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RP-HPLC测定重楼总皂苷长循环脂质体中重楼总皂苷的含量
目的 建立RP-HPLC测定重楼总皂苷长循环脂质体中重楼总皂苷的含量测定方法.方法 色谱柱为Hypersil ODS C18(4.6 mm×250 mm,5μm);流动相为乙腈-水(40:60,v/v);等度洗脱;流速为1.0 mL/min;检测波长为210 nm;柱温为30℃.结果 重楼总皂苷中重楼皂苷Ⅰ和重楼皂苷Ⅱ两种成分分离度较好,重楼皂苷Ⅰ、重楼皂苷Ⅱ均在1.0～20.0 μg/mL范围内线性关系良好(r=0.999 9).二者的回收率均符合要求,RSD分别为0.83％和1.21％.结论 该色谱条件对重楼总皂苷长循环脂质体中两种成分分离效果较好,辅料无干扰,专属性强、稳定可靠,适用于重楼总皂苷长循环脂质体中重楼皂苷Ⅰ和重楼皂苷Ⅱ的含量测定.
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大蒜素长循环脂质体对缺血再灌注大鼠心肌中性粒细胞浸润的影响
目的 研究大蒜素长循环脂质体对缺血再灌注大鼠心肌中性粒细胞浸润的影响.方法 将大鼠随机分为假手术组、缺血再灌注模型组和大蒜素长循环脂质体组3组(每组n=14),后两组通过结扎或重新开放冠脉前降支造成30 min缺血和3 h再灌注,在复灌前15 min,分别给模型组静注生理盐水,用药组静注大蒜素长循环脂质体,假手术组只穿线不结扎,在穿线后15 min静注生理盐水.实验结束后取血及心脏,测定各组心肌梗死区面积与危险区面积的百分比,检测血浆CK及心肌MPO活力,光镜或电镜观察缺血心肌的病理改变.结果 与模型组比较,大蒜素长循环脂质体组能缩小缺血再灌注大鼠心肌梗死范围(P＜0.01),降低血浆CK水平(P＜0.01).与假手术组比较,模型组和用药组的心肌MPO活力显著增高(P＜0.01);与模型组比较,大蒜素长循环脂质体组心肌MPO活力显著降低(P＜0.01).光镜或电镜观察提示,缺血再灌注模型组心肌有中性粒细胞浸润,大蒜素长循环脂质体组心肌中性粒细胞浸润减轻.结论 大鼠缺血再灌注心肌伴有中性粒细胞浸润,大蒜素长循环脂质体能够减轻缺血再灌注心肌中性粒细胞浸润.
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鳖甲肽脂质体药代动力学及肝靶向分析
目的:制备含DiR碘化物荧光染料的长循环脂质体(DiR-SSL),采用SD大鼠和BALB/c裸鼠进行荧光成像的体内靶向性研究,利用空白SSL包封含5-羧基荧光素(5-FAM)的鳖甲肽(HGRFG-5-FAM,HF)制备HGRFG-5-FAM-SSL(HFL),研究HF及HFL分别给药丁大鼠的药代动力学.方法:采用薄膜分散法制备DiR-SSL及HFL,取2组SD大鼠分别尾静脉注射HF及HFL,其HF质量浓度及剂量一致,于不同时间点采血,利用多功能微孔板检测仪分析HF血药浓度,计算药代动力学参数;将DiR-SSL尾静脉注射于BALB/c裸鼠,分别于1,2,5,7,24 h活体成像,读取荧光强度值;取正常SD大鼠尾静脉注射DiR-SSL,24 h后解剖心、肝、脾、肺、肾于荧光成像系统成像并读取荧光强度值,将肝组织冷冻切片进行激光共聚焦扫描.结果:HF注射到SD大鼠体内,其半衰期(T1/2)仅0.826 h,而HFL在相同剂量下,T1/2和药时曲线下面积(AUC0-∞)分别为HF的16.253,11.899倍;在BALB/c裸鼠活体成像中,荧光主要集中于肝脏位置,随着时间增加荧光强度逐渐减弱;SD大鼠各脏器中的DiR-SSL荧光在肝脏中强,注射24 h后DiR-SSL仍能在肝脏储留.结论:SSL递药系统能显著延长HF在SD大鼠体内的T1/2.SSL递药系统具有肝靶向作用,提示该系统可作为药物载体进行肝靶向递药.
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大蒜素长循环脂质体的研制及血管刺激性与缓释性研究
目的:制备大蒜素长循环脂质体(ALL),与大蒜素脂质体(AL)和大蒜素注射液在血管刺激性、缓释性方面进行比较.方法:①用反相蒸发法制备ALL,并对其包封率、形态、平均粒径、稳定性进行考察.②通过观察注药后兔耳缘静脉的色泽形态及组织切片判断药物对血管的刺激性.③注药4h后,检测大鼠血浆中大蒜素的浓度判断药物的缓释性.结果:①制备的ALL包封率为(84.57±5.21)％,其平均粒径为103.9nm,电镜下呈圆形或椭圆形,4℃冰箱中放置3个月无沉淀.②ALL对血管的刺激性评分与0.9％氯化钠溶液相当(0分),明显低于大蒜素注射液(4分).③注药后4h,ALL组大鼠血浆大蒜素浓度是AL组的30倍(P＜0.05),是大蒜素注射液组的40倍(P＜0.05).结论:研制的ALL有较高包封率,性质稳定,无血管刺激性,缓释性优于大蒜素其它剂型.
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姜黄素长循环脂质体的制备及评价
目的:研制姜黄素长循环脂质体.方法:采用乙醇注入法制备姜黄素长循环脂质体,应用微柱离心法测定包封率,以包封率为指标,分别考察缓冲液种类、药脂比、胆固醇用量、不同相对分子质量的PEG-胆固醇、不同pH、离子强度等对脂质体的影响,在此基础上用正交设计[L9(43)]对处方进行优化.结果:经乙醇注入法制得的脂质体的包封率为(88.27±2.16)%,平均粒径为(136±18)nm,粒度分布均匀,呈单峰分布,4℃放置30 d包封率无明显变化.结论:姜黄素长循环脂质体制备工艺简单可行,姜黄素长循环脂质体制剂学性质稳定.
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姜黄素长循环脂质体的制备及药动学研究
姜黄素具有抗炎、抗氧化、降血脂和抗肿瘤等多重药理作用,但其水溶性差、体内消除快,半衰期短的缺陷使其临床应用受到限制.将姜黄素制备成长循环脂质体(Cur-LCL)可望改善其水溶性差的问题并有效延长其体内循环时间.该研究以乙醇注入法制备Cur-LCL,考察其理化性质,并以姜黄素原料药(Cur)和姜黄素普通脂质体(Cur-Lips)为对照组,通过体外释放和大鼠尾静脉注射给药后药动学行为考察Cur-LCL的长循环作用.结果表明所制备的Cur-LCL呈类圆形,粒径分布均匀,平均粒径110 nm,Zeta电位-5.8 mV,包封率和载药量分别为80.25％,2.06％;体外释放结果显示Cur-LCL在7,24h内累积释放率分别达到48.95％,88.92％,与Cur和Cur-Lips相比具有明显缓释特征;大鼠尾静脉注射给药后的药动学研究表明,与Cur和Cur-Lips相比,Cur-LCL的AUC显著增大(P＜0.01),CL显著降低(P＜0.01),且t1/2β延长至2.45 h,分别是Cur的13倍(P＜0.01)和Cur-Lips的1.8倍(P＜0.01).结果表明,Cur-LCL体内代谢消除显著减缓,具有长循环的作用.
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PEG修饰β-谷甾醇制备新型绞股蓝总皂苷长循环脂质体的研究
目的:探讨用聚乙二醇(PEG)修饰β-谷甾醇(PEG-Sito)制备新型绞股蓝总皂苷长循环脂质体的可行性.方法:以丁二酸酐为连接臂连接β-谷甾醇与PEG 2000合成PEG-Sito;以鞘磷脂和PEG-Sito为膜材采用乙醇注入法制备绞股蓝总皂苷长循环脂质体;脂质体以鱼精蛋白沉淀法进行包封率的测定;1H-NMR验证PEG-Sito的合成;粒径、电位、AFM电镜表征该新型绞股蓝总皂苷长循环脂质体.结果:1H-NMR证实了PEG-Sito的合成成功,采用乙醇注入法用PEG-Sito为材料制备长循环脂质体的包封率为74.3％,粒径288.1 nm,电位-20.25 mV,电镜下呈规则圆形.结论:用PEG-Sito为材料制备绞股蓝总皂苷长循环脂质体方法可行,绞股蓝总皂苷包封率高,形态和粒径均较好.
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血管抑制剂康普瑞汀和康普瑞汀磷酸二钠纳米制剂研究进展
血管抑制剂康普瑞汀（风车子抑素，CA4）可靶向微管蛋白，抑制其聚合，从而抑制肿瘤组织血管，起到抗肿瘤作用，但CA4水溶性差，生物利用度很低。CA4衍生物康普瑞汀磷酸二钠（CA4P）增加了水溶性，进入体内可转化为CA4，在国外已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，但存在毒副作用大、体内消除快等问题。纳米剂型可增加药物溶出和吸收，获得控释、靶向、延长药效、减小副作用等效果。针对CA4和CA4P的物理化学特点和生物药剂学缺陷，纳米制剂可望改变药物溶出、吸收和分布。本文综述了近年来关于CA4和CA4P纳米制剂的研究进展，涉及树状大分子、聚合物胶束（PM）、纳米粒（NP）、长循环脂质体（LCL），并对其研发和应用前景进行展望。
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替尼泊苷长循环脂质体的制备与质量评价
目的 制备替尼泊苷长循环脂质体,并对其处方进行优化.方法 采用薄膜分散-挤压法制备替尼泊苷长循环脂质体,以氢化大豆磷脂用量(X1)、胆固醇用量(X2)和脂药比(X3)作为处方考察因素,以长循环脂质体的包封率(Y1)和平均粒径(Y2)作为评价指标,利用Box-Behnken效应面法优化替尼泊苷长循环脂质体处方;考察经优处方制备的替尼泊苷长循环脂质体的微观结构、粒径分布、多聚分散系数(PdI)、Zeta电位等理化性质;研究替尼泊苷注射液和长循环脂质体在pH 7.4磷酸盐缓冲液和大鼠血浆中的药物释放行为.结果 经优化得到替尼泊苷长循环脂质体的优处方组成:氢化大豆磷脂用量为7.93 mg·ml-1,胆固醇用量为0.5 mg·ml-1,脂药比为20∶1,所制备的替尼泊苷长循环脂质体呈磷脂双分子层结构,平均粒径为(153.2±17.6) nm,PdI为0.193,Zeta电位为(-19.1±1.2)mV,包封率为(87.5±1.8)％;替尼泊苷注射液在pH 7.4磷酸盐缓冲液和大鼠血浆中均可快速释放,长循环脂质体在pH 7.4磷酸盐缓冲液中释放缓慢,而在大鼠血浆中释放较快.结论 采用Box-Behnken效应面法优化替尼泊苷长循环脂质体处方,简单可行,处方重复性良好,可进一步放大研究.
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米托蒽醌长循环脂质体的制备及药代动力学的研究
目的研究米托蒽醌长循环脂质体的制备方法并考察其在家兔体内的驻留行为.方法用乙醇注入合并硫酸铵梯度法制备米托蒽醌长循环脂质体.用两亲性聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂乙醇胺(PEG-DSPE)修饰脂质体膜.以RP-HLPC柱切换方法测定家兔血浆中米托蒽醌药物浓度.结果长循环脂质体平均粒径为60 nm,药物包封率为93.6%.以相同剂量(2 mg*kg-1)经iv分别给予家兔长循环脂质体和普通脂质体,前者平均驻留时间(MRT)为9.8 h,后者为3.6 h,长循环脂质体药时曲线下面积(AUC)提高了6.4倍.证明米托蒽醌长循环脂质体延长了在血液循环中的时间.结论用乙醇注入合并硫酸铵梯度法可制得包封率高、粒径小的脂质体,以PEG修饰磷脂膜可以增加长循环脂质体的AUC,并延长其在血液循环中的时间.
关键词： 米托蒽醌 长循环脂质体 乙醇注入合并硫酸铵梯度法 -
柔红霉素长循环脂质体的药剂学性质及大鼠体内药代动力学研究
目的研究柔红霉素长循环脂质体的药剂学性质及大鼠体内药代动力学.方法考察柔红霉素长循环脂质体的形态和粒径分布、包封率和加速实验稳定性;建立脂质体中柔红霉素含量测定的可见分光光度法和HPLC方法;考察脂质体在Hepes缓冲液(pH 7.5)和大鼠血清中的体外释放行为.考察脂质体在大鼠体内的药代动力学行为.结果制备的柔红霉素长循环脂质体包封率高(>85%)、稳定性好,平均粒径为56.3 nm,体外释放慢;长循环脂质体的T1/2α和AUC分别是注射剂的17.6和96倍.结论制备的长循环脂质体包封率较高,药剂学性质稳定,在大鼠体内的药代动力学参数优于注射剂,能达到长循环目的.
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长循环脂质化策略增强达托霉素抗耐甲氧西林金葡菌全身感染
随着病原体耐药的控制难度持续增大,除不断研发新型抗生素之外,对已有抗生素进行递送研究与新制剂创制具有同等重要性.达托霉素是近年来上市的一种新型脂肽类抗生素,目前仅有其普通溶液型注射剂用于临床.本文采用聚乙二醇修饰的脂质体作为载体,考察并系统评价经优化制备的长循环达托霉素脂质体(PLD)抗耐甲氧西林金葡菌(MRSA252)全身感染.通过优化制备得到的达托霉素脂质体粒径小[(111.5±15.4)nm]、载药量较高[(5.81±0.19)％],并具有良好稳定性.体内外评价结果显示,在相同剂量下PLD与达托霉素原料药及普通脂质体制剂相比,对MRSA252有更持久的抑制效果,并能显著提高耐甲氧西林金葡菌全身感染模型小鼠的存活率.此外,PLD能显著提高达托霉素在肺部的分布并显示良好的安全性.上述研究结果提示,长循环脂质化达托霉素对抗MRSA严重感染(血源性肺炎等)具有良好的应用前景,可为达托霉素新制剂的研发及临床相关研究提供重要参考.
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青蒿素长循环脂质体的制备及体外性质评价
青蒿素(artemisinin, ART)由于溶解度差、稳定性低,限制了其应用.本研究采用长循环脂质体包裹青蒿素,增强其溶解度及稳定性.以粒径和包封率(entrapment efficiency, EE)等为评价指标,采用单因素试验及 Box-Behnken响应面设计试验优化处方,考察优处方制备得到脂质体的外观形态、粒径分布、zeta电位、放置稳定性、血清稳定性、体外释放和细胞毒性作用.结果表明,载青蒿素长循环脂质体的优处方为:磷脂与胆固醇的质量比为5.22∶1,青蒿素与磷脂的质量比为1∶23.15,磷脂浓度为14.35 mg·mL-1,DSPE-mPEG摩尔含量为2％.按优化后处方制备所得青蒿素长循环脂质体呈类球形,分布均匀,粒径为 (113.3 ± 4.7) nm,多分散系数(polydispersity index,PDI)为0.227 ± 0.022,zeta电位为(-12.9 ± 2.6) mV,包封率为 (95.88 ± 4.8)％,在4℃条件下放置15天稳定性良好,血清中24 h内无明显聚集.体外释放实验表明青蒿素长循环脂质体具有缓释作用;细胞毒性实验证实脂质体载体本身安全性较高,载药脂质体制剂在高浓度时的细胞毒性作用低于游离青蒿素.本研究表明,优化得到的青蒿素长循环脂质体具有简便的制备方法、适宜的理化性质和较高的安全性,具有广阔的临床应用前景.
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8-氯腺苷长循环脂质体的制备及其在大鼠体内的药代动力学
8-氯腺苷(8-chloro-adenosine,8-Cl-A)为北京大学医学部天然药物与仿生药物国家重点实验室研制的新型抗肿瘤化合物,经动物药效学研究证实对白血病以及肝癌、胃癌、乳腺癌等多种实体瘤有显著的抑制作用.毒理学研究表明,该化合物的毒性远低于目前仍用于临床的某些化疗药物,因而认为其具有开发价值[1-3].
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乳铁蛋白修饰的长循环脂质体对肝癌细胞的体外靶向性评价
本研究构建了包载香豆素-6荧光探针的乳铁蛋白修饰肝癌靶向脂质体(Lf-PLS),并对其体外肝癌靶向性进行评价.采用薄膜分散法与后插入法制备长循环脂质体(PLS).乳铁蛋白(Lf)的氨基与脂质体膜表面DSPE-PEG2000-COOH共价结合,组装得到Lf-PLS,并进行表征.采用激光共聚焦显微镜与流式细胞术,考察无唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)阳性细胞HepG2对Lf-PLS的摄取.所制得包载香豆素-6的Lf-PLS为圆形或椭圆形囊泡,粒径约为130 nm,zeta电位约为-30 mV,包封率＞80％.细胞摄取实验结果表明,HepG2细胞对Lf-PLS的摄取显著高于PLS,且随孵育浓度、时间及温度的增加而增大.该摄取可被大量游离的Lf所抑制.结果提示,经Lf修饰后Lf-PLS对HepG2细胞具有较好的靶向性.其靶向作用可能是Lf与HepG2细胞膜蛋白ASGPR相结合,Lf-PLS通过受体介导的主动转运进入肝癌HepG2细胞.上述体外实验证明,Lf-PLS是一个具有潜在肝癌靶向性的药物传递系统,为进一步探索该脂质体在体内的肝癌靶向性、抗肿瘤活性和代谢规律提供了实验基础.
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硫酸铵梯度法制备盐酸表阿霉素长循环脂质体
目的:用硫酸铵梯度法制备盐酸表阿霉素长循环脂质体.方法:以包封率为评价指标,通过单因素-正交试验设计优化脂质体处方及工艺.结果:大豆磷脂浓度2.5％,药物磷脂比1∶12.5,磷脂胆固醇比例4∶1,硫酸铵浓度200 mmol·L-1,载药孵育温度50℃,载药时间30 min,PEG2000-DSPE摩尔比4％,药物包封率达97.84％.结论:用优化后的处方制备的盐酸表阿霉素长循环脂质体包封率高,粒度分布范围较窄,平均粒径较小.
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长循环脂质体在抗肿瘤药物中的应用进展
长循环脂质体可改善抗肿瘤药物的不良反应,增加靶向性,延长血循环时间,增强抗癌疗效.综述长循环脂质体在各种抗肿瘤药物中的应用和新型长循环脂质体的概况,并对长循环脂质体治疗肿瘤的前景进行展望.
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7-乙基-10-羟基喜树碱长循环脂质体的制备及药动学研究
目的:研究7-乙基-10-羟基喜树碱长循环脂质体(Lip-SN38)的制备方法以及在大鼠体内的药动学.方法:采用两步合成法制备脂质体空间稳定膜材甲氧基聚乙二醇.磷脂酰乙醇胺(mPEG-PE);同时采用薄膜分散法制备Lip-SN38;用阳离子交换树脂微型小柱层析法分离游离药物和脂质体,紫外分光光度法测定包封率;HPLC法测定大鼠血浆中药物浓度.结果:Lip-SN38平均粒径<200 nm,药物包封率>90%;48 h只有<30%的药物体外释放;大鼠尾静脉注射Lip-SN38,剂量为10 mg·kg-1,与SN3.8溶液剂相比,t1/2β增加4.61倍.结论:采用薄膜分散法可制得包封率高、粒径小的脂质体,mPEG-PE修饰磷脂膜可增加Lip-SN38的t1/2β,延长药物在血中的循环时间.
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环孢素长循环脂质体的制备、特征和药动学研究
目的 制备环孢素的长循环脂质体,改善环孢素的溶解度,替代临床现用制剂中所用的有毒致敏辅料,延长药物在体循环中的停留时间.方法 采用改良的乙醇注入结合超声分散的方法制备环孢素长循环脂质体,蔗糖作为冻干保护剂冻干.同时采用葡聚糖凝胶柱、透析和超滤的方法分离游离药物和脂质体,以HPLC计算环孢素的包封率(EE).以药量、粒径等为指标,采用中心复合设计对处方进行优化,优处方配比为卵磷脂、胆固醇、环孢素和单甲氧基聚乙二磷脂酰乙醇胺摩尔比为(95/40/4.5/5).研究了大鼠体内的药动学,并与市售山地明注射剂作比较.结果优化条件下备的长循环脂质体的体积平均粒径是(50.3±5.1)nm(n=6),采用超滤法测得的包封率为97%.体内药动学研究表明与山地明相比,环孢素长循环脂质体的Vc减小30%(P＜0.01),AUC增加30%(P＜0.05),MRT延长8%(P＜0.01) CLt减少59%(P＜0.05).结论 本法制备的聚乙二醇修饰环孢素脂质体,粒径满意,包封率高,初步的体内外研究数据表明,具有一定的长循环作用,制备方法简单,重现性好.
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蜂毒多肽长循环脂质体的制备研究
目的研制蜂毒多肽长循环脂质体.方法采用薄膜超声分散法制备蜂毒多肽长循环脂质体,以包封率为指标,分别考察药脂比、胆固醇用量、磷脂种类、不同相对分子质量PEG-胆固醇、不同pH值、离子强度等对脂质体的影响,在此基础上采用正交设计[L9(43)]对处方进行优化.结果制得的长循环脂质体包封率为(86.13±0.51)%,平均粒径为(74.43±5.53)nm,4℃放置10 d包封率无变化.结论蜂毒多肽长循环脂质体包封率、稳定性较高,且制备工艺简单、重现性好.
