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脊髓损伤的基因治疗
许多年来,人们一直在苦苦探索脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)后继发性损害所造成的神经功能永久性缺失的机理及使其功能恢复的良方,但收效甚微.自1990年美国国立卫生研究院(NIH)首次成功地进行腺苷脱胺酶缺乏的基因治疗以来,基因治疗已成为当前生物医学中进展快的领域之一,其基本原理是:把外源基因通过基因转移技术插入病人适当的受体细胞中,使其得以表达,发挥生物学活性,从而纠正或补偿因基因缺陷和异常所引起的疾患.
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遗传性静脉血栓栓塞症的研究进展
静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)是一种具有高发病率和死亡率的常见疾病,主要有两种临床表现:深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺动脉栓塞(pulmonary embolism,PE)[1]。在西方国家,原发性DVT的年发病率是(1~3)/1000,其中超过30%的患者在5年内会有至少一次的复发[2]。VTE主要由高凝状态和获得性危险因素共同起作用,其中高凝状态主要由遗传因素引起。由于种族差异的存在,这些因素具有多样性。西方人群主要由Leiden V (FV R506Q)基因多态性和凝血酶原G20210A点突变引起,而亚洲人群常见的遗传因素是抗凝血酶(antithrombin, AT)、蛋白C(protein C,PC)、蛋白S(protein S, PS)这三个抗凝蛋白的基因缺陷,其中影响大的是AT基因缺陷[3]。获得性危险因素包括年龄、长期制动、手术、骨折、口服避孕药和激素替代性治疗、怀孕、产褥期、恶性肿瘤和抗磷脂综合征等。本文主要介绍中西方人群常见的几种遗传性VTE的研究新进展。
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先天性肾上腺皮质增生症伴慢性肾衰竭一例
先天性肾上腺皮质增生症,是一种罕见的疾病,患病率为1/16000,这是一种常染色体隐性遗传性疾病,主要是6号染色体CYP21基因缺陷。其主要病变是肾上腺皮质激素生物合成过程中,由于某种必需的酶完全或不完全缺乏,致正常的皮质激素主要是皮质醇的合成不足,反馈抑制作用减弱致垂体促肾上腺皮质激素分泌增多,后者促使肾上腺皮质增生,合成过多的雄激素和(或)盐皮质激素,临床出现不同程度肾上腺皮质功能减退,以及男女性分化发育异常,女性出现男性化,男性则表现为性早熟。少见者因酶的缺陷同时影响到雌激素的合成,以致性不发育。下列任何一种酶缺陷均导致本病。常见类型:21-羟化酶(90%以上)、11β-羟化酶、3β-类固醇脱氢酶、17α-羟化酶缺陷等[1]。不同的酶缺陷产生的生化改变和临床症状不同。2013年1月解放军总医院收治1例患者,诊断为先天性肾上腺皮质增生症伴慢性肾衰竭,现就诊疗过程报道如下。
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人工关节置换术后深静脉血栓形成的基因多态性研究进展
人工全髋关节置换术(total hip arthroplasty,THA)和全膝关节置换术(total knee arthroplasty,TKA)由于手术创伤、止血带使用、骨水泥使用、长时间卧床等因素的影响,术后深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)发生率较高,尤其是TKA术后DVT的发生率更高.国内报道一组人工关节置换术后DVT发生率为47.1% [1](TKA为53.8%,THA为40.0%).DVT是一种环境与遗传共同作用的多因素疾病,其形成原因是血液淤滞,血管壁异常和血液性质的改变 [2].目前关于基因缺陷导致DVT的分子遗传学研究已经比较深入,本文就国内外THA、TKA术后DVT形成的分子遗传学研究进展作一综述.
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草酸钙肾结石的研究现状:问题与方向
有5%~15%的人群一生中会罹患肾结石,其中大部分的结石成分是草酸钙(calcium oxalate,CaOx)[1].多数CaOx肾结石患者未发现伴有其他系统性疾病的存在,称之为特发性草酸钙结石(idiopathic calcium oxalate,iCaOx);一些患者存在原发性甲状旁腺功能亢进或其他钙代谢异常疾病;一些患者的主要表现为高草酸尿症,其中因肠道疾病导致草酸吸收增多而引起的称为肠源性高草酸尿症,因基因缺陷导致草酸代谢异常而引起的称为原发性高草酸尿症(primary hyperoxaluria,PHO).
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基因转移技术在整形外科学研究中的应用
基因转移技术指将外源性基因(目的基因)通过一定载体导入靶细胞,以补偿靶细胞的基因缺陷或调节靶细胞的蛋白分泌水平,终使靶细胞获得新的生物学行为或功能的一种高新技术.它是近年来分子生物学迅速发展的重要标志,也是临床基因治疗的主要手段.
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遗传性耳聋基因芯片检测技术
耳聋是影响人类健康和生活的常见疾病,也是临床上常见的遗传病之一.每1 000个新生儿中就有1~3例聋儿[1].根据2006年12月公布的第二次全国残疾人抽样调查结果,我国现有听力残疾者在2 600万以上,居各类残疾之首.听力言语残疾者中7岁以下的聋儿达80万人并以每年新增3万聋儿的速度在增长[2].据统计,约60%的新生聋儿是由遗传因素导致的[3-4],另外在大量迟发性听力下降患者中,亦有许多患者由自身的基因缺陷致病,或由于基因缺陷和多态性造成对致聋环境因素易感性增加而致病,还有40%为环境因素所致.减少耳聋的发生重在早期的预防与干预,对于环境因素导致的耳聋,可以通过预防感染、加强孕期围产期保健、避免应用耳毒性药物等措施有效地预防;但对于遗传性耳聋的预防,明确耳聋病因是关键.
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单基因病不简单 :单基因遗传病的基因诊断技术进展及展望
1 单基因病的简介和背景当一种疾病是由致病机制明确的某一个人类基因缺陷而出现临床症状和体征表现,我们一般称它为单基因疾病(single gene disorders)或符合孟德尔遗传方式的疾病(Mendelian inheritance disorders).现在我们知道的已经有明确致病机制的人类基因疾病是大约7000 多种,相应来说对于某一个单基因疾病的发病率是非常低的.
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我国假肥大肌营养不良征防控的技术路径与优生策略选择
1 背景介绍
假肥大型肌营养不良征(Duchenne and Becker muscular dystrophy,DMD/BMD)是全球常见的X-连锁隐性致死性基因疾病之一,男婴发生率约为1/3500[1]。临床上根据发病年龄及病程差异,将患者分为杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dys-trophy,DMD)和贝氏肌营养不良(Becker muscular dystrophy,BMD),两者都是由于编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的 DMD 基因存在缺陷而致病的。该基因定位于性染色体 Xp21.2区域,是人类目前已知的大基因,长度约为2.4Mb,包含79个外显子。患者基因缺陷的主要类型包括外显子缺失、重复及基因微小突变。 -
妊娠急性脂肪肝七例临床分析
妊娠急性脂肪肝(AFLP)是妊娠晚期特发的疾病,发生率低 (1/13 323),母婴死亡率高达75%[1,2].目前病因尚不明确,可能与孕期激素异常、缺乏某些营养物质、代谢障碍、胎儿等因素有关.Strauss等[3]指出基因缺陷是AFLP的病因.
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造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血
造血干细胞移植(HSCT)通过预处理克服受者免疫屏障,然后输注正常供体的造血干细胞(HSC),替代重型β-地中海贫血(β-地贫)受者体内基因缺陷的HSC,从而重建受者正常红系造血,是目前临床唯一可根治重型β-地贫的治疗方法.1982年Thomas等报道同胞骨髓移植(BMT)治疗一例重型β-地贫首获成功,迄今为止全世界已有超过3000例重型β-地贫患者接受各种HSCT[1].供体HSC的来源由初单一骨髓发展到动员的外周血造血干细胞(PBSC)和脐带血.随着预处理方案的改进、人类白细胞抗原(HLA)配型及支持治疗等HSCT相关技术的进步与完善,移植方式也由早的同胞移植发展到非血缘供体移植和单倍型移植,移植成功率逐步提高,大大丰富了地贫移植选择,使其进入多元化、个体化移植时代.
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噬血细胞综合征诊治研究进展
噬血细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症( hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH),是一组较为少见的由淋巴细胞和组织细胞过度增生、无效免疫应答失控引起多器官高炎症反应而导致的临床综合征,起病急、病情进展迅速、病死率高。HLH既可发生于本身存在基因缺陷的个体,也可以继发于感染、肿瘤及自身免疫性疾病。近年来,HLH分子遗传学、发病机制方面的研究有了较大的进展,治疗水平也有了很大提高。
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原发性免疫缺陷病分类
原发性免疫缺陷病(primary immunodeficeency diseases,PIDs)是一组由不同基因缺陷导致免疫系统功能损害的疾病,累及天然性免疫或获得性免疫应答.早期PIDs按疾病的临床表现、发生地点和发现者的名字命名,造成许多认识混乱.1970年世界卫牛组织(WHO)在日内瓦正式组建专家委员会对PIDs进行命名和分类,此后WHO和与国际免疫协会(International Union of Immunological Societies,IUIS)联合组织专家每两年召开一次会议,讨论并更新PIDs命名和分类.该委员会初的命名和分类原则是以细胞、分子遗传学为基础,将PIDs分为抗体缺陷、T细胞缺陷、T/B细胞联合缺陷、具有其他表现的免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷.
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同时诱发肝癌糖尿病基因被发现
本报讯(记者吴春燕、通讯员陈芳)南方医科大学中西医结合医院院长兼肿瘤中心主任罗荣城与美国密歇根州立大学教授肖华领导的研究团队,在国际上首次发现基因缺陷能够同时诱发肝癌和糖尿病。他们的研究结果表明,NCOA5基因缺陷导致了男性肝癌和糖尿病的同时发生。NCOA5是一种在男性和女性均有表达的抑癌基因,男性原发性肝癌的发病率显著高于女性。而NCOA5表达缺陷既可以导致雄性小鼠糖耐量减退(一种增加2型糖尿病风险的前期病态),又可以诱发小鼠原发性肝癌。日前,这项研究结果发表在国际著名杂志《癌细胞》上。
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PD-1阻断在错配修复缺陷的肿瘤中的作用研究
背景和目的体细胞突变可能使肿瘤细胞具有编码“异己”免疫原性抗原的能力。由此推测,对由于错配修复缺陷所致大量体细胞突变的肿瘤,免疫检查点阻滞治疗可能有效。方法我们在41例进展期转移癌患者(有或没有错配修复缺陷)中对pembrolizumab[针对程序性死亡受体1(PD-1)的免疫检测点抑制剂]的临床疗效进行2期临床研究。患者分为错配修复基因缺陷结直肠癌患者组(dMMR)、错配修复基因正常结直肠癌患者组(pMMR)和错配修复基因缺陷非结直肠癌患者组,所有患者均采用Pembrolizumab静脉注射(10 mg/kg,每14天重复一次)。观察终点是免疫反应率和20周的免疫相关肿瘤无进展生存率。结果结直肠癌dMMR组的客观反应率和免疫相关肿瘤无进展生存率分别为40%(4/10)和78%(7/9),而结直肠癌pMMR组分别为0%(0/18)和11%(2/18)。截至统计时,dMMR组未达无进展生存和总生存,而pMMR组则分别为2.2和5.0个月(疾病进展或死亡风险比0.10,P<0.001;死亡风险比0.22,P=0.05)。非结直肠癌dMMR组的结果和结直肠癌dMMR组类似,其免疫相关客观反应率和无进展生存率分别为71%(5/7)和67%(4/6)。全基因组外显子测序显示dMMR肿瘤平均检测到1782个体细胞突变,而pMMR肿瘤仅有73个突变(P=0.007),且体细胞突变高载荷的肿瘤患者无进展生存期相对较长(P=0.02)。结论本研究表明,错配修复状态可以预测免疫检查点阻滞药物pembrolizumab的治疗效果。
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COLQ基因突变致先天性肌无力综合征一例
先天性肌无力综合征( congenital myasthenic syndrome, CMS)是一组因基因缺陷所致的神经肌肉接头功能障碍性疾病,常见于新生儿或婴儿。1949年Levin首次应用本病名[1]来描述一对母亲健康而于婴儿早期起病的兄妹,并以此同新生儿重症肌无力相鉴别。国内少见该病相关报道。我们报道1例经基因证实的CMS病例。
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神经肌肉接头的信号转导与重症肌无力
神经肌肉接头(NMJ)主要是由特化的运动神经轴突末梢和骨骼肌细胞膜组成.在NMJ形成过程中以及NMJ结构的维持、功能的执行过程中,有许多重要的信号转导系统参与.NMJ诸多信号转导系统中的任何一个环节受损,包括先天性基因缺陷、自身免疫反应、炎症性损伤等,都可以引起信号转导障碍,导致某种疾病的发生,重症肌无力(MG)就是其中一种.普遍认为,MG的发生主要是由于乙酰胆碱受体(AchR)的破坏、功能丧失所致,但许多资料表明,从神经轴突至骨骼肌细胞的整个信号转导通路均可能受累.本文就NMJ信号转导与MG的关系做一综述.
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垂体性侏儒症的基因治疗
垂体性侏儒症又称生长激素(GH)缺乏症(GHD),是由于生长激素减少或缺乏所引起的生长发育障碍。其发病率在1/4000~1/10000之间。既往认为其中的5%~30%是由遗传因素所致,但近年发现:GH分泌不足大多数为染色体隐性遗传,使人们将大量有遗传学病因的GHD归属于所谓特发性的;而且因对研究对象的标准设立较为严格,导致对轻度GHD重视不足等原因,目前认为实际的比例数要大得多。随着分子生物学的迅速发展,以分子遗传学为基础,运用重组DNA技术进行的GHD基因治疗的文章多见报道。本文将对GHD基因治疗的进展做一综述。 一、GHD基因治疗的分子遗传学基础 现在的研究表明GHD的分子遗传学主要与GH基因缺陷有关。表现为家族性单一GH缺乏的GHD(IGHD),特别应该提到的是对外源性基因重组人生长激素(rhGH)治疗常常有抗体产生,临床疗效欠佳的IGHD IA型;同时,GH基因调控异常也可引起GHD与POUIFI(Pit-1)或PROPI位点突变有关,表现为伴有其它垂体激素缺乏的复合性垂体激素缺乏症(CPHD)。尤其是转录因子Pit-1,它对胚胎期发育及GH,催乳素(PRL),促甲状腺素(TSH)的基因表达起重要作用;另外,生长激素释放激素(GHRHR)基因变异因垂体对GHRHR刺激无反应,也可导致GHD。
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深度解读:耳聋与遗传的关系
新研究结果表明,现阶段我国人群携带遗传性耳聋致病基因突变的比例约为12%,即每100人中有12人携带可导致遗传性耳聋的基因缺陷。2008~2010年我国先天性耳聋发生率分别为1.99‰、2.15‰和2.19‰,即每1000个新生儿中就有2~3名聋儿,其中一半以上的新生聋儿是由致聋基因突变导致的遗传性耳聋。如果不进行科学的干预和指导,这些家庭极有可能再次生育聋儿,有血缘关系的家族其他成员也存在生育聋儿的风险。需要特别注意的是,生育遗传性耳聋患儿的夫妇绝大部分听力正常。现阶段40%以上的新生聋儿可以通过产前诊断得到预防,本文拟就聋儿家长及康复工作者高度关注的几个问题分享新的科学研究进展及相关知识。
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重视中国聋人群体中遗传性耳聋筛查和预防工作
耳聋是困扰人类的常见疾病之一.据世界卫生组织估计,全世界有2.5亿人患中度以上听力损失.据各国统计,每1000新生儿中就有1~3名聋儿[1],其中约60%的新生聋儿可能由遗传因素所致[2].另外许多迟发性听力下降也与基因缺陷有关,或因基因缺陷和多态性造成患者对致聋因素易感而致病[3].