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前动力蛋白2/前动力蛋白受体2基因杂合突变小鼠表型特征
目的 观察前动力蛋白(PK2)、前动力蛋白受体2(PKR2)基因单拷贝丢失后小鼠生长发育及生殖系统发育情况.方法 对比观察PK2+/-、PKR2+/-、以及PK2+/-∶PKR2+/-复合杂合突变小鼠与野生型小鼠体重增长、外生殖器发育情况；免疫荧光染色法观察四组小鼠颅内促性腺激素释放激素(GnRH)神经元分布；阴道冲洗细胞涂片评估法观察小鼠动情周期. 结果 三组杂合突变小鼠体重增长、外生殖器发育及颅内GnRH神经元分布与野生型小鼠相比均无显著差异,但杂合突变小鼠动情周期延长、无规律,双基因杂合突变小鼠表现明显. 结论 PK2、PKR2基因单拷贝丢失后虽不影响小鼠生殖系统和GnRH神经元发育,但雌鼠表现出动情周期紊乱.因此PK2/PKR2通路对生殖系统功能有调节作用.
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“病因选择治疗”：青少年的成人起病型糖尿病开启糖尿病精准医疗时代
青少年的成人起病型糖尿病（MODY），因在胰岛β细胞的发育和成熟中起重要作用的各种转录因子的杂合突变和导致β细胞功能遗传缺陷的葡萄糖激酶（GCK）或胆固醇酯水解酶（CEL）杂合突变所导致。MODY的临床特点是常染色体显性遗传、发病早（通常在25岁以前诊断）、与自身免疫或胰岛素抵抗无关以及内源性胰岛素分泌功能没有完全丧失。除美国糖尿病学会（ADA）命名的7种MODY基因外，近年又新发现6种致病基因包括编码ATP敏感性钾离子通道（KATP通道）的2种基因、胰岛素基因及3种转录因子基因。目前约80%的MODY个体被误诊为1型糖尿病（T1DM）或2型糖尿病（T2DM）[1]。误诊导致误治，从而延误病情、加重糖尿病进展。因此，当需要决策患者的治疗方法、预测其预后以及对患病风险较高的家族成员进行分析和遗传咨询时，正确诊断MODY以及将MODY从T1DM和T2DM中鉴别出来并进行个体化或精准医疗（precision medicine）非常重要。
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先天性鱼鳞病一例
孕妇24岁，妊2产1。2013年9月妊娠37+周在外院分娩一颜面部异常男婴（当时未进一步检查），新生儿出生后死亡。否认家族中疾病史，否认近亲婚配，本次妊娠否认病毒感染史，否认放射性物质及其他有害物质接触史。孕妇及其配偶染色体检查均未见异常。妊娠24周时，于淮安市妇幼保健院行系统超声检查，颜面部未见明显异常。妊娠34+4周行超声检查显示：双顶径8.04 cm、头围30.1 cm、腹围32.0 cm、股骨长6.37 cm；两侧眼眶可见，眼眶下方各见一中等回声光团（图1A，大小分别为1.7 cm×1.6 cm和1.9 cm×1.6 cm；口唇增大，始终处于张口状态，呈“鱼嘴”样（图1B），可见舌回声，上唇连续，左侧口角似向外侧延伸，鼻梁塌陷，室间隔回声中断约0.3 cm；双下肢胫腓骨长轴切面与足底长轴切面之间角度增大，足趾似弯曲。超声诊断：胎儿颜面部发育异常（眼部肿瘤？面裂？），室间隔缺损，双足发育异常？染色体异常不能排除。2014年12月25日孕妇签署中晚期妊娠引产知情同意书，在本院引产一女婴。引产后见：引产儿眼睑、口唇水肿增厚外翻呈紫色，鼻梁塌陷，双耳廓发育不良，全身皮肤发亮，紧张、菲薄，似油性羊皮纸样，手足挛缩（图2）。病理检查见皮肤鳞状上皮示过度角化，颗粒层消失（图3）。染色体核型为46,XX。基因测序结果显示ABCA12基因存在c.3673 C>T和c.6167_6168 insT复合杂合突变。临床诊断为先天性鱼鳞病。
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HNF1B基因相关疾病临床表型分析
目的 了解HNF1B基因相关疾病临床表型.方法 选择2013至2017年在北京大学第一医院儿科和妇产科住院、门诊就诊的不明原因肾功能减退的4例患者(例1、2、4为男性患儿,例3为成年女性患者),胎儿期肾脏超声异常的胎儿3例,经目标区域捕获二代测序、实时定量PCR或Sanger测序验证检测到HNF1B基因突变.以其为研究对象,回顾性分析其肾脏影像、血生化、尿液常规和其他必要检查结果.结果 4例患者中,例1和例4自胎儿期起病,例2和例3分别于13岁和28岁起病;除例3外,其余3例患者均有不同程度的肾功能减退;例4尚表现有肾病综合征和糖尿,例2尚表现有早发的甲状旁腺功能亢进和肾性骨病,例3尚有糖尿病;仅例3有肾脏病家族史,其余3例患者均无肾脏病家族史;4例患者均有肾脏结构异常,包括双肾多发囊肿、肾脏小和肾脏高回声.3例胎儿均经产前超声检查发现肾脏高回声,伴或不伴肾脏囊肿;仅1例胎儿羊水过多;2例胎儿有肾脏病家族史.结论 HNF1B基因相关疾病临床表型存在异质性,肾脏受累为常见,多表现为肾脏囊肿,儿童期会出现肾功能减退;胎儿期肾脏超声显示肾脏高回声或肾脏囊肿者应想到HNF1B基因相关疾病的可能.
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耳聋患者相关常见致病基因的分子诊断
目的：为了解河北地区耳聋人群中常见耳聋基因的突变频率及突变类型。方法河北地区选择冀州市和巨鹿县耳聋患者36例，并采用耳聋基因芯片检测。结果36例患者中，筛查出基因突变13例，总的突变检出率为36.11%。纯合突变检出率13.89%，杂合突变检出率25.0%。冀州市总的突变检出率为36.0%。突变类型以SLC26A4 IVS7-2A>G为主。巨鹿县总的突变检出率为35.29%。主要是GJB2235delC和299delAT杂合突变。结论河北省两地区遗传性耳聋基因突变率较高，基因突变类型存在明显的地区差异。耳聋基因芯片有对常见耳聋相关基因突变检出率高，快速、准确等特点，适合婚前孕前应用，可有效地预防聋儿发生。
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抗凝血酶基因C2757T杂合突变致Ⅰ型遗传性抗凝血酶缺陷症
遗传性抗凝血酶(antithrombin, AT)缺陷症是由AT基因突变引起,可分2型:Ⅰ型主要表现为AT抗原(AT:Ag)和活性(AT:A)水平的同步减低,Ⅱ型由AT结构异常所致[1].国外已报道300余例,基因突变种类超过130种;但国内仅我们报道过1例[2].本文对另一个AT缺陷症家系进行研究,发现此家系为I型遗传性AT缺陷症,由AT基因C2757T杂合突变引起.
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Klinefelter综合征合并CYP17A1基因杂合突变一例报道
Klinefelter综合征是一种常见的性染色体数目异常,也是男性性腺功能减退常见的一种形式.17α-羟化酶缺陷症(17-OHD)是一种常染色体隐性遗传性疾病,为CYP17A1基因突变所致,是先天性肾上腺增生的少见类型.Klinefelter综合征合并CYP17A1基因杂合突变的病例在国内外均未见报道.2007年本科明确诊断1例17-OHD患者,在进行家系调查随访中发现患者弟弟为Klinefelter综合征携带CYP17A1基因杂合突变,现将这例患者情况报道如下.
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BSCL2基因突变致先天性全身脂肪营养不良症1例报告并文献复习
目的 探讨先天性全身脂肪营养不良症(CGL)的临床及基因特点.方法 回顾分析1例BSCL2基因突变致CGL患儿的临床资料,并进行文献复习.结果 女性患儿,2岁9个月,临床表现为全身脂肪组织消失,黑棘皮征,肝脾大,轻度智力低下;实验室检查示高三酰甘油血症、高胰岛素血症和心肌病变.提取患儿及父母外周血,对AGPAT2、BSCL2、CAV1和PTRF 4个基因行Sanger测序显示,患儿存在BSCL2基因杂合突变,分别为母源移码突变(c.567-568delGA,p.E189EfsX12)及父源无义突变(c.565G>T,p.E189X),均为致病突变.回顾文献,BSCL2基因突变是亚洲CGL常见的病因,BSCL2突变的CGL患儿常见临床表现为全身脂肪组织消失、黑棘皮征和肝脾大,心肌病变和智力低下发生率分别为40%和30%.结论 BSCL2基因突变引起的CGL主要临床表现为自幼全身脂肪组织消失及代谢紊乱,常伴有心肌病变和智力低下,对疑似患儿应尽早行基因分析确诊.
关键词： 先天性全身脂肪营养不良 BSCL2基因 杂合突变 -
对2例复发性流产孕妇伴有MTHFR基因杂合突变的药学咨询服务
临床药师在用药咨询门诊进行药学服务过程中，对既往有复发性流产史且伴有MTHFR基因677和1298位点杂合突变的孕妇制定用药方案，给予用药指导，监护用药过程。在推荐孕期服用叶酸片0.8 mg·d-1的同时，联合食用富含5-甲基四氢叶酸的食物，孕妇在妊娠期再未发生腹痛、腹胀、阴道出血等流产症状，终分娩足月新生儿。
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土家族中一个先天性无虹膜家系的临床特点和PAX6基因突变位点分析
目的:确认土家族中一个先天性无虹膜家系的PAX6基因致病突变并分析其临床特点.方法:实验研究.详细询问家族病史并对该家系中所有7例成员(4例患者,3例正常人)进行详细的眼部检查,采集家系成员及100例(50例土家族人和50例汉族人)正常对照者的外周静脉血,提取DNA;对先证者PAX6基因的全部外显子进行PCR扩增及测序;对家系中所有成员和正常对照者进行PAX6基因突变位点的验证检测.结果:该家系中患者主要以虹膜缺损、白内障、眼球震颤、黄斑中心凹发育不良和角膜病变为主要临床表现,虹膜缺损轻重不一,角膜病变和白内障情况随年龄增加而加重.该家系的4例患者均在第3外显子与内含子3交界处出现一个杂合突变(c.357+1G＞A),正常家系成员及正常对照者均无此突变.结论:该先天性无虹膜家系患者虹膜缺损程度不一.PAX6是该家系的致病基因,该家系患者PAX6基因的突变位点是杂合突变(c.357+1G＞A).
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颗粒状角膜营养不良II型家系的TGFBI基因筛查
目的：对颗粒状角膜营养不良II型（GCD2）的家系进行TGFBI基因筛查，寻找患病原因。方法对GCD2家系患者TGFBI基因的所有外显子进行突变检测，以GCD2家系中的健康成员和100例无亲缘关系的正常志愿者DNA样本作为对照。结果 GCD2家系所有患者TGFBI基因4号外显子的第370位碱基发生纯合或杂合的G＞A突变，导致TGFBI基因编码的蛋白质的第124位氨基酸R变为H。结论错义纯合和杂合R124H突变是导致GCD2家系角膜营养不良不同临床表型的主要病因。
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误诊为急性脊髓炎的肝豆状核变性1例报告
患者男，36岁。主因“智能发育迟滞30 a，行走不稳、全身震颤伴构音不清6 a”于2013年11月26日收入院。30年前患者上学时学习成绩欠佳，计算、读写、抽象思维等能力差，反应较同龄儿迟缓。6年前发热后出现行走不稳，走路踩棉花感，易跌倒，伴全身震颤，活动时明显，伴构音不清，表现为语音低缓、声音颤抖，于当地医院完善腰穿（具体结果不详）后诊断为“急性脊髓炎”，给予激素治疗（具体剂量不详）后体温降至正常，但行走不稳等症状未见明显改善。近6年来上述症状逐渐进展，自述“感冒”时症状加重明显，病程中不伴尿便障碍。既往有吸烟史，无饮酒、肝病史、黄疸史、类似疾病家族史。入院查体：生命体征平稳，心、肺、腹查体未见明显异常。神经系统查体：神志清楚，构音不清，反应迟缓，计算力差。双下肢肌张力增高，四肢肌力Ⅴ级，双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，双侧上、下肢腱反射均阳性，双侧Babinski征可疑阳性，余神经系统查体未见明显异常。入院后检查：血、尿、粪便常规、肝肾功、凝血分析、甲功、HBsAg、抗 HCV、抗HIV、梅毒抗体、腹部超声、头颅MRI平扫均未见明显异常。腰穿压力95 mmH2 O，脑脊液常规、生化均正常，脑脊液寡克隆区带阴性， IgG指数1．15（参考值＜0．85）， IgG鞘内合成率6．85 mg／24 h （参考值＜7．0 mg／24 h）。血清铜蓝蛋白（参考值22．0～58．0 mg／dL）：21 mg／dL（第1次），20．6 mg／dL（第2次），17．3 mg／dL （第3次）。血清铜（参考值11．00～24．00μmol／L）：9．24μmol／L （第1次），12．35μmol／L（第2次），11．65μmol／L（第3次）。24 h尿铜：105．8μg／24 h（参考值15～30μg／24 h）。眼科检查未见角膜色素环（K-F环）。进一步完善脊髓小脑性共济失调（ SCA ）相关基因检测均阴性，肝豆状核变性（WD）相关基因检测：第12号外显子R952K杂合突变，第16号外显子V1140 A杂合突变。终诊断为WD ，予硫酸锌治疗后症状好转。
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男性幼儿体检发现转氨酶升高--发现肝豆状核变性两处新的错义突变
1例3岁男性患儿因体检发现肝功能异常5个月入院。患儿无厌食、纳差、黄疸等症状，生长发育正常，肝脾无肿大，实验室检查常规筛查铜蓝蛋白水平（35 mg/L）明显降低，其余嗜肝病毒及巨细胞病毒、EB病毒均为阴性。肌酶正常，血糖、血氨及代谢筛查正常，自身免疫肝病抗体阴性。进一步行眼科检查示K-F环阴性，24 h尿铜水平0.56μmol/L（正常）。对患儿、患儿父母及其妹妹进行ATP7B基因检测，明确患儿和其妹妹具有两处新发现错义突变，为Exon7杂合突变c.2075T>C, p.L692P和Exon13杂合突变c.3044T>C, p.L1015P，各来自父母双方，符合复合杂合突变，基因诊断肝豆状核变性（Wilson）病成立。患儿及其妹妹确诊Wilson病后被嘱低铜饮食，患儿给予青霉胺驱铜治疗及锌剂拮抗铜吸收，其妹妹因尚无临床症状，故给予锌剂治疗。患儿经上述治疗3个月后复查肝功能完全正常。
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一例马凡综合征患儿FBN1基因的突变分析
目的 对1例马凡综合征患儿的原纤维蛋白基因-1 (fibrillin-1 gene,FBN1)基因进行突变分析,探讨其分子发病机制.方法 应用直接测序法对FBN1基因全部66个外显子进行序列分析.用SIFT与PolyPhen-2软件预测FBN1蛋白的结构和功能变化.结果 测序结果显示患儿FBN1基因第32外显子存在c.3998 G＞A (p.Cys1333Tyr)杂合错义突变,为未报道过的新突变;而患儿家系正常成员和683名正常对照者均未检出该突变.通过蛋白质同源序列比对分析,发现该突变位点在不同物种的FBN1蛋白中高度保守.SIFT与PolyPhen-2预测该突变位点可能导致FBN1蛋白结构和功能的破坏.结论 FBN1基因c.3998 G＞A(p.Cys1333Tyr)突变可能为该患儿的致病原因,本研究结果丰富了FBN1基因的突变谱.
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儿童Batter综合征3例及文献回顾
1临床资料例1患儿，男，7岁8个月，因发现身材矮小伴进食少6年就诊。患儿每年身高增长速率不详。进食量少，偏食，喜进食有酸味或放醋的食物，进食不当常恶心呕吐，乏力，易疲倦，不喜走路。无多饮多尿，大便干，小便正常，伴有手足搐搦。个人史：患儿为G1P1，足月顺产，出生体重3.05 Kg，无窒息史，父母非近亲婚配，否认家族中类似病史，其父身高162 cm，其母身高162 cm，否认头颅外伤史。查体：身高103.8 cm，体重13 kg，血压78/100 mmHg，体态匀称，面色稍差，皮下脂肪0.6 cm，心肺（-），运动、神经系统无异常发现，睾丸1.5 ml，阴茎3 cm。骨龄5岁，患儿身高、体重低于同年龄同种族男孩身高的4个标准差（-4SD），体态匀称，但略显消瘦。行辅助检查：血常规正常，甲状腺功能正常，空腹血糖正常，血钾2.6 mmol/L引，血钠137 mmol/L，血氯95 mmol/L引，血镁0.51 mmol/L引，血钙2.24 mmol/L，肝肾功正常，肌酸激酶264 u/L尹；血气分析：pH7.51，实际剩余碱（BE）4.15，标准剩余碱（BBE）4.0；醛固酮10.64 ng/dL(正常值6~29.6 ng/dL)，血管紧张素域191.37 ng/mL尹(正常值55.3~115.3 ng/mL),肾素活性7.11 ng/nl尹(正常值0.93~655 ng/nl)。尿液分析：pH 7.0，比重1.015，白细胞（-），红细胞（-），蛋白（-）；基因检测：检测到受检者SLC12A3基因的一个杂合突变：C1262G>T.P(cys421phe).未见文献报道，生物信息学的方法预测认为极可能致病。对受检者父母亲SLC12A3的C.1262位点进行检测，发现受检者父亲携带C.1262G>T.P (cy421phe)杂合突变。母亲SLC12A3位点未见异常。诊断：Gitelman综合征（变异的BS）。开始给予补充氯化钾，确诊后改用（匈牙利达瑞制药公司生产）口服门冬氨酸钾镁片2片/次，3次/d，同时服螺内酯1mg/kg/d。1个月后复查，食欲有所增加，乏力疲倦明显好转。血钾3.3 mmol/l，血钠142 mmol/l，血氯99 mmol/l，血镁0.8 mmol/L，血气分析pH 7.466，BE2.5， BBE2.3；尿液分析：PH7.5，比重1.020。
