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药物代谢酶CYP2D6和CYP2C19的基因多态性与个体化治疗
药物代谢酶的活性高低是决定药物代谢强度和持久性的主要因素.参与药物代谢的酶主要有细胞色素P450(cytochromep 450,CYP450)同工酶、N-乙酰转移酶(N-acefyltransferase,NAT)、醇脱氧酶(alcohol dehydrogenase,ADH)和酯酶(esterase)等,而在众多代谢酶中,CYP450酶起着非常重要的作用,它可代谢降解大约40%~50%的药物.CYP450酶又称混合功能氧化酶或单加氧酶,是一种以血红蛋白为辅基的B族细胞色素超家族蛋白酶,广泛存在于动物、真核有机体、植物、真菌和细菌中,是必不可少的结构酶.
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蛋白质Nα-末端乙酰化的功能研究进展
蛋白质 Nα-末端乙酰化修饰是由 Nα-末端乙酰转移酶(NATs)所催化的酶促反应过程,其结果是蛋白质 N-末端的α氨基接受来自于乙酰辅酶 A(AcCoA)的乙酰基。在真核生物中 Nα-末端乙酰化是一种广泛存在的蛋白质修饰方式,大约有68%的酵母蛋白质和85%人蛋白质是 Nα-乙酰化修饰的[1],但原核和古细菌蛋白却很少发生乙酰化。目前已发现在真核生物中存在6个 N ATs 亚型(NatA~NatF),每一亚型由一个或多个亚基组成,且各自都有其独特的底物特异性,如起始甲硫氨酸被切除后,N-末端的丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸、甘氨酸和缬氨酸都能够被NatA 催化乙酰化(N-末端第三个氨基酸为脯氨酸除外)[2]。尽管高等真核生物有更多蛋白质是 Nα-末端乙酰化修饰的,表达更多的 NATs,但是酵母等低等真核生物的 Nα-末端乙酰化模式和 NAT 催化机制与高等真核生物是相似的[3]。到目前为止,人们发现 Nα-末端乙酰化具有调节蛋白质降解、抑制内质网易位和调节蛋白质间相互作用等功能,但我们还没能完全了解 Nα-末端乙酰化的所有功能。本文主要对Nα-末端乙酰化和 Nα-末端乙酰转移酶的功能及其与病理联系的研究进展作一综述。
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PCR检测氨基糖苷类修饰酶基因
耐氨基糖苷类药物的重要原因为细菌产氨基糖苷类修饰酶(AMEs).根据AMEs的修饰活性可分3类,即乙酰转移酶(aac基因编码)、磷酸转移酶(aph基因编码)和核苷转移酶(ant基因编码).
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芳基胺N-乙酰转移酶(NAT1、NAT2)的多态性与喉癌易感性
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褪黑素在视网膜上的合成及生理药理作用
褪黑素(melatonin)是近几年关于抗衰老研究的热点之一。现已发现人体褪黑素除主要由松果体分泌外,视网膜是体内重要的合成场所,对全身各系统均有作用。本文参考有关文献,总结了褪黑素在视网膜上合成及其过程中色氨酸,色氨酸羟化酶,5-羟色胺-N-乙酰转移酶(NAT)和羟基吲哚-O-甲基转移酶(HIOMT),多巴胺等几种物质的影响。同时复习了褪黑素在视网膜上的生理药理作用,主要涉及对扩散性抑制,光敏阈和膜传导及环鸟苷酸的影响,以及抗氧化和缺血等方面的作用,以供眼科及其相关专业的研究参考。
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抗生素的细菌耐药性:酶降解和修饰
抗生素耐药性通过三种机制而起作用:阻止药物与靶标相互作用;从细胞中排出抗生素;对抗生素的直接破坏和修饰.本文主要讨论抗生素的直接破坏和修饰而失活,这包括:水解、基团转移和氧化还原机制.而水解对于临床非常重要,特别是β-内酰胺类抗生素应用以后.而基团转移有多种途径,包括乙酰基转移修饰、磷酸化、糖基化、核苷酸化、核糖基化和巯基转移.酶对抗生素修饰的唯一特点是,这些机制单独起作用降低了药物在局部环境中的浓度,因而,药物研发者和临床医生面临的挑战是针对这种机制找到抗感染治疗的新方法.本文将概括目前有关抗生素耐药性的一些研究成果,并讨论耐药性酶的分子机制、三维结构及进化,从而克服抗生素的耐药性.
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芦荟大黄素对幽门螺杆菌的芳胺乙酰转移酶的影响/瓜木的中枢神经系统活性成分
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左卡尼汀的药理及临床应用研究进展
左卡尼汀(L-carnitine,LC),又称肉碱或肉毒碱和维生素BT,因肉碱可以通过自身体内合成满足生理代谢的需要,因此,其只是一种维生素的类似物质,临床上称其为卡尼汀.肉碱的化学结构类似于胆碱,与氨基酸相近,但又不同于氨基酸,不用于蛋白质的合成.卡尼汀有L型、D型和DL型3种光学旋光体中,只有左旋的卡尼汀具有生理活性,而右旋-肉碱和外消旋化-肉碱则会竞争性地抑制肉碱乙酰转移酶(CAT)和肉碱脂肪酰转移酶(PTC)的活性,阻碍细胞的脂肪代谢过程,因此国内外只允许左旋肉碱在食品、功能性保健食品及药品中使用[1,2].
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Tubedown-1与视网膜新生血管
组蛋白乙酰化与去乙酰化对于基因转录具有重要的调控作用,乙酰化水平由组蛋白乙酰转移酶(Histone acycyltransferase HATs)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacytylases HDACs)共同调控.Tubedown-1是一种新发现的N-末端乙酰转移酶.研究表明,其对眼部脉管系统发育及缺氧状态下视网膜新生血管形成及发展有调控及抑制作用.为此综述了组蛋白乙酰化与基因转录及视网膜新生血管的关系,介绍针对这一新的酵母菌乙酰转移酶同源基因的研究成果.
关键词: 组蛋白乙酰化 乙酰转移酶 视网膜新生血管 Tubedown-1 -
Tubedown-1与眼部新生血管性疾病
Tubedown-1是一种新发现的N-末端乙酰转移酶,是酵母菌NAT-1 氨基末端乙酰转移酶的同源异型体,编码一个大约69 kD大小的有乙酰转移酶活性的蛋白质.目前认为tubedown-1可能参与脉管系统发育的调控,并抑制缺氧及糖尿病视网膜新生血管形成,有望为眼科血管性疾病的治疗提供新的方法.
关键词: Tubedown-1 乙酰转移酶 视网膜新生血管 -
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌大环内酯、氨基糖苷及四环素类的耐药性
大环内酯-林可酰胺-链阳霉素B(MLSB)、氨基糖苷和四环素类抗菌药物常用于治疗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,SAU)感染,但长期广泛的使用,导致耐药率迅速上升.MLSB类抗菌药物耐药的主要机制为产生msrA基因编码的外排泵蛋白和ermA、ermB、ermC基因编码的23S rRNA甲基化酶,后者对克林霉素可诱导性耐药.氨基糖苷类耐药机制主要为细菌产生氨基糖苷修饰酶(AME)[乙酰转移酶(AAC)、磷酸转移酶(APH)、核苷转移酶(ANT)].在葡萄球菌中,由aac(6')/aph(2")基因编码的双功能酶是常见的AME,其次为ahp(3')-Ⅲa和ant(4')-Ⅰa编码的AME[1].四环素类耐药机制主要有两种:一是tetK和tetL基因介导的外排作用,另一为tetM和tetO基因介导的核糖体保护作用.SAU可含有这4种基因,且在体外可诱导药物外排和核糖体保护作用而产生耐药[2,3].鉴于当前SAU,尤其是耐甲氧西林SAU(methieillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)耐药性的流行,本研究旨在分析临床分离的MRSA对MLSB、氨基糖苷和四环素类抗菌药物的耐药性.
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质粒介导喹诺酮耐药基因研究进展
以往的观点认为,喹诺酮类药物耐药主要由于细菌染色体上的药物靶蛋白突变造成,但1998年发现了一种质粒介导的喹诺酮耐药基因(quinolone resistance,qnr),后命名为qnrA1,它可以通过质粒在细菌水平传播转移,Qnr蛋白能够保护DNA螺旋酶不受喹诺酮类药物的影响[1].随后另外两种质粒介导的喹诺酮耐药基因,氨基糖苷类乙酰转移酶新亚型[ aac(6′)- Ib-cr]和喹诺酮外排蛋白基因(quinolone efflux protein A,qepA)也相继发现[ 2-4].
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改进微生物法监测人体内硫酸奈替米星血药浓度
奈替米星(netilmicin)为半合成的氨基苷类抗生素,化学组成为3-N-乙基西索米星.由于奈替米星对对氨基苷乙酰转移酶AAC(3)稳定[1],且在本类药物中具有高效、低毒的特点,已成为治疗革兰阴性杆菌的首选药物之一,在临床上应用广泛.由于奈替米星的药动学过程存在个体差异,可能会导致严重的不良反应,在使用该药物时应进行血药浓度监测,以达到个体化给药的目的.笔者查阅了国内近10a来对人体内奈替米星血药浓度测定的方法,均为荧光免疫法、放射免疫法、酶免疫法等,微生物法尚未见报道.我们希望通过建立一种准确、简便、易操作的微生物测定法,用以监测该药的血药浓度,在临床上使用该药物时,进行有效的药学干预,协助临床合理用药.
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顶头孢霉乙酰转移酶的可溶性表达优化和酶动力学
头孢菌素C生物合成途径中的后一步是将脱乙酰头孢菌素C在乙酰转移酶的作用下生成头孢菌素C.研究了重组脱乙酰头孢菌素C乙酰转移酶在大肠杆菌中可溶性表达的优化、提取纯化以及酶活的适反应条件,并测定了不同底物浓度下的大反应速度和米氏常数Km值.
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N-乙酰基转移酶2基因与染发皮炎的关系
染发皮炎是由染发剂引起的急性炎症反应,对苯二胺是导致染发皮炎主要的致敏原之一.N-乙酰转移酶(NAT)催化芳香胺类和肼类物质的乙酰化反应.NAT基因定位于人类染色体8p21.3-p23.1,包含编码NAT功能蛋白的NATI、NAT2基因和无编码功能蛋白的NATP假性基因.
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褪黑素与肿瘤的防治
自1958年Lerner从牛的松果腺分离提纯褪黑素(melatonin,MLT)以来,MLT的功能逐渐被人们认识[1].MLT是松果腺合成与分泌的神经内分泌活性物质,化学名称为N-乙酰-5-甲氧基色胺.其生物合成主要在松果腺细胞内进行,以色氨酸为原料,经过羟化、脱羧及N-乙酰转移酶等的催化终形成MLT.MLT分泌后迅速进入血液循环,分布到全身各部位,因而可能对机体多数器官和组织细胞发挥作用[1,2].现已证实,MLT能抑制性腺、肾上腺、甲状腺的功能,与节律性调节、免疫调节、神经内分泌调节、肿瘤防治、催眠镇痛、清除自由基以及延缓衰老等有密切关系[3~6].肿瘤是一个失去整体调控的细胞群体,MLT在肿瘤的防治方面有一定作用.本文拟就此方面的研究现状作一简要综述.
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肠出血性大肠杆菌z4832基因缺失突变株的构建
目的 利用Red重组系统的同源重组功能,敲除肠出血性大肠杆菌O157∶H7 (EHEC O157∶H7)的乙酰转移酶基因z4832,构建z4832基因缺失突变株.方法 EHECO157∶H7的基因组作为模板,PCR扩增目的基因两侧的同源臂序列;将上下游同源臂连接于pUC19-kana质粒上卡那霉素(kana)抗性基因的两端;PCR扩增获得中间嵌合卡那霉素抗性基因的同源臂线性片段,利用质粒pKD46介导的重组技术敲除z4832基因,利用pCP20质粒介导的重组技术去除抗性标记.PCR扩增及DNA测序验证目的基因缺失后,测定突变株及野生株的生长曲线,检测在抗菌药物氧氟沙星中的存活率.结果 成功构建EHEC O157∶H7 z4832基因缺失突变株.z4832缺失突变株生长速度与野生株差异无统计学意义,但在含氧氟沙星的LB培养基中突变株存活率升高(P<0.05),在含氧氟沙星的M9培养基中存活率下降(P<0.05).结论 构建z4832缺失突变株,研究z4832与肠出血性大肠杆菌耐药性之间的关系,为进一步研究乙酰转移酶在EHEC O157∶H7中的作用机制奠定了基础.
关键词: 肠出血性大肠杆菌O157∶H7 Red重组系统 乙酰转移酶 抗生素 -
Naa10基因与肿瘤相关性的研究进展
N-末端α位乙酰基转移酶基因10(Naa10)广泛存在于真核生物细胞中,其编码的Naa10p是NatA复合物的催化亚基.Naa10p修饰新生蛋白质N末α位氨基酸残基乙酰化,进而通过介导mTOR、Ca2+/MLCK、DNMT1、PGK1、PIX-蛋白等信号通路调控蛋白降解、细胞凋亡、增殖、迁移、浸润、血管生成等生物学过程.根据乙酰化底物的不同,Naa10p还在细胞凋亡的调控中起双重作用.研究发现Naa10p在肝癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多种癌组织中过表达,而在癌旁组织中不表达或低表达,因肿瘤差异其预后意义不同.因此,Naa10可作为部分肿瘤诊断和预后的新型潜在生物标志物及治疗靶点.
关键词: N-末端α位乙酰基转移酶基因10 乙酰转移酶 肿瘤 -
氨溴索口服液对儿童咳嗽的作用
在呼吸系统疾病中,咯痰是一个常见的症状,排痰难易程度往往和痰液性状有关,感染严重时痰液比较浓稠,特别在儿童,因为平常饮水少,腺体分泌少,往往导致痰液浓稠,不易咯出,严重时可出现呼吸道阻塞.为此,需用药物帮助排痰,氨溴索口服液具有溶解呼吸道内黏稠分泌物,促进粘液的排除,减少粘液的滞留作用,因而可以促进肺表面活性物质的分泌,改善呼吸状况,可用于儿童伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急慢性呼吸系统疾病.应用氨溴索口服液治疗后,患儿的黏液分泌可恢复至正常的状态,咳嗽及痰量通常明显减少,具有起效快,全身不良反应少的特点.氨溴索的多重作用机制:调节浆液与粘液的分泌,降低痰液的粘度.增强纤毛摆动,改善粘液纤毛运输系统的功能,易于痰液排出.刺激肺泡Ⅱ型细胞合成及分泌表面活性物质抗炎抗氧化抗炎:抑制磷脂酶A2,活化乙酰转移酶,减少花生四烯酸的释放.抗氧化:直接清除活性氧,抑制脂质过氧化.和抗菌素合用可提高抗生素在肺组织的浓度而增加疗效.由于氨溴索口服液为一种粘痰调节剂,仅对咳痰症状有一定的作用,所以一定避免与中枢性镇咳药同时使用,以免稀化的痰液堵塞气道.
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乙酰化生物学研究进展
自从可逆性蛋白质乙酰化修饰发现以来,前30年的研究多局限于探索组蛋白乙酰化修饰参与染色质重塑和基因转录的调控,并发现了作用于组蛋白的乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT)、去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)及去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACI).近十年来,随着在细胞核外的细胞成分中发现乙酰化的非组蛋白及其相关的修饰酶,可逆性的乙酰化修饰在多种细胞生命过程中存在调控潜能逐渐得到认识.然而,复杂的生物学过程涉及到的蛋白质乙酰化修饰谱还不明确.由于技术的发展,目前已经可以在全蛋白质组学水平对乙酰化修饰进行鉴定和定量分析.这些研究结果揭示了乙酰化组学的复杂性,提出乙酰化修饰可能与磷酸化修饰一样普遍存在,并在生物学过程的调控中发挥着重要作用.全面的蛋白质乙酰化鉴定是一个有待继续探索的领域,将会提供更全面更有价值的蛋白质乙酰化修饰谱信息.