首页 > 文献资料
-
FBN1基因钙结合转化生长因子结构域终止突变基因型表型研究
目的 报道一个马凡综合征家系的临床特征和致病基因筛查结果,同时探索FBN1基因表皮生长因子结构域终止突变和临床表型间的关系.方法 研究纳入1个马凡综合征家系,经询问病史及检查,并对其基因组DNA进行了FBN1基因测序.结合既往研究的数据进行了FBN1基因钙结合表皮生长因子结构域终止突变的基因型与表型关联分析.结果 在马凡综合征先证者及其家系成员中发现FBN1基因8号表皮生长因子结构域(cb EGF-like #08)移码突变p.Glu768ValfsX6,c.2302_2309delGAATGTGT.结合以往研究报道的基因型-表型分析发现,发生于FBN1基因8号表皮生长因子结构域的终止(PTC)突变,100％携带者有心血管系统累及(5/5),80.0％的携带者有骨骼系统的异常累及(4/5).结论 研究报道了MFS家系的一个新的致病移码突变Glu768ValfsX6,携带者容易出现主动脉夹层及主动脉瘤.基因型表型分析发现,发生于FBN1基因钙结合表皮生长因子结构域的终止突变更容易出现主动脉根部扩张及主动脉夹层等严重心血管系统表型.这些发现对马凡综合征的诊断和治疗有重要意义.
-
马凡综合征FBN1基因突变及基因型表型关联研究
目的 本研究报道了一个马凡综合征家系的临床特征和致病基因筛查结果,同时探索了FBN1基因突变和临床表型间的关系.方法 研究纳入1个MFS家系,经询问病史及检查,并对其基因组DNA进行了FBN1测序.结合既往研究的数据进行了基因型与表型关联分析.结果 在先证者及家系成员中发现FBN1终止突变p.R565X,c.1693C＞T.基因型-表型分析发现,100％携带者有心血管系统累及(9/9),88.9％的携带者有骨骼系统的异常累及(8/9).结论 本研究报道了MFS家系的致病突变R565X.携带者容易出现心血管和骨骼病变,进行氯沙坦治疗可以延缓主动脉病变的进展.这些发现对马凡综合征的诊断和治疗有重要意义.
-
先天性晶状体半脱位一家系FBN1基因突变研究及手术治疗
目的 对一个先天性晶状体半脱位家系进行FBN1基因突变筛查,总结该家系晶状体半脱位的治疗方法.设计 回顾性病例系列.研究对象 2014年5月就诊于北京同仁医院白内障中心一个先天性晶状体半脱位家系人员25例.方法提取该家系成员外周血全基因组DNA,利用目标基因捕获技术,收集目标基因组DNA,再利用HiSeq2000进行高通量测序,确定突变位点,用Sanger法验证测序结果.晶状体半脱位90°～180°者4例(8眼)行一期囊袋张力环IOL植入术(Phaco+ CTR+ IOL),二期晶状体囊袋复合体(IOL-CTR)单点巩膜缝合固定术.晶状体半脱位大于180°者1例(2眼)行晶状体玻璃体切除IOL植入,巩膜缝合固定术(PPL+ PPV+ IOL).2例(4眼)行晶状体囊内摘除术(ICCE),1例(1眼)行玻璃体切除术(PPV).主要指标 FBN1基因测序结果、术式、佳矫正视力(BCVA).结果该家系所有患者FBN1基因38号外显子mRNA第4588位碱基均出现C→T杂合性错义改变,导致患者均携带c.4588C＞ T(p.R1530C)突变体,而家系正常个体15人无此突变.行Phaco+ CTR+ IOL联合二期IOL-CTR术后BCVA 0.5～0.8.行PPL+ PPV+ IOL术后BCVA 0.3～0.5.结论 FBN1基因c.4588C＞ T(p.R1530C)突变体是导致该家系的致病原因.采用一期囊袋内张力环IOL植入及二期IOL-CTR单点巩膜缝合固定术矫正IOL偏位效果较好.
-
晶状体异位的分子遗传学研究进展
晶状体异位(ectopia lentis)是由于先天性、外伤或病变等原因,使得晶状体悬韧带缺损或破裂引起悬挂力减弱所致.晶状体异位大致可以分为3类:①外伤性晶状体异位;②自发性晶状体异位;③遗传性晶状体异位.遗传性晶状体异位属于结缔组织疾病,既有常染色体显性遗传,也有常染色体隐性遗传.一般认为,遗传性晶状体异位的可能原因是编码原纤维蛋白-1的FBN1基因突变.一些与FBN1结构相似、功能密切相关的基因如FBN2、FBN3、LTBP和FBNL等也可能与晶状体异位有关,尽管目前尚无直接关联的研究报道,但这些基因突变与FBN1突变引起的某些症状相似.某些系统性疾病如Marfan综合征、高胱氨酸尿症和Weil-Marchesani综合征等也都伴发晶状体异位.有关FBN1基因突变的动物模型研究尚处于初级阶段.
-
Marfan综合征和相关微纤维病理研究进展
Marfan综合征(Marfan syndrome,MFS)是一种涉及全身结缔组织的常染色体显性遗传性疾病,它是由FBN1基因突变造成的,主要累及眼、骨骼与心血管系统.原纤维蛋白(fibrillin-1,FBN1)是10nm～12nm微纤维的主要组成成分,FBN1除了对一些组织有固位作用外,还在弹性蛋白的前体与弹性纤维形成的过程中扮演着重要角色.自从发现FBN1基因突变以来,一直未见有突变热点的报道,然而,对于那些严重的Marfan综合征及新生儿患者来说,FBN1基因突变多集中在第23到32号外显子之间.FBN2基因与FBN1基因高度同源,FBN2基因突变所造成的表型为先天性挛缩性蜘蛛指(趾)征.另外,原纤维蛋白-1的突变在一些其他相关结缔组织疾病,例如单纯晶状体脱位,家族性主动脉瘤,类Marfan骨骼畸形中亦.发现,因此可以认为MFS是一系列微纤维病理改变中的一种类型.目前对微纤维球形结构与功能的理论一直不全面,本文将全面阐述Marfan综合征与相关微纤维病理改变的分子遗传学研究进展.
-
Marfan综合征分子遗传学研究新进展
Marfan综合征(Marfan syndrome,MFS)是一种常染色体显性遗传性结缔组织病,其病变的微纤维主要牵累3个组织器官系统:骨骼、眼和心血管.1991年,研究发现FBN1突变能导致MFS;2004年,转化生长因子-β受体2(TGFBR2)被认定为MFSⅡ基因;2005年,研究报道TGFBR2突变或TGFBR1突变能够导致一种新的动脉瘤综合征.研究表明,在细胞外基质中,原纤维蛋白-1(fibilllin-1)与转化生长因子β(TGF-β)信号有功能上的相关性.MFS的病理机制可能与TGF-β信号异常有关.
-
马凡综合征2例临床及FBN1基因分析
目的：探讨马凡综合征（MFS）的临床特点及其致病基因原纤维蛋白-1（FBN 1）突变的特点。方法回顾分析2例MFS患儿的临床资料，并复习相关文献。结果例1患儿，男，1岁10个月，特殊面容，双下眼睑水肿，高腭弓、手指及足趾细长；双肺闻及少许湿啰音，心尖部闻及收缩期杂音；彩色超声心动图示主动脉冠状窦扩张，主、肺动脉增宽，左心室憩室，二尖瓣少量反流，三尖瓣中量反流；心电图显示不完全右束支传导阻滞；基因检测FBN1基因存在c.3037G＞ A突变（p.Gly 1013 Arg）。例2患儿，男，12岁，体型瘦长，四肢表现为蜘蛛样指/趾，高度近视，主动脉瓣第一、二听诊区可闻及2/6级收缩期及舒张期杂音；心脏彩超示主动脉窦部明显增宽，主动脉瓣关闭不全，肺动脉瓣轻度返流，左室增大；基因检测FBN1存在c.1876G＞ A杂合突变（p.Gly626Arg），该突变未见报道。结论FBN1基因检测可确诊MFS，发现一新突变c.1876G＞ A（p.Gly626Arg）。
-
FBN1基因新突变导致常染色体显性遗传眼病晶状体脱位一家系三例分析
目的 通过对一汉族晶状体脱位家系3名患病成员的原纤维蛋白-1(FBN1)基因突变分析,追踪观察眼睛、心血管及全身临床表现,分析FBN1基因突变与临床表型关系.方法 系列病例研究.收集该家系所有成员的眼与心血管系统等全身临床资料.采用聚合酶链式反应和直接测序法对该家系所有成员进行FBN1基因的突变检测.结果 研究发现3名晶状体脱位患者均携带FBN1基因一个新的错义突变(c.1999T＞C;p.Cys 515Arg),而家系中正常个体无此变异.SIFT和PolyPhen-2生物信息学分析数据高度支持该变异为致病性突变.家系中3名患者均存在不同程度的晶状体脱位,1名年长患者还伴有主动脉瘤样扩张.结论 FBN1基因c.1999T＞C的突变可导致常染色体显性遗传眼病晶状体脱位.家系患者的的临床表现存在异质性,年轻患者是否可确诊为马凡综合征还需长期追踪观察.
-
应用 Ion Torrent 半导体测序检测马凡综合征患者FBN1基因致病突变
目的：：对3个马凡综合征( MFS)家系及1例MFS患者的原纤维蛋白1基因( FBN1)进行基因检测，以明确致病突变，为患者提供遗传咨询及产前诊断。方法：应用高通量Ion Torrent半导体测序技术对3个MFS家系的先证者及1例MFS患者的FBN1基因进行检测，筛选致病突变位点，并用Sanger测序法验证。对1例胎儿FBN1基因相应的位点进行检测，以明确其受累情况。结果：患者P1 FBN1基因检测到c.71257126 del TG杂合性缺失突变，为可疑致病位点；家系1患者 FBN1基因检测到 IVS 27—1 G>C (c.3464—1G>C)杂合性突变，为致病突变；家系2患者 FBN1基因检测到 c.4981G>C (p. Gly1661Arg)杂合性错义突变，为致病突变，胎儿携带同样突变；家系3患者FBN1基因检测到c.1546C>T( p. Arg516Term)杂合性无义突变，为致病突变。结论：应用高通量Ion Torrent半导体测序技术检测到3个MFS家系及1个MFS患者的致病基因突变，为临床诊断及遗传咨询提供分子遗传学依据，并对1例胎儿进行了产前诊断。
-
常染色体显性遗传Weill-Marchesani综合征基因型及临床表型分析
目的 对1例Weill-Marchesani综合征(WMS)家系的致病基因进行筛查,并探讨常染色体显性遗传性WMS基因型与表型的关系.方法 于2016年9月至2017年7月在河南省立眼科医院收集河南省疑似WMS一家系,收集该家系成员外周血样本及临床资料,采用全外显子组测序(WES)技术对家系成员致病基因进行筛查,分析晶状体脱位相关基因(FBN1、ADAMTSL2、ADAMTSL4、TGFBR2、CBS、ADAMTS10和ADAMTS17)的变异,并行相关基因多重连接探针扩增技术(MLPA)检测,同期纳入96名健康者作为正常对照.检索既往相似遗传特征报道的原始文献,归纳其突变类型及临床特征. 结果 该家系成员的WES发现,FBN1基因NM_000138.4:p.Gly1754Ser/c.5260G＞A的新突变位点位于42号外显子,生物学信息预测提示其具有高致病性,符合家系共分离特征;此家系存在身材矮小、短指/趾、关节僵硬临床特征,眼部存在球形晶状体、晶状体脱位、中度近视和继发性青光眼等特征.既往共报道4个与WMS相关的FBN1突变,其中3个位于41-42外显子上,1个为跨域9-11外显子的大片段缺失,均表现为球形晶状体-身材矮小-短指/趾-关节僵硬的典型体征,此外WMS患者常见厚皮症,偶有心血管受累,少数报道腹部隆凸、脐疝等特征. 结论 本家系符合WMS的临床特征和遗传学诊断,本次研究中发现了位于FBN1基因的新突变位点c.5260G＞A.文献回顾分析显示FBN1基因的41-42号外显子突变是今后常染色体显性遗传WMS筛查的热点区域.
-
先天性晶状体脱位与FBN1基因
先天性晶状体脱位是由于晶状体悬韧带先天发育异常,对晶状体的牵引力不平衡,造成晶状体移位的一种遗传性结缔组织疾病,遗传方式可以为常染色体显性或常染色体隐性遗传.本病多见于Marfan综合征患者中,单纯性晶状体脱位和Marfan综合征的致病基因主要为FBN1基因.至今已经发现约600种类型的FBN1基因的突变形式,其中与晶状体脱位相关的以错义突变和剪接位点突变为主.南于遗传异质性明显,关于FBN1基因突变的表型与基因型的关系尚不清楚.现就FBN1基因的结构、功能、突变类型、致病机制等进行综述.
-
FBN1新生突变引起的马凡综合征及其基因型-表型的关联研究
目的：本研究对2个不同马凡综合征（ Marfan syndrome ）的小家系进行致病基因FBN1的编码区和剪切位点突变检测，以寻找致病的突变，并初步探索马凡综合征基因型-表型的关联。方法：通过临床检查、实验室检查及心脏超声检查确诊2个无血缘关系的家庭中原疑似为马凡综合征的3例患者。运用新一代测序对家系1的疑似患者行FBN1基因的全外显子组测序，并对检出的致病性遗传变异进行Sanger验证及在所有家系成员中验证；对于家系2的存活成员，本研究直接进行PCR扩增FBN1基因的所有编码区及剪切位点，对产物进行直接San-ger测序。另外在50个正常对照中对新发现的突变位点进行基于PCR产物的测序分析，以排除多态性；并对实验结果行生物信息学分析。结果：所有存活的疑似患者均确诊为马凡综合征。在家系1中，我们检测到了一个FBN1基因数据库中尚未报道的新突变c．4685G＞A（p．Cys1562Tyr），并且患者父母和同胞姐姐均未检测到此变异，故此突变为一个新生突变。该错义突变使第1562位上极性中性的含硫的半胱氨酸被极性中性的含羟苯基的酪氨酸所替代，影响了fibrillin-1蛋白一个TGF-β结合结构域，导致蛋白质的二级结构发生改变。家系2含父母及一对同卵双胎患者，其中一患者已去世。我们在存活患者检测到1个 FBN1基因的已报道致病突变 c．3706T ＞C （ p． Cys1236Arg），该突变在患者父母中不存在，故也为新生突变。结论：本文报道了一例FBN1基因的新突变及另一例由FBN1基因已知突变引起的马凡综合征，二者皆为新生突变，并在家系中进行了基因型-表型的比较，表明家系1的新突变可能与经典马凡综合征的表型相关，而家系2的已知突变确和新生儿重症马凡综合征表型相关。
-
1个先天性晶状体脱位家系的基因突变位点
目的:分析1个先天性晶状体脱位家系原晶状体原纤维蛋白1(fibrillin-1,FBN1)基因突变的情况.方法:对1个单纯性晶状体脱位家系中的25位家族成员(包括5名患者)进行眼睛及全身临床检查.从外周静脉血抽提DNA进行PCR扩增反应,并对FBN1全部65个外显子进行测序分析.结果:在5位患者的核苷酸序列中均发现FBN1基因c.1759胸腺嘧啶突变为胞嘧啶.这个点突变导致FBN1蛋白第587号的半胱氨酸被精氨酸代替.结论:c.1759胸腺嘧啶突变是导致患者晶状体脱位的FBN1基因突变位点,该结论进一步丰富了马凡综合征(Marfan syndrome,MFS)基因突变库,并有助于该家系中相关亲属的遗传咨询.
-
应用下一代半导体靶向测序技术检测Marfan综合征致病突变
目的 应用Ion Torrent PGM半导体测序仪和Ion AmpliSeqTMInherited Disease Panel对3例马凡综合征(Marfan syndrome,MFS)进行致病基因突变检测,明确其致病突变,并评价下一代半导体靶向测序诊断复杂单基因遗传病的效果.方法 在知情同意的基础上采集3例MFS患者及1名正常志愿者外周血,提取基因组DNA,经多重PCR扩增富集目的基因片段.每个样本用特异性序列标签进行标记后,应用Ion One Touch系统进行模板制备、乳化PCR及磁珠颗粒富集；后用318半导体测序芯片进行高通量测序.用Ion Torrent Suite 3.2软件进行序列比对及SNPs和Indels提取,再用dbSNP 137数据库过滤得到SNPs和indels,剩余的可疑突变经Sanger法测序验证.结果 用一张318芯片得到855.80Mb的总数据量,4个样本的平均测序深度均达到100×以上,对目的区域的覆盖度在98％以上.数据经软件分析及数据库过滤后,在3例MFS患者中分别得到3个FBN1基因可疑突变,并经Sanger法测序验证,一个为已报道FBN1基因错义突变(p.E1811K),另外两个为新发现的突变,包括一个无义突变(p.E2264X),1个插入突变(p.L871FfsX23).结论 在3例MFS患者中都成功检出FBN1基因致病突变,表明半导体靶向测序可对复杂单基因遗传病进行高效、准确的基因诊断.
-
一例马凡综合征患儿FBN1基因的突变分析
目的 对1例马凡综合征患儿的原纤维蛋白基因-1 (fibrillin-1 gene,FBN1)基因进行突变分析,探讨其分子发病机制.方法 应用直接测序法对FBN1基因全部66个外显子进行序列分析.用SIFT与PolyPhen-2软件预测FBN1蛋白的结构和功能变化.结果 测序结果显示患儿FBN1基因第32外显子存在c.3998 G＞A (p.Cys1333Tyr)杂合错义突变,为未报道过的新突变;而患儿家系正常成员和683名正常对照者均未检出该突变.通过蛋白质同源序列比对分析,发现该突变位点在不同物种的FBN1蛋白中高度保守.SIFT与PolyPhen-2预测该突变位点可能导致FBN1蛋白结构和功能的破坏.结论 FBN1基因c.3998 G＞A(p.Cys1333Tyr)突变可能为该患儿的致病原因,本研究结果丰富了FBN1基因的突变谱.
-
Marfan综合征两种原纤维蛋白1基因突变
目的 对14例Marfan综合征(Marfan syndrome, MFS)患者的原纤维蛋白1(fibrillin 1, FBN1)基因和转化生长因子β受体2(transforming growth factor beta receptor type Ⅱ,TGFBR2)基因进行突变筛查.方法 应用变性高效液相色谱法对MFS患者FBN1的65个外显子和TGFBR2基因的7个外显子进行突变筛查,对变性高效液相色谱图形异常的PCR扩增片段用DNA测序鉴定突变位点及性质,并用限制性片段长度多态性方法进一步证实突变.结果 在MFS患者FBN1基因中发现两种突变.两种基因突变是新的FBN1置换突变(Intron29 +4A＞T)和再发的FBN1无义突变(8080C＞T).结论 FBN1的Intron29 +4A＞T和8080C＞T可能是MFS患者的发病原因.
-
马凡综合征一家系的致病基因筛查
目的：对中国辽宁省一个具有常染色体显性遗传特点的马凡综合征( Marfan syndrole, MFS )家系进行突变基因的筛查。
方法：分别采集家系成员的外周静脉血,提取基因组DNA,通过对与马凡综合征相关的致病基因进行遗传学研究和分析,选取候选基因并设计引物,应用聚合酶链式反应( PCR)扩增DNA片段后进行琼脂糖凝胶电泳分离,利用直接测序法确定致病基因及其突变位点。
结果：该家系遗传方式符合常染色体显性遗传,先证者表型为双眼晶状体向鼻上方脱位,通过对候选基因外显子直接测序,发现该家系内患者原纤维蛋白基因-1(fibrillin-1 gene,FBN1)第7个外显子第640位碱基有1个A>G的点突变,此突变导致蛋白第214位的甘氨酸被丝氨酸取代(G214S)。
结论：FBN1基因 c. A640G(p. G214S)突变为该马凡综合征家系的致病因素。
