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DMD患者骨骼肌抗肌萎缩蛋白表达与临床病理改变
目的探讨抗肌萎缩蛋白(dystrophin)免疫组织化学检查的临床价值及与Duchenne型肌营养不良(DMD)临床病理改变之间的相关性.方法通过组织学观察和免疫组织化学方法,对36例DMD患者骨骼肌dystrophin的表达情况、临床表现和肌肉病理改变进行观察分析.结果发现25例年龄在4岁以上的患儿多有比较典型的DMD临床表现,而11例4岁以下患儿症状比较轻.肌肉病理显示15例早期改变,17例中期改变,4例晚期改变,病理改变的严重程度与年龄相关.免疫组化染色显示36例患者的肌肉标本均有严重的dystrophin缺失,其中9例完全缺失,10例部分肌纤维膜有微弱着色,17例极少数肌纤维膜清楚着色,dystrophin的表达分级与病理改变分期及年龄无明显相关.结论检查dystrophin在肌纤维膜上的表达对DMD具有特异性诊断价值,但临床病理改变的严重程度主要与年龄和病程有关.
关键词: Duchenne型肌营养不良 抗肌萎缩蛋白 肌肉活检 -
Duchenne型肌营养不良认知障碍机制研究进展
Duchenne型肌营养不良是一种常见的X染色体连锁隐性遗传神经肌肉病,并常伴有认知障碍。目前关于其认知障碍机制研究较多,主要集中在抗肌萎缩蛋白亚型缺乏、中枢神经系统发育异常、突触功能改变、血脑屏障改变、大脑代谢改变及小脑功能异常等。
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儿童进行性肌营养不良合并心力衰竭一例
患儿男,12岁,因进行性四肢肌无力10余年,胸闷1周于2013年4月16日入院。患儿系第二胎足月顺产,有一姐健康。患儿1岁内发育未见异常,但1岁后运动发育落后于同龄儿童,3岁后仍行走缓慢,不能奔跑,易摔跤,上楼梯困难。近1周患儿出现胸闷,无发热。无明显咳嗽,小便稍减少。查体:体温36.5℃,脉搏132次/min,呼吸22次/min,体重32 kg,血压108/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),神志清楚,精神欠佳,呼吸平稳。面部下肢无水肿,两肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音。左侧胸廓稍隆起,心前区搏动弥散,心浊音界向左下扩大,心率132次/min,未闻及杂音。肝脏肋下2 cm,质软。四肢近端、躯干、颈部肌稍萎缩,双下肢腓肠肌肌容积增大,质硬。四肢近端肌力Ⅵ级,远端Ⅴ-级,肌张力正常。指鼻试验、跟膝胫试验、闭目难立征阴性。鸭步,Gower征(+),膝反射减弱,跟腱反射存在,病理反射未引出。辅助检查:血常规WBC 8×109/L,N 0.735,L 0.213, Hb 135 g/L。血生化:谷草转氨酶80 U/L,肌酸激酶(CK)3760 U/L、CK同工酶99 U/L、乳酸脱氢酶838 U/L、谷丙转氨酶123 U/L,肾功能、电解质正常。cTnI、cTnT阴性。心电图:窦性心动过速伴ST-T改变。超声心动图:EF 25%,左心房、左心室、右心室增大,左心室收缩功能减退,二尖瓣中度反流,轻度肺动脉高压。肌电图检查:左胫前肌、左股四头肌、右三角肌肌源性损害。左肱二头肌肌活检(组织学检查、酶组织化学检查、免疫组织化学染色):肌纤维出现肥大、萎缩、坏死、再生、间质结缔组织增生,符合肌营养不良病理学特点,抗肌萎缩蛋白(Dystrophin)表达阴性,提示抗肌萎缩蛋白病,特别是Duchenne型肌营养不良(DMD)。血液送检(外院)基因分析提示:DMD基因79个外显子缺失与重复。诊断:(1)进行性肌营养不良(Duchenne型);(2)心力衰竭。给予磷酸肌酸钠、泼尼松、地高辛、卡托普利、螺内酯、氢氯噻嗪、吸氧、按摩等综合治疗。
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中国北方59个假肥大性肌营养不良家系中抗肌萎缩蛋白基因突变分析
目的 分析研究我国北方地区假肥大性肌营养不良[分为杜克肌营养不良(DMD)和贝克肌营养不良(BMD)]患者抗肌萎缩蛋白基因突变的类型,断裂点的分布,并为临床应用奠定基础.方法 采用多重连接探针扩增法(MLPA)检测59个来自北方地区DMD(51例)及BMD(8例)家系的男性患者及其父母的抗肌萎缩蛋白基因突变情况.结果 从59个DMD/BMD家系的59例DMD/BMD患者中,检测到33例外显子缺失,6例外显子重复和l例点突变;内含子44是常见的断裂点(n=13,33.3%),内含子50和45为第二位(n=11,28.2%)和第三位(n=8,20.5%).并发现2例为Leiden数据库中未报道的新发突变,即D,149的2个位点的重复突变(外显子3~7和外显子44)和D165的点突变[5208del(A)].1例患者为中国人群中未见报道的外显子22缺失.19例患者用MLPA方法未检测到突变.结论 缺失突变主要发生在外显子45~50的中央热区,重复突变主要发生在基因的5'端,内含子44是中国北方人群DMD基因缺失常见的断裂点.
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多重连接探针扩增技术对假肥大性进行性肌营养不良症的基因诊断
假肥大性肌营养不良包括Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophies,DMD)和Becker型肌营养不良(Becker muscular dystrophies,BMD).DMD/BMD共同的分子基础是抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因的部分缺失、重复、点突变或者重组.
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我国假肥大肌营养不良征防控的技术路径与优生策略选择
1 背景介绍
假肥大型肌营养不良征(Duchenne and Becker muscular dystrophy,DMD/BMD)是全球常见的X-连锁隐性致死性基因疾病之一,男婴发生率约为1/3500[1]。临床上根据发病年龄及病程差异,将患者分为杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dys-trophy,DMD)和贝氏肌营养不良(Becker muscular dystrophy,BMD),两者都是由于编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的 DMD 基因存在缺陷而致病的。该基因定位于性染色体 Xp21.2区域,是人类目前已知的大基因,长度约为2.4Mb,包含79个外显子。患者基因缺陷的主要类型包括外显子缺失、重复及基因微小突变。 -
先天性肌营养不良的研究进展
肌营养不良是一类以骨骼肌受累为主的遗传变性病,通过临床表现可诊断出20种以上的肌营养不良.自定位克隆手段发现Duchenne/Becker肌营养不良(DMD/BMD)的基因产物抗肌萎缩蛋白(dystrophin)以来,人们进行了广泛的研究来探讨肌营养不良的病理生理和治疗方法.
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Duchenne肌营养不良患儿抗肌萎缩蛋白基因突变的检测
Duchenne肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是X连锁隐性遗传引起的严重的神经肌肉疾病,男性新生儿的发生率为1/3500.临床表现以进行性肌肉无力和萎缩为特征,通常在12岁左右不能行走,20岁左右死于呼吸或心脏衰竭.目前认为DMD是由于基因突变致dystrophin(抗肌萎缩蛋白)表达障碍引起的.Dystrophin基因是人类大的基因之一,定位于Xp21,全长约2.5 Mb,编码79个外显子,具有突变频率高且突变形式多样的特点[1].通常使用的方法实施高效、准确及快速诊断较为困难.
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Utrophin蛋白的分子生物学研究进展
Duchenne型肌营养不良(DMD)是一种X-连锁隐性遗传的肌肉变性病,是由Xp21上的抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变所致dystrophin蛋白缺乏引起的疾病.新生男婴DMD发生率大约是1/3500,患者肌无力发展迅速,11~13岁后完全不能行走,大部分在20岁左右死于周围性呼吸循环衰竭[1].由于utrophin蛋白与dystrophin蛋白有着结构的同源性和相似的功能[2],通过转基因方法使细胞表面utrophin蛋白水平提高2~3倍,可以使DMD模型动物mdx鼠肌肉的形态和功能得到修复,而这仅是正常肾组织utrophin蛋白水平的大约50%,肺的25%[3],被认为是基因治疗DMD的非常有希望的替代物.现将其分子生物学研究进展综述如下.
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女性Duchenne型肌营养不良携带者发病机制研究进展
Duchenne型肌营养不良( DMD)是一种致命的、以进行性肌萎缩为主要表现的 X 连锁隐性遗传病,是由于dystrophin基因突变所致。该基因编码表达抗肌萎缩蛋白[1-2],定位于X染色体短臂的2区1带2-3亚带( Xp21.2-Xp21.3),全长约为14 kb,包含79个外显子,这使其更容易发生突变。抗肌萎缩蛋白存在于骨骼肌的肌膜,是抗肌萎缩蛋白相关的糖蛋白复合物的一个组成部分,并且是细胞骨架和细胞外基质的机械连接[3]。如果dystrophin蛋白功能缺陷或缺失,肌细胞膜在收缩时则无法保持完整,出现异常蛋白、钙内流、肌酸激酶外流等改变,造成肌细胞变性或坏死[4]。
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Mallinckrodt向FDA提交治疗假肥大型肌营养不良症的研究性新药申请
Mallinckrodt生物制药公司宣布为其Synacthen Depot向FDA提交研究性新药申请,此药适用于假肥大型肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy)的治疗。该药是替可克肽(tetracosactide)长效制剂,为合成的24个氨基酸的黑皮质素受体激动剂的长效制剂。公司已实质性完成临床前研究,转移和升级产品的制造程序,并与FDA密切合作,向新药审批更接近一步。该营养不良症是一种遗传性疾病,因保持肌肉完整的抗肌萎缩蛋白缺失,引起肌肉逐渐萎缩,主要影响男童,3~5岁时发病,首先是臀部、大腿和肩部的肌肉,然后是手臂、小腿和躯干的随意肌出现萎缩。
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Becker型肌营养不良一例报道及病理分析
本病例报道通过免疫组化和肌肉超微结构改变等病理指标方法确诊1例幼儿为Becker型肌营养不良.本文回顾和综述了该病种在诊断方面的进展,探讨了该疾病早期诊断的可能性和免疫组化病理的重要性.
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骨髓干细胞移植后mdx鼠抗肌萎缩蛋白的表达
目的研究骨髓干细胞移植治疗Duchenne型肌营养不良鼠(mdx鼠)后抗肌萎缩蛋白表达的动态变化.方法取6~8周龄C57 BL/6鼠骨髓干细胞,以2×107个/只干细胞尾静脉移植到经7Gy γ射线预处理后的7~9周龄mdx鼠体内,分别于移植后5、8、12、16周应用免疫荧光、逆转录-聚合酶链反应、Western blot检测腓肠肌抗肌萎缩蛋白的表达情况.结果经γ射线放疗预处理的mdx鼠,在尾静脉移植骨髓干细胞5周后可见抗肌萎缩蛋白少量表达,随移植时间延长表达逐渐增多,16周时肌纤维抗肌萎缩蛋白的表达为12%,并可见肌细胞核中移现象较同龄mdx鼠对照组减少,边居增多.结论同种异体骨髓干细胞移植治疗mdx鼠后,骨髓干细胞通过血液循环趋向病变肌组织,并分化为肌细胞表达抗肌萎缩蛋白.随移植时间延长表达增多,提示骨髓干细胞移植可长久持续参与受损骨骼肌的修复与再生.
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兄妹同患假肥大型肌营养不良症
目的 探讨同患假肥大型肌营养不良症(DMD)兄妹的临床以及实验室检查特点.方法 对患者进行临床观察、血清酶、肌电图、心电图及心脏彩色超声检查、肌肉病理HE染色,免疫组织化学染色检测肌肉组织抗肌萎缩蛋白、utrophin的表达,用多重连接探针扩增法对抗肌萎缩蛋白基因1~79号外显子进行缺失和/或重复突变检测,利用抗肌萎缩蛋白基因的CA短串联重复序列(STR)对该家系进行STR-PCR连锁分析.结果 兄妹二人符合DMD诊断,具有典型的DMD临床表现,肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶和谷草转氨酶的水平均显著高于正常值,肌电图呈肌源性损害,肌肉HE染色符合DMD,男患者的抗肌萎缩蛋白表达阴性,女患者的少量肌纤维仍可见不连续膜阳性,两患者抗肌萎缩蛋白基因的1~79号外显子未见缺失和重复突变,女患者与男患者携带相同的母源性X染色体.结论 携带DMD致病基因的女性携带者可以具有临床以及实验室的典型表现,应加强对携带者的全面检查.
关键词: 假肥大型肌营养不良症 女性 家系 抗肌萎缩蛋白 多重连接探针扩增法 -
DMD的基因、细胞和药理学治疗研究进展
杜兴氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种X连锁隐性遗传的进行性肌萎缩疾病,主要由抗肌萎缩蛋白基因缺陷引起.抗肌萎缩蛋白是一种肌纤维膜结构蛋白,在维持肌细胞膜结构完整性中起重要作用.目前此疾病的治疗手段主要有基因治疗、细胞治疗和药理学治疗.针对疾病的根本原因,基因治疗和细胞治疗通过传递正常基因或修正突变基因以及移植正常细胞,如干细胞来进行治疗;药理学治疗则主要针对抗肌萎缩蛋白基因缺陷引起的下游事件,运用各种药物来减缓DMD病理进程,从而改善患者的生活质量,延长寿命.主要概述DMD治疗的新进展,并分析目前尚存在的问题.
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杜兴型和贝克型肌营养不良心肌损害特点分析
杜兴型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)和贝克型肌营养不良(Becker muscular dystrophy,BMD)是由于抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变致该蛋白功能异常导致的X连锁隐性遗传性疾病.本研究回顾性分析我院近1年门诊诊治10例DMD和BMD患者的临床资料,分析其合并的心肌损害特点.
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Duchenne肌营养不良研究进展
Duchenne肌营养不良(DMD)是儿童时期常见的严重肌营养不良,为X连锁隐性遗传病,病因为基因突变所致抗肌萎缩蛋白先天缺陷,主要病理过程为肌肉纤维进行性变性、坏死、脂肪填充,可累及多系统.本文就DMD的基因诊断、临床诊断及治疗方面近年来国内外研究进展情况综述如下.
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Mdx鼠的骨骼肌细胞凋亡的实验研究
目的研究mdx鼠体内骨骼肌细胞凋亡情况,探讨凋亡对Duchenne型肌营养不良症(DMD)的发生发展所起的作用.方法采用流式细胞仪碘化丙啶(PI)排斥法测定不同渗透压下成肌细胞的凋亡数目,用TUNEL法测定不同鼠龄的mdx鼠骨骼肌细胞的凋亡情况.结果 mdx鼠的成肌细胞在外界渗透压变化的情况下,发生凋亡的细胞数较C57鼠明显增加,且随mdx鼠鼠龄的增长而增加.结论抗肌萎缩蛋白(dys)的缺失引起的凋亡在DMD疾病的启动和病程进展中可能起重要作用.
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小梁纤维肌病临床病理研究
目的 研究小梁纤维肌病(trabecular fier myopathy,TFM)的临床和病理特征.方法 回顾性分析9例TFM患者的临床资料,并结合文献对其病因、临床及病理特点进行分析.结果 9例病例发病年龄2~37岁,平均19.7岁;男8例,女1例;主要表现为近端肌无力,症状较轻,进展缓慢,预后良好.其中2例临床诊断为面肩肱型肌营养不良,1例免疫组化染色证实为肢带型肌营养不良,余均未发现明确病因.结论 TFM有其独特的病理改变和临床表现,可作为一种临床病理疾病名称,但是大部分病因不明.
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不同年龄阶段Duchenne型肌营养不良患儿肌细胞膜上DGC关联复合物蛋白的表达
目的 研究不同年龄阶段Duchenne型肌营养不良患儿肌细胞膜上DGC关联复合物蛋白的表达.方法 将24例已确诊的Duchenne型肌营养不良患儿根据儿童发育年龄分成3组,0.5~3岁为幼儿期组,~6岁为学龄前期组,~13岁为学龄期组.利用免疫组织化学方法对肌细胞膜上与抗肌萎缩蛋白(dystrophin)组成相关DGC复合体的蛋白进行分析.结果 dystrophin蛋白的缺失可引起不同年龄阶段的肌细胞膜上α-SG、β-SG、γ-SG、δ-SG、β-DG和dysferlin不同程度的缺乏或完全缺乏;肌细胞膜七的nNOS蛋白在3组中完全缺乏,而caveolin-3蛋白表达增加.结论 与dystrophin组成相关DGC复合体的蛋白在不同年龄阶段Duchenne型肌营养不良患儿均呈现不同程度的缺乏或完全缺乏,这些蛋白的缺乏可能发生在胚胎时期,而caveolin-3蛋白表达增高与肌纤维再生过程有关.