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酒石酸长春瑞滨长循环热敏脂质体的荷瘤小鼠药效学研究
目的 评价酒石酸长春瑞滨长循环热敏脂质体(V-LCTL)对荷瘤小鼠的药效和不良反应.方法 建立荷Lewis肺癌小鼠皮下肿瘤模型,静脉注射药品,比较V-LCTL与酒石酸长春瑞滨注射液(V-I)、酒石酸长春瑞滨长循环脂质体(V-LCL)的抗肿瘤作用,包括肿瘤生长曲线,抑瘤率,考察给药频率及量效关系.结果 各治疗组均有抑瘤作用.相同剂量下V-LCTL的抑瘤效果明显强于V-LCL 和 V-I.单次给药和多次给药对V-LCTL和V-I的抑瘤率无显著影响.单次给药时不良反应明显.V-LCTL的抑瘤效果呈剂量依赖性(低、中、高剂量组抑瘤率分别为54.6%,72.1%,81.5%).结论 V-LCTL具有比V-I和V-LCL更好的抑瘤效果,多次给药不良反应小,且V-LCTL的抑瘤效果具有剂量依赖关系.
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酒石酸长春瑞滨热敏脂质体血管刺激性和急性毒性初步研究
目的 以酒石酸长春瑞滨注射液(VRB-I)为对照制剂,研究酒石酸长春瑞滨热敏脂质体(VRB-TL)的血管刺激性和急性毒性.方法 家兔耳缘静脉输注VRB-I和VRB-TL进行血管刺激性考察;小鼠尾静脉输注VRB-I和VRB-TL观察其毒性反应和死亡情况.结果 VRB-I具有明显的血管刺激性,VRB-TL对血管没有明显的刺激作用.VRB-TL和VRB-I的小鼠半数致死剂量(LD50)相同,均为36 mg·kg-1.但VRB-TL的大耐受剂量为23.04 mg·kg-1,高于VRB-I.结论 VRB-TL安全性优于VRB-I.
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酒石酸长春瑞滨对大鼠免疫和造血系统的长期毒性作用
目的：从病理学角度研究酒石酸长春瑞滨（ NVB）对大鼠免疫和造血系统的长期毒性作用。方法48只 SD 大鼠，雌雄各半，随机分为正常对照组和 NVB 5.0，10.0和20.0 mg·m-2组。NVB 静脉滴注给药，第1和第8天各给药1次，21 d 为1个周期，共给药4个周期。末次给药后14 d 腹主动脉取血，用ADVIA2120血液分析仪检测白细胞（WBC）、中性粒细胞（Neut）、淋巴细胞（Lym）和红细胞（RBC）数及网织红细胞千分比值（RET‰）；剖取胸腺、胸骨骨髓、脾和肠系膜淋巴结进行组织病理学检查；精密称取胸腺和脾质量，计算脏器系数；取出股骨骨髓，进行骨髓涂片分类计数。结果与正常对照组比较，NVB 5.0，10.0和20.0 mg·m-2组雌雄大鼠外周血中 WBC，Neut，Lym 和 RBC 数及 RET‰均降低（P﹤0.05，P﹤0.01），其中雄性大鼠正常对照组 Neut 为（2.35±0.56）×109 L-1，NVB 各组分别降低为（1.66±0.44），（0.67±0.22）和（0.20±0.02）×109 L-1；雌性大鼠正常对照组 Neut 为（1.26±0.27）×109 L-1，NVB 各组分别降低为（1.14±0.56），（0.47±0.13）和（0.21±0.08）×109 L-1。骨髓涂片分类计数结果显示，粒系细胞比例降低（ P ﹤0.05， P﹤0.01），其中雄性大鼠正常对照组粒系百分比为（42.7±6.1）%，NVB 各组分别降低为（28.8±5.3）%，（22.0±3.2）%和（18.9±3.9）%；雌性大鼠正常对照组粒系百分比为（35.4±3.0）%，NVB 各组分别降低为（31.2±4.7）%，（22.9±6.7）%和（20.8±4.2）%。胸腺系数降低（P﹤0.05，P﹤0.01），其中雄性大鼠正常对照组为0.36±0.04，NVB 各组分别降低为0.31±0.06，0.18±0.03和0.08±0.01；雌性大鼠正常对照组为0.29±0.06，NVB 各组分别降低为0.25±0.06，0.19±0.06和0.07±0.01。组织病理学检查结果显示，NVB 5.0，10.0和20.0 mg·m-2可致雌雄大鼠不同程度的胸腺萎缩和骨髓造血抑制，NVB 各剂量组亦可见不同程度的脾代偿性髓外造血细胞增多，肠系膜淋巴结均未见明显病理改变。结论 NVB 对 SD 大鼠免疫和造血系统具有毒性作用，表现为胸腺萎缩和骨髓造血抑制。
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酒石酸长春瑞滨热敏脂质体药效学和组织分布研究
目的 考察酒石酸长春瑞滨热敏脂质体在荷瘤裸鼠体内的分布特征及抑瘤情况.方法 建立人卵巢癌SK-OV-3裸鼠移植瘤模型,比较研究酒石酸长春瑞滨热敏脂质体和注射液对移植瘤生长的抑制作用和体内组织分布情况.结果 与酒石酸长春瑞滨注射液相比,相同剂量的酒石酸长春瑞滨热敏脂质体可以显著增强其抑瘤效果;同时在局部加热后的肿瘤组织中的药物浓度约为注射液组的4倍.结论 酒石酸长春瑞滨热敏脂质体结合温和的热疗可明显的提高肿瘤局部的药物浓度,显著增强其抑瘤效果.
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ICP-MS法测定酒石酸长春瑞滨中有害元素及催化银残留
目的:建立电感耦合等离子体质谱法测定酒石酸长春瑞滨中有害元素及催化剂银残留的方法.方法:用微波消解处理样品,电感耦合等离子体质谱内标法测定银、钒、铬、钴、镍、铜、砷、钼、镉、锡、锑、钡、铅、汞的含量.结果:上述14种元素的方法检出限分别为0.003、0.020、0.141、0.069、0.077、0.362、0.031、0.057、0.022、0.078、0.017、0.724、0.095、0.005 ng· mL-1,线性关系良好(r≥0.9988),回收率为86％～110％,RSD小于15％;同时,给出了此方法各元素的不确定度评定程序.结论:本方法采用在线加内标,可有效校正仪器漂移,抑制基体干扰,提高准确率,多元素测定便捷、准确、灵敏、可靠,可用于酒石酸长春瑞滨中有害元素及催化剂银残留的测定.
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酒石酸长春瑞滨及其脂质体中药物的降解动力学研究
目的:考察长春瑞滨及其脂质体的稳定性与降解动力学.方法:考察光和热对长春瑞滨溶液及其脂质体中药物稳定性及降解动力学的影响,并拟合模型.结果:长春瑞滨溶液及其脂质体光降解均符合零级动力学;40℃热降解过程溶液组符合一级动力学,脂质体组符合零级动力学;60℃溶液组和脂质体组均符合一级动力学.结论:脂质体可显著提高长春瑞滨的光和热的稳定性.
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酒石酸长春瑞滨的细菌内毒素检查方法验证
目的：参考 USP、EP，探讨并建立酒石酸长春瑞滨的细菌内毒素标准与检查方法（凝胶法）。方法按《中国药典》（2010年版）二部附录Ⅺ E 细菌内毒素检查方法进行。结果经验证，酒石酸长春瑞滨的细菌内毒素限值确定为 L ＜2.0IU/mg（以长春瑞滨计），通过稀释法可消除干扰，无干扰浓度为0.035mg/mL（以长春瑞滨计）。结论可按此标准采用本法对本品进行细菌内毒素检查。
关键词： 酒石酸长春瑞滨 细菌内毒素检查方法验证 凝胶法 -
放射治疗同步酒石酸长春瑞滨化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床观察
对1998年1月～2001年12月收治的Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)84例分别采用同步放化疗联合和放化疗序贯2种治疗方法,评价2种治疗方法对局部晚期NSCLC的近期疗效及毒副反应.
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酒石酸长春瑞滨亚微乳注射液的稳定性
目的 采用SolEmul技术制备酒石酸长春瑞滨亚微乳注射液并考察影响其稳定性的因素.方法 以乳剂的外观、粒径及分布、包封率、有关物质、含量、游离脂肪酸值、过氧化值等为评价指标,观察制剂在高温、强光、振摇、冻融循环、加速试验、长期试验中的变化.结果 高温强光条件下药物含量降低,10 d内分别下降为90.3％,95.0％,且有关物质含量10 d内＞2.5％；冰冻条件下制剂的粒径变大,分布变宽.制剂振摇后粒径变化不大,(6±2)℃条件下18个月的贮藏期内的各项指标变化均不显著.结论 该处方制备的VRB亚微乳贮藏条件应为:(6±2)℃下遮光贮存,制剂在18个月内质量稳定,储存过程中要避免高温、强光,不可冰冻.
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PEG2000-DSPE含量不同的酒石酸长春瑞滨脂质体的制备和评价
采用蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法制备聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)摩尔比分别为6％、3％和1％的酒石酸长春瑞滨(1)脂质体.考察了3种处方脂质体的药物粒径、ξ电位、包封率、体外释放度和稳定性.以l注射液为对照,比较3种脂质体对裸鼠SW620移植瘤的生长抑制作用.结果表明,3种处方脂质体的体外特性基本一致,且4℃条件下放置6个月,各样品的主要质量指标均未发生显著变化.药效学研究结果表明,PEG2000-DSPE含量由高至低的各脂质体组抑瘤率分别为52.8％、72.1％和61.8％,而l注射液组抑瘤率仅47％.
关键词： 酒石酸长春瑞滨 脂质体 PEG2000-DSPE 蔗糖八硫酸酯 肿瘤抑制 -
Gefitinib联合化疗药物用药次序对肺癌细胞系GLC-82的不同作用
目的:探讨吉非替尼(gefitinib.,商品名IRESSA)以不同次序联合化疗药(奈达铂、多西他赛、酒石酸长春瑞滨)对EGFR免疫组化染色呈阴性的肺癌细胞系GLC-82的作用.方法:检验不同次序联合吉非替尼时化疗药奈达铂、多西他赛、酒石酸长春瑞滨的IC50,用流式细胞仪检测吉非替尼与化疗药联合的不同次序对GLC-82细胞的细胞周期、凋亡率、Bcl-2表达的影响,用Western blot检测COX2蛋白的表达.结果:在化疗药之前或与化疗药同时使用吉非替尼将使化疗药的抑制率-药物浓度曲线不同程度右移,半数抑制浓度(IC50)升高,晚用吉非替尼比早用吉非替尼有较高的凋亡率、G0-G1期细胞比例,较低的S期细胞比例、较低的Bcl-2表达率和较低的COX2蛋白表达.结论:吉非替尼和化疗药联合需探寻佳方案,晚于化疗药用吉非替尼效果优于早于化疗药用吉非替尼.
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循证护理在重酒石酸长春瑞滨化疗中的应用
2004年4月-2007年12月,我们对行重酒石酸长春瑞滨静脉化疗的102例恶性肿瘤患者实施循证护理,经临床观察,取得满意效果.现报告如下.
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酒石酸长春瑞滨相关杂质分离与鉴定
目的:对酒石酸长春瑞滨粗品中杂质进行化学成分研究.方法:采用硅胶柱色谱等分离纯化技术得到粗品中所含杂质的单体,根据理化性质及波谱数据进行结构鉴定.结果:酒石酸长春瑞滨粗品中3个未知杂质分离后,由核磁共振波谱和质谱等手段鉴定其结构,分别为3’,4’-环氧长春瑞滨(1)、3’,4’-环氧-17-溴代长春瑞滨(2)、6’-N-甲基-17溴代长春瑞滨(3).结论:化合物2、3为首次从酒石酸长春瑞滨的杂质中分离得到.
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酒石酸长春瑞滨稳定性研究
目的 确认和建立酒石酸长春瑞滨原料药的储存条件及有效期.方法 对酒石酸长春瑞滨进行影响因素试验及长期稳定性试验,采用高效液相色谱法考察其含量和有关物质的变化情况.结果 酒石酸长春瑞滨对温度、湿度、光照均较敏感,本品遇酸,特别是碱均易分解,在氧化条件下亦不稳定.在冷冻条件下,24个月内产品各主要指标均无明显变化.结论 酒石酸长春瑞滨在密闭、避光条件下冷冻贮存,产品的稳定性良好.
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HPLC法测定酒石酸长春瑞滨在细胞内外的含量
目的:建立细胞内外酒石酸长春瑞滨含量浓度的高效液相色谱测定方法.方法:色谱柱,Lichrospher C18(4.6mm × 250mm,5 μm);流动相:磷酸盐缓冲液(0.05 mol/ml的磷酸二氢钾,pH 3.5):乙腈=70:30(v/v);柱温为30℃;检测波长269 nm;流速为1 ml/min;进样体积为10 μl.结果:酒石酸长春瑞滨在0.5～25 μg/ml范围内线性关系良好,细胞外液的平均提取回收率为84.6%,平均加样回收率为100.3%,日内、日间RSD≤4.84%;细胞内液平均提取回收率为88.2%,平均加样回收率为98.3%,日内、日间RSD≤4.69%;低检测限0.1 μg/ml.结论:本法简单、快速、选择性好,适合酒石酸长春瑞滨含量的测定.
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NP方案治疗晚期非小细胞肺癌40例临床观察
我科于2002年1月至2003年6月,采用连云港豪森制药厂生产的盖诺(酒石酸长春瑞滨,NVB)联合顺铂(DDP)治疗ⅢB～Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)40例,现将结果报告如下.
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酒石酸长春瑞滨胶束重复给药对Beagle犬肝、肾毒性研究
目的 研究长期重复给予注射用酒石酸长春瑞滨胶束(NVB-m)对Beagle犬肝、肾毒性的影响,同时设同类市售注射用酒石酸长春瑞滨(NVB)进行毒性比较研究.方法 Beagle犬48只,按体质量、性别随机分为对照组、空白胶束组、NVB组和NVB-m 6、12、24 mg/m2组,每组8只.NVB组给予24 mg/m2剂量的NVB,空白胶束组给予相同浓度的空白胶束,对照组给予生理盐水,静脉给药.进行一般状态观察,称取Beagle犬体质量,取血检测血清生化指标,采集尿液检测尿常规,大体解剖称量肝、肾质量,计算脏器系数并做组织病理学检查.结果 一般症状检查可见,NVB组、NVB-m 12、24 mg/m2组在给药期间有食欲不振、食量减少甚至拒食等症状,随给药次数增加而减轻.动物体质量在试验期间未见明显异常.血清生化检查可见,与对照组比较,给药期间NVB组及NVB-m 6、12、24 mg/m2组天冬氨酸转氨酶(AST)、天冬氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)升高,总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)降低,其中NVB-m 24 mg/m2组对动物TP影响较NVB组轻微;NVB组及NVB-m 24 mg/m2组动物ALT升高(部分组别部分时间差异显著P＜0.05、0.01),恢复期可恢复正常.尿生化检查、大体解剖及脏器质量检查、组织病理学检查未见明显异常.结论 NVB-m长期给药对Beagle犬有轻微肝毒性,主要表现为肝功指标异常;NVB-m对Beagle犬无肾毒性;NVB-m与NVB没有明显肝、肾毒性差异.
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HPLC法测定肿瘤细胞中酒石酸长春瑞滨的浓度
目的:建立HPLC法测定肿瘤细胞中洒石酸长春瑞滨的浓度.方法:采用氰基柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),以乙腈-磷酸盐缓冲溶液(0.1 mol·L-1磷酸二氢钾溶液,用磷酸调节pH至3.5)(25:75)为流动相,流速为1.0 mL·min-1,检测波长为268 nm,柱温25℃.结果:线性范围为0.0315～10.μg·mL-1(r=0.9996);回收率(n=5)大于92.1%;日间、日内精密度试验的RSD(n=5)均小于5.0%.结论:本试验建立的方法简便、快捷、专属性强,可用于临床研究酒石酸长春瑞滨的耐药机制,也可用于酒石酸长春瑞滨的药代动力学的研究.
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离子色谱法测定酒石酸长春瑞滨中三氟乙酸残留
目的:研究运用离子色谱法测定酒石酸长春瑞滨中三氟乙酸残留.方法:采用IonPac AS11-HC(4 mm×250 mm)分析柱以及相应的保护柱IonPac AG11-HC (4 mm×50 mm),以30 mmol·L-1氢氧化钠-水(40∶60)作为淋洗液,流速1.30 mL·min-1,抑制电导检测.柱温30℃,进样体积100 μL.结果:三氟乙酸与样品中其他成分达到良好分离,其质量浓度在0.05-10.0mg· L-1范围内与峰面积具有良好的线性关系(r=0.9992).其检出限为0.02 mg·L-1,定量限为0.05 mg·L-1.结论:该方法适用于酒石酸长春瑞滨药物中三氟乙酸残留量的测定.
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HPLC法测定酒石酸长春瑞滨脂质体注射液的含量
目的:建立HPLC法测定酒石酸长春瑞滨脂质体注射液中酒石酸长春瑞滨的含量.方法:采用Supecosil ABZ+ Plus色谱柱(4.6 mm ×150 mm,5μm),以0.05 mol·L-1磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH至4.2)-0.2％癸烷磺酸钠的甲醇溶液(40∶ 60)为流动相,流速为1.0 mL·min-1,检测波长267 nm,柱温:35℃,进样量50 μL.结果:在所选色谱条件下,主药与有关物质能较好分离,酒石酸长春瑞滨在0.02 ～0.06 mg· mL-1范围内,线性关系良好(r=0.9993)；回收率范围为99.3％～100.1％ (RSD =0.5％)；检测限为1.7 ng;样品中含量测定符合质量要求.结论:该方法操作简便、灵敏、专属性强,准确度好,可用于酒石酸长春瑞滨脂质体注射液的质量控制.
