临床实验室.亮视野原位杂交在这方面有很多优势,检测乳腺癌HER2基因状态已成为亮视野原位杂交技术发展的主要推动力.
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肺鳞癌分子靶点研究进展
肺癌是全球范围内癌症相关性死亡的首位原因,导致全世界每年约150万患者死亡[1]。非小细胞肺癌( NSCLC)约占每年新诊断肺癌的85%,其组织学类型主要包括腺癌(50%)和鳞癌(30%)[2]。肺鳞癌是仅次于肺腺癌的NSCLC组织学类型,与吸烟紧密相关,导致全世界每年约40万患者死亡[3]。随着驱动基因的发现及其靶向抑制剂的临床应用,如表皮生长因子受体( EGFR)和间变性淋巴瘤激酶( ALK)融合基因等,肺腺癌的个体化治疗取得了显著的进展[4-6]。但迄今肺鳞癌尚无应用于临床的分子靶点。目前,肺鳞癌的治疗仍采用以铂类为基础的化疗,而针对肺腺癌的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI)、ALK抑制剂、贝伐单抗等靶向药物均对肺鳞癌的疗效欠佳[7]。因此,寻找针对肺鳞癌的分子靶点成为目前研究的关键。
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非小细胞肺癌EGFR基因第19外显子突变的特征分析
吉非替尼(gefitinib)是针对肺癌表皮生长因子受体(epiddermal growth factor receptor,EGFR)设计的肿瘤靶向药物,已使众多的非小细胞肺癌(NSCLC)患者获益,但其疗效与EGFR基因突变相关[1-3].通过EGFR基因第19外显子可筛选gefitinib药物的适合患者进行个体化治疗,提高疗效,减少盲目用药.我们检测了62例NSCLC患者的EGFR基因第19外显子突变,并分析突变DNA特征及氨基酸变化规律.
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分子病理检测在非小细胞肺癌诊疗中的意义
病理学是在人类探索和认识自身疾病的过程中产生的,它的发展与自然科学、基础科学的发展和技术进步有着密切联系.近年来,随着细胞生物学、分子生物学、现代免疫学等新兴学科的发展,病理学已经从细胞核亚细胞器水平,深入到分子水平、基因水平去认识疾病,借助分子病理学,病理学家可以获得复杂的肿瘤分子资料,为临床工作者提供患者个体化用药/预测生物标志物以及评估疾病进展的有用信息[1].通过检测基因表达水平(蛋白、mRNA)、基因突变、基因拷贝数与扩增和甲基化等,可以指导精确的个体化治疗,并且用以判定患者的预后.
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黑色素瘤的分子病理诊断和个体化治疗进展
根据美国国立癌症中心的统计数据,在2014年的新发恶性肿瘤中,黑色素瘤约占4.6%,美国目前有黑色素瘤患者约92万名,每年死亡人数超过9000名[1]。近几十年间,黑色素瘤的患病率和死亡率均有明显的增加。由于黑色素瘤的组织学形态多种多样,遇到疑难病例,即使是有经验的病理医师也难以仅凭组织学形态做出明确诊断。随着分子病理的飞速发展,分子诊断在黑色素细胞病变的诊断和治疗过程中扮演着越来越重要的角色,除了协助诊断,还能明确基因突变的位点,了解黑色素瘤的特异性遗传学改变,为黑色素瘤患者的个体化治疗提供有价值的信息[2-3]。我们总结了黑色素瘤中的特征性基因突变、分子检测方法及新的个体化治疗进展,同时重点阐述了BRAF和KIT基因突变及荧光原位杂交( FISH)检测在黑色素瘤诊治中的作用。
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结直肠癌 Lynch 综合征 MMR 蛋白和微卫星不稳定性检测分析
结直肠癌的发生是一系列复杂的基因疾病的结果。基于基因不稳定性的不同表现方式[1-3],一般可以将结直肠癌分成3组:(1)约70%的结直肠癌与染色体不稳定( CIN)有关,而CIN是由于染色体局灶等位基因失衡、染色体扩增或易位等原因造成的;(2)约15%的结直肠癌存在微卫星不稳定性( MSI),即通常由移码突变和碱基对替换所致的短串联重复核苷酸序列的改变;(3)其余15%的结直肠癌未显示存在CIN或MSI。 CIN结直肠癌是非整倍体的,与药物耐药和预后较差有关,而大多数MSI结直肠癌是二倍体,具有相对较好的总体生存期。就表观遗传学特征而言,大约1/3的结直肠癌存在CpG岛甲基化表型( CIMP)。 MSI和CIMP在肿瘤中有重叠,约60%高CIMP的肿瘤存在MLH1启动子的甲基化,从而导致MSI。遗传学上异源基因的结直肠癌分子分类对临床结直肠癌个体化治疗可能具有重要影响。结直肠癌的分子检测正越来越多地应用于临床实践中,本文着重介绍Lynch综合征的错配修复( MMR)蛋白检测和MSI分析在结直肠癌的风险评估、诊断、预后和指导个性化治疗中的作用。
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DNA损伤修复基因与胶质瘤的发生及个体化治疗
胶质瘤足中枢神经系统常见、也是难根治的原发性肿瘤.国内外资料表明,原发性胶质瘤发生率为(7.8~12.5)/10万人,脑胶质瘤约占颅内肿瘤的35.3%~61.0%.由于胶质瘤具有侵袭性生长、不能全切、术后易复发、复发后恶性程度增高等生物学特性,严重地威胁着患者的生命健康.
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乳腺癌个体化治疗相关标志物规范化检测体系的建立
乳腺癌的个体化治疗主要是在结合患者临床信息的基础上,再依据其肿瘤组织的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2的表达状态来制定相应的治疗方案,预测治疗效果和评估预后.因此,乳腺癌个体化治疗相关标志物-ER、PR和HER2的规范化检测体系的建立和应用是乳腺癌个体化治疗重要的基础.ER、PR和HER2检测的常用方法是免疫组织化学技术和原位杂交技术,其检测结果受到诸多因素的影响,包括标本的前期处理、固定,检测方法及实验室质量控制,检测结果的判读和病理报告的规范化等.由于在临床实践中还存在相当数量检测结果的不确定性或不可重复性,常导致乳腺癌临床治疗方面的困惑,临床医师难以准确制定治疗方案而可能造成误诊误治,甚至引起医疗纠纷.
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胶质瘤生物学标志的研究进展及其应用前景
胶质瘤是常见的颅内原发性肿瘤,占原发性脑肿瘤的60%~70%.因多数呈漫润性生长,手术不易全切,复发率高,预后普遍较差,恶性胶质瘤的中位生存期仅13个月.寻求有效治疗手段,改进治疗策略,实施有针对性的个体化治疗,是改善胶质瘤治疗效果和患者预后的必由之路,同时也对病理诊断在指导临床治疗方面的作用提出了更高的要求.
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分子病理诊断实验室建设指南(试行)
随着疾病个体化治疗的发展,分子病理诊断已越来越多地应用于临床。分子病理诊断主要是指基于疾病组织和细胞等标本的分子遗传学检测,用于协助病理诊断和分型、指导靶向治疗、预测治疗反应及判断预后等。分子病理诊断实验室的规范化建设包括实验室的设置和管理、人员、项目和试剂的准入、质量保证和质量控制体系的建立等多个方面,是准确实施分子病理诊断的关键环节,目前国内这一领域尚处于起步阶段,缺乏相应的准入要求。为保证我国临床分子病理诊断的质量,中华医学会病理学分会、中国医师协会病理科医师分会、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会、国家卫生和计划生育委员会病理质量控制与评价中心、全国分子病理指导委员会联合制订分子病理诊断实验室建设指南。
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重症急性胰腺炎病情的多样性和对策
重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)临床病情和临床过程复杂多变.尽管已制定了临床诊断及分级标准[1],但每一病例仍然表现出明显的特殊性.因此,治疗方案的个体化越来越受到重视[2].本文对我院综合性ICU1994~1998年间收治的26例SAP患者进行临床分析,旨在探讨其临床病情的多样性和我们在施行个体化治疗中的体会.
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幕上硬膜外血肿的个体化治疗(附108例报告)
硬膜外血肿是神经外科的常见病,但在治疗方法上仍以手术为主,随着CT的普及使颅内血肿必须手术治疗的传统观念发生了变化,它不仅能对血肿部位、大小作出明确的诊断,而且还能追踪其动态变化,然而有关治疗方法、选择标准各家报道不尽相同,各有侧重且指征颇不明确,本文报道了108例幕上硬膜外血肿三种治疗选择的指征,结合文献复习,报道如下。 一、临床资料 1.一般资料:108例病人,男84例,女24例,年龄6岁~80岁,平均43岁。均经头颅CT检查诊断为单纯硬膜外血肿或伴有轻度脑挫裂伤。致伤原因:交通事故伤42例,砸击伤34例,坠落伤11例,摔伤17例,砍伤4例,其中亚急性和慢性硬膜外血肿3例。入院时GCS评分:3~8分26例,9~12分54例,13~15分28例。 2.入院时CT扫描:①血肿量按公式:V=0.5×长×宽×层数厚度计算,血肿量<30ml有54例,30~50ml有32例,血肿>50ml有22例,②中线结构移位情况:无移位或移位<5.0mm有54例,移位在5~10mm有27例,移位>10mm有27例,③环池、四叠体池及脑室改变:无变化37例,缩小54例,消失17例。 3.治疗方法选择及预后: 3.1 保守治疗的初选条件及预后:①意识清楚或有轻度嗜睡;②血肿量<30ml,中线结构无移位或移位<5mm,环池、四叠体池及脑室无改变或轻度缩小,共计54例,其中保守治疗成功痊愈44例,6例于保守治疗第2d和第4d患者意识障碍加重,复查头颅CT发现血肿量扩大但无脑疝先兆,转为微创钻孔引流术。有4例于伤后12h和36h意识障碍明显加重,复查头颅CT显示血肿量明显扩大,有脑疝先兆症状,转为开颅血肿清除术。保守治疗44例中,住院时间短3d,长2周,追踪半年,复查头颅CT显示血肿完全吸收,均达临床治愈。