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紫杉醇长循环热敏前体脂质体的制备与表征
目的:研究紫杉醇长循环热敏前体脂质体的制备并对其性质进行考察.方法:采用薄膜分散法制备紫杉醇长循环热敏脂质体,再用冷冻干燥技术制备紫杉醇长循环热敏前体脂质体;采用激光粒度仪考察粒径和Zeta电位;采用高效液相色谱法研究其含量与包封率;并考察脂质体的体外释药特性.结果:紫杉醇长循环热敏前体脂质体水合后形成紫杉醇长循环热敏脂质体,粒径均值为(108.6 ±3.6)nm,Zeta电位的均值为(-12.2±1.8)mV,包封率可达96.2％;该脂质体在相变温度42℃下药物释放达到95％以上.结论:紫杉醇长循环热敏前体脂质体的制备工艺稳定,载药量大,包封率高,具有良好的热敏性;含量及其包封率测定方法简单、快速、准确.本实验可为紫杉醇静脉注射用新制剂的开发提供研究基础.
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新型载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡SonoVue复合体制备及质量分析
目的 制备载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡SonoVue复合体并进行质量分析.方法 以薄膜旋蒸法制备载水飞蓟宾热敏脂质体,然后利用戊二醛偶联法将超声微泡SonoVue与载药脂质体相连接,通过紫外分光光度法检测热敏脂质体药物包封率及不同温度下释药特性.通过激光共聚焦显微镜检测载药脂质体与微泡的偶联率.结果 载水飞蓟宾热敏脂质体-微泡SonoVue复合体粒径(2 724±559.9) nm,药物包封率(71.0±8.3)％,41℃时药物平均释放率明显升高,达到(55.6±7.6)％.偶联后,载药脂质体在微泡周围聚集,热敏脂质体与微泡偶联率为(90.0±4.9)％.结论 载水飞蓟素热敏脂质体-微泡SonoVue复合体具有良好的偶联率、较高的药物包封率及控温释药特性,为药物递送提供一种新的载体.
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热敏脂质体载抗癌药物的作用研究
热敏脂质体在高于相变温度的条件下,所包封的药物释放于加热部位而产生靶向性.本研究在前期成功制备热敏脂质体工作的基础上[1],进一步探讨其包封药物结合射频热疗在提高抗癌药物活性方面的作用,为肿瘤的药物靶向性治疗提供实验依据.
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盐酸表柔比星长循环热敏冻干脂质体的处方工艺研究与体外释药机制探讨
目的 研究盐酸表柔比星长循环热敏冻干脂质体(EPI-LTSL)的处方工艺,并探讨其体外释药机制.方法 pH梯度法制备EPI-LTSL并进行冷冻干燥,正交试验优化处方,单因素试验优化工艺.通过观察不同温度下EPI在不同介质中形成沉淀的性状,探索EPI-LTSL的体外释药机制.结果 佳处方及工艺为药脂比1∶10,DPPC/MSPC为82∶8,水化介质为250 mmol/L柠檬酸盐( pH 4.0).空白脂质体经15 000 psi (103 Mpa)高压均质循环5~6次, 100 nm聚碳酸酯膜挤压过膜3次;调节脂质体外相pH后,35℃水浴20 min载药.冻干脂质体内外相乳糖浓度为9%, 采用中速预冻(-65℃)及缓慢的解吸干燥可以制备较好的冻干品.EPI与柠檬酸盐形成的沉淀在42℃可以完全溶解,而在25℃成絮状或片状沉淀.结论 制备的EPI-LTSL载药量和包封率较高,粒径较小.冻干脂质体外观平整,内部疏松多孔,色泽鲜亮,复水迅速且粒径变化较小.以柠檬酸盐为水化介质制备的EPI-LTSL,在25℃时包载于脂质体内相的EPI以沉淀稳定存在,而在42℃时可完全溶解释放出来.
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盐酸米托蒽醌热敏脂质体的制备及评价
目的 制备盐酸米托蒽醌长循环热敏脂质体(M-LTL),建立其含量及包封率测定方法,并对其体内外热敏性进行研究.方法 薄膜分散及pH梯度法制备M-LTL,高效液相色谱法(HPLC)测定脂质体中盐酸米托蒽醌(MIT)的含量,微柱离心法测定包封率.测定不同温度下M-LTL的释药率.以荷H22肝癌小鼠为肿瘤模型,肿瘤生长曲线和抑瘤率为指标,评价M-LTL的抑瘤效果.结果:M-LTL粒径均一,平均粒径为92 nm,平均包封率为99.8％.辅料和溶剂不干扰主药含量测定,线性范围2～20.0 μg/ml.体外释药表明,药物在37℃与42℃下30 min内释药率分别为5.7％和63.7％.体内实验中M-LTL加热组和M-LT不加热组抑瘤率分别为81.5％和61.1％.结论 所制备的M-LTL粒径均一,包封率高.含量及包封率测定方法简便快捷,准确可靠.M-LTL加热时能够快速释药,具有热敏性,与热疗相结合能够有效抑制肿瘤生长.
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酒石酸长春瑞滨热敏脂质体血管刺激性和急性毒性初步研究
目的 以酒石酸长春瑞滨注射液(VRB-I)为对照制剂,研究酒石酸长春瑞滨热敏脂质体(VRB-TL)的血管刺激性和急性毒性.方法 家兔耳缘静脉输注VRB-I和VRB-TL进行血管刺激性考察;小鼠尾静脉输注VRB-I和VRB-TL观察其毒性反应和死亡情况.结果 VRB-I具有明显的血管刺激性,VRB-TL对血管没有明显的刺激作用.VRB-TL和VRB-I的小鼠半数致死剂量(LD50)相同,均为36 mg·kg-1.但VRB-TL的大耐受剂量为23.04 mg·kg-1,高于VRB-I.结论 VRB-TL安全性优于VRB-I.
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大鼠重复注射米托蒽醌热敏脂质体产生ABC现象
考察大鼠重复注射米托蒽醌热敏脂质体是否产生加快血液清除现象(accelerated blood clearance phenomenon,ABC phenomenon).液质联用测定大鼠血浆中米托蒽醌浓度,并对血浆样品中抗聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG) IgM抗体进行酶联免疫吸附剂测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)的检测.结果显示,第2次给药后药物清除速率变快,给药前血浆中抗PEG IgM抗体在第2次给药后被迅速中和.证明大鼠重复注射米托蒽醌热敏脂质体会产生ABC现象.
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盐酸表阿霉素长循环热敏脂质体大鼠药代动力学考察
建立一种快速、灵敏的液相色谱一串联质谱法(LC-MS/MS)测定大鼠血浆中微量的盐酸表阿霉素(EPI)浓度的方法.以盐酸柔红霉素为内标,血浆样品用甲醇沉淀蛋白后进样,采用CAPCELL PAK C_(18)色谱柱(3.0 mm×50 mm,3 μm),甲醇-0.1%甲酸水溶液(80:20)为流动相,以HP1200-6410 QQQ LC/MS型质谱仪多重监测(MRM)扫描方式检测.大鼠尾静脉注射等剂量(12 mg·kg~(-1))的EPI溶液、普通脂质体(EPI-LIP)及长循环热敏脂质体(EPI-LTSL),采用DAS ver2.0软件拟合分析并求算各组药动学参数.结果血浆中EPI的线性范围为:0.01～50 μg·mL~(-1),定量下限为0.01 μg·mL~1;批内和批间精密度均小于11.9%;平均萃取回收率分别为89.3%和92.1%;3组药物在大鼠体内药代动力学行为均符合三室模型,EPI-LTSL组的t_(1/2)a、t_(1/2)β、t_(1/2)y、AUC_(0-∞)、MRT_(0-∞)分别是EPI溶液组及EPI-LIP组的7.5、1.3、12.6、12.9、3.7倍及1.6、1.4、12.3、2.9、2.6倍,而后两组的平均清除率(CL)约为EPI-LTSL组的13.4倍.EPI-LTSL能显著提高AUC并延长药物在大鼠体内的循环时间.
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抗肿瘤长循环热敏脂质体的研究进展
长循环脂质体可以通过高通透性和滞留(enhanced permeability and retention,EPR)效应靶向传递药物进入肿瘤部位,但是靶向聚集的脂质体药物若不能从脂质体中释放出来则无法发挥药效.为解决此问题,长循环热敏脂质体已经成为目前的研究热点,其既保留了传统长循环脂质体的靶向作用,又能在加热条件下触发药物的局部释放,从而提高药物的治疗效果.本文综述了抗肿瘤长循环热敏脂质体的研究进展.
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HPLC-电喷雾检测器法测定长春瑞滨热敏脂质体中溶血磷脂含量
目的:建立HPLC-电喷雾检测器检测长春瑞滨脂质体中单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)含量的方法并验证.方法:采用Waters e2695系列高效液相色谱系统联合电喷雾检测器进行测定.采用Zorbax Eclipse Plus C8色谱柱,流动相为甲醇-水,梯度洗脱,流速1.0 mL· min-1.检测器参数:气压35 psi (house nitrogen),量程200 pA.结果:此方法线性范围为4.8～28.8μg·mL-1(r=0.9999),重复性、中间精密度RSD均＜2.0％,平均回收率为100.43％.结论:本方法可以快速、简便的测定长春瑞滨热敏脂质体中MSPC的含量,灵敏度高,相应一致性好,充分说明了电喷雾检测器适于检测脂质体中的低浓度溶血磷脂.
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硫酸长春新碱热敏脂质体的制备和质量评价
目的 制备硫酸长春新碱(vincristine,VCR)热敏脂质体,测定其粒径及体外释药热敏特性,建立脂质体含量、包封率及有关物质的测定方法.方法 pH梯度主动载药法制备长春新碱热敏脂质体,激光粒度分析仪测定脂质体粒径;以水为释放介质,分别考察脂质体在37和42℃的释放特性;超滤离心法测定脂质体包封率;HPLC测定脂质体中长春新碱的含量及有关物质.结果 长春新碱热敏脂质体的平均粒径为(86 ±6) nm,37℃几乎不释放,42℃30 min内释放约90％;3批样品包封率均高于95％;含量为1.92 mg· mL-1,有关物质符合药典要求.结论 长春新碱长循环热敏脂质体的制备工艺简单稳定,所制备的脂质体粒径均一,具有明显的热敏特性,包封率高,适于-20℃长期储存.脂质体含量、包封率及有关物质测定方法简便、快速、准确.
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酒石酸长春瑞滨热敏脂质体药效学和组织分布研究
目的 考察酒石酸长春瑞滨热敏脂质体在荷瘤裸鼠体内的分布特征及抑瘤情况.方法 建立人卵巢癌SK-OV-3裸鼠移植瘤模型,比较研究酒石酸长春瑞滨热敏脂质体和注射液对移植瘤生长的抑制作用和体内组织分布情况.结果 与酒石酸长春瑞滨注射液相比,相同剂量的酒石酸长春瑞滨热敏脂质体可以显著增强其抑瘤效果;同时在局部加热后的肿瘤组织中的药物浓度约为注射液组的4倍.结论 酒石酸长春瑞滨热敏脂质体结合温和的热疗可明显的提高肿瘤局部的药物浓度,显著增强其抑瘤效果.
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盐酸表柔比星长循环热敏脂质体的处方优化及体外释药考察
目的 制备盐酸表柔比星长循环热敏脂质体(EPI-LTSL)并进行处方优化,考察其体外热敏释药性质.方法 pH梯度法制备EPI-LTSL,葡聚糖凝胶法分离脂质体和游离药物以测定包封率,HPLC测定药物含量.进行优化处方,采用荧光淬灭法测定脂质体的体外热敏释药率.结果 优选处方制备的EPI-LTSL为半透明橘红色,磷脂质量浓度为75 mg·mL-1,二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)-肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱(MSPC)摩尔比为82:8;药脂比为1:10,平均粒径小于100 nm,载药量大于2mg·mL-1,包封率99%,相变温度为42.76℃.EPI-LTSL 37℃水浴15 min的累积释药小于5%,而43℃水浴4 min的累积释药达到90%以上.结论 制备的EPI-LTSL载药量和包封率较高、粒径较小,热敏释药性质良好.采用荧光淬灭法测定EPI-LTSL体外热敏释药率准确快捷.
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HPLC-MS/MS测定硫酸长春新碱热敏脂质体及其比格犬药动学初步研究
目的 建立一种简便、快速、灵敏的测定比格犬血浆中硫酸长春新碱(vincristine sulfate,VCR)浓度的液相串联质谱(LCMS/MS)法,并研究硫酸长春新碱热敏脂质体(VSTL)比格犬体内药动学特征.方法 采用叔丁基甲醚对血浆进行提取,液相分离采用Agela Venusil XBP C18(2.1 mm×30mm,3.0 μm)分析柱,柱温30℃,以甲醇-水为流动相,采用梯度洗脱,流速为0.4mL· min-1,进样量10μL;选用气动辅助电喷雾离子化(ESI),在正离子电离模式下,在多反应监测(MRM)的模式下检测离子对m/z 825.4→807.2(VCR)和m/z 811.3→223.9(硫酸长春碱).两组比格犬分别静脉推注0.07 mg·kg-1 VSTL与硫酸长春新碱注射液,采用高效液相-串联质谱测定比格犬血浆中VCR浓度,计算主要药动学参数并比较研究比格犬注射VSTL与硫酸长春新碱注射液(VSI)的药动学特征.结果 血浆中无干扰测定的内源性物质,VCR在0.25 ～ 500 ng·mL-内线性良好(r =0.994 3),定量限为0.25 ng· mL-1,日内、日间精密度(RSD)均小于15％.VSTL和VSI的ρmax分别为(121.00±42.31)、(61±23.36) ng· mL-1;t1/2λz分别为(23.95±9.03)、(37.91±8.02)h;CLz分别为(0.37±0.07)、(0.35±0.09)L·h·kg-1;V2分别为(12.15±2.14) mL· kg-1、(18.95±3.27) L· kg-1;AUC0-t分别为(144.87±1.10)、(127.7 ±2.45)ng·h·mL-1.AUC0-∞分别为(152.97±12.56)、(131.61±13.22) ng ·h·mL-1.结论 LC-MS/MS方法快速、准确、灵敏,适合于临床前药动学研究.静脉输注VSTL后的ρmax和AUC显著高于VSI,其他药动学参数没有显著差异.
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射频热疗技术在脑胶质瘤治疗中的应用进展
近几年,射频(radio frequency,RF)热疗技术以其靶向、微创、效果好,副作用少等特点,在临床治疗中,尤其是恶性肿瘤的治疗方面,取得了巨大的发展.随着研究的逐步深入,射频热疗技术越来越受到人们的重视,其应用范围也逐渐宽泛.脑胶质瘤呈广泛侵袭性生长,尤其是Ⅲ～Ⅳ级胶质瘤,具有高度间变的生长特点,术后复发快,手术加放化疗的平均生存期仅为8～11个月,严重威胁人类健康,是神经外科治疗领域中难治疗的肿瘤.因而有关恶性脑胶质细胞瘤发生、发展及治疗的研究一直是神经外科领域的热点之一.本文就射频热疗技术的基本原理、脑胶质瘤治疗现状、射频热疗技术在脑胶质瘤治疗方面的应用,新研究方向及进展做一综述.
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高强度聚焦超声在药物控制释放的应用及进展
高强度聚焦超声能够以一种非侵入性的方式有效地穿透身体内部组织,聚焦在深层组织中一个很小的空间区域内,产生很强的声能,这些能量被组织吸收引起局部温度的升高.当温度到达热敏脂质体的相变温度时,磷脂烷基链构象的会发生改变,导致脂质体的通透性增强,从而能够促进药物的释放.因此,高强度聚焦超声可以被用作外源刺激控制体内特定位置热敏脂质体的药物释放.本文对高强度聚焦超声在药物控制释放领域的应用及进展进行综述.
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热敏脂质体抗肿瘤药物改善肝肿瘤热消融疗效的动物实验
目的：探讨射频消融（RFA）联合抗肿瘤药物热敏脂质体长春瑞滨（TL-VIN）治疗肿瘤的病理机制，分析联合治疗对改善实验动物长期生存率的影响。方法采用皮下种植H22肝腺癌模型的国产雄性ICR荷瘤小鼠入组本研究。分3阶段分别进行肿瘤坏死面积测量，分析治疗后肿瘤病理表现；测量瘤内药物浓度；以及对不同组治疗后生存率的比较。第1阶段，选取40只荷瘤小鼠随机接受5组不同治疗方案（每组8只）治疗后24 h取肿瘤切片，分别测量坏死面积，确认佳热敏脂质体药物浓度；以及分析各组肿瘤治疗后的病理表现。第2阶段，选取13只荷瘤小鼠治疗后0.5 h取出肿瘤组织，测量瘤内药物浓度。第3阶段，选取32只荷瘤小鼠随机进入4组（每组8只），治疗后随访90 d绘制肿瘤生长曲线，比较各组小鼠肿瘤治疗后的生存率。结果与单纯RFA组相比，TL-VIN显著增加RFA对肝肿瘤的破坏范围（P<0.01），而游离长春瑞滨（free-VIN）联合RFA的肿瘤坏死面积与单纯RFA相似（P>0.05）。 TL-VIN药物浓度在10 mg/kg时可获得显著优于free-VIN的效果，为（341.8±65.4）mm2比（225.3±25.4）mm2（P<0.01）。单纯RFA组消融区边缘坏死及变性细胞与正常肝组织交叉，界限不清；而联合治疗组消融区边缘变性细胞减少，与正常组织分界更清晰。 RFA联合治疗中，TL-VIN在肿瘤内沉积效果显著增加，浓度约为free-VIN的10倍，为（1156.5±158.3）ng/ml比（194.5±52.3）ng/ml（P =0.005）。 TL-VIN + RFA平均终点生存期长，达（37.6±20.1）d，优于free-VIN+RFA（23.3±1.2）d及单独RFA组（23.4±5.0）d，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论应用新型药物载体---热敏脂质体长春瑞滨可以在加热状态下大量释放药物，提高瘤内浓度，增强与热消融协同作用，扩大坏死范围，并终改善生存期，为RFA治疗提供了有效的辅助手段。
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长循环脂质体的研究进展
从长循环体的分类、作用机制和新进展等几个方面概述了国外外脂质体的研究现状、研究思路和发展趋势.着重介绍长循环纳米脂质体、热敏长循环脂质体、磁性长循环脂质体、阳离子长循环质体,并对长循环脂质体今后发展的可行性进行了探讨.
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新型脂质体研究进展
目的:介绍新型脂质体研究进展.方法:查阅国内外新近文献资料,并加以分析、整理和归纳.结果:综述了几种新型的热敏脂质体、pH敏脂质体、免疫脂质体的优点和目前存在的问题.结论:随着科学技术的发展、制剂工艺研究的深入,以及多种方法的综合运用,必将有更好的脂质体问世而用于临床.
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纳米物质在肿瘤光热治疗及药物可控释放中的应用
光热治疗(PTT)是一种微创治疗方法,通过将光子能量被转换成热能来杀死癌细胞.文章介绍了纳米粒子在肿瘤光热治疗方面的研究现状和光热敏感型药物在体内的释放过程及其产生的局部化疗效果.后,笔者对光热治疗的未来发展前景和挑战进行了展望.
