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7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物药理学性质研究进展
7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）是一种很有应用前景的抗肿瘤药物，但其水溶性极差，在任何一种生物相容性试剂中都无法溶解，且内酯环（E环）在碱性条件下不稳定，这些因素都限制了其在临床上的应用。通过衍生化，可以在一定程度上改善其不足，提高溶解性和稳定性，改进药理学性质，对更好发挥SN-38的抗肿瘤作用具有重要意义。本文综述了已应用于临床、处于临床试验及临床前研究阶段的SN-38不同结构的衍生物及其药理学性质的研究进展。
关键词： 7-乙基-10-羟基喜树碱 衍生物 抗肿瘤 溶解性 -
7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性嵌段共聚物亚微粒的制备及性质
本文用间接法合成了聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(methoxypolyethylene glycol-poly lactic acid,PELA), 用 1H NMR对其结构进行了表征; 并以此为载体材料, 采用溶解成膜法制备7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin,SN-38)亚微粒,研究共聚物相对分子质量,投药量对亚微粒包封率,载药量及粒径的影响,并考察了该亚微粒的形态及体外释药特性.结果表明,SN-38亚微粒粒径小于200 nm.随着共聚物的相对分子质量增大,载药量与包封率有所下降;随SN-38投药量的增加,载药量和粒径增加,包封率明显降低.透射电镜显示所制备的亚微粒具有核-壳的胶束结构,体外释放实验表明该亚微粒具有明显的缓释效果.本文制备的亚微粒大大增加了SN-38的水溶性,是一种值得研究开发的抗癌药物SN-38的新剂型.
关键词： 溶解成膜法 聚乙二醇单甲醚-聚乳酸 亚微粒 7-乙基-10-羟基喜树碱 -
7-乙基-10-羟基喜树碱长循环脂质体的制备及药动学研究
目的:研究7-乙基-10-羟基喜树碱长循环脂质体(Lip-SN38)的制备方法以及在大鼠体内的药动学.方法:采用两步合成法制备脂质体空间稳定膜材甲氧基聚乙二醇.磷脂酰乙醇胺(mPEG-PE);同时采用薄膜分散法制备Lip-SN38;用阳离子交换树脂微型小柱层析法分离游离药物和脂质体,紫外分光光度法测定包封率;HPLC法测定大鼠血浆中药物浓度.结果:Lip-SN38平均粒径<200 nm,药物包封率>90%;48 h只有<30%的药物体外释放;大鼠尾静脉注射Lip-SN38,剂量为10 mg·kg-1,与SN3.8溶液剂相比,t1/2β增加4.61倍.结论:采用薄膜分散法可制得包封率高、粒径小的脂质体,mPEG-PE修饰磷脂膜可增加Lip-SN38的t1/2β,延长药物在血中的循环时间.
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7-乙基-10-羟基喜树碱亚微乳的制备及其体外表征
目的:本实验将7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)制备成亚微乳(SN38-SME),并对其性质进行体外表征.方法:采用高压均质法制备SN38-SME,并采用激光粒度仪、透射电镜考察亚微乳的形态,葡聚糖凝胶柱法测量包封率、载药量.结果:SN38-SME呈类球形,粒径在100-200nm,稳定性好,包封率、载药量较高.结论:本实验成功制备了SN38-SME,具有一定的实用价值.
关键词： 7-乙基-10-羟基喜树碱 亚微乳 制备 表征 -
喜树碱及其衍生物对肝癌细胞HepG2增殖抑制与凋亡的研究
目的：探讨喜树碱(CPT)及其衍生物10-羟基喜树碱(HCPT)、7-乙基喜树碱(SN22)、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)在体外对肝癌细胞HepG2增殖抑制与凋亡的影响。方法取对数期生长的HepG2细胞,分为对照组以及实验组,将4种药物配成浓度梯度0．01、0．1、1、10、100μmol/L的药物溶液。将不同浓度的药物溶液作用于肝癌细胞48 h,MTT法测定HepG2细胞的增殖情况,Anexin V-PI染色,流式细胞仪检测细胞凋亡情况。结果 MTT法显示,4种药物对肝癌细胞 HepG2的增殖具有抑制作用,在一定范围内随着药物浓度的增加,对HepG2细胞增殖的抑制作用逐渐增强,呈量效依赖关系,其中7-乙基-10-羟基喜树碱抑制效果好,10-羟基喜树碱、7-乙基喜树碱次之,喜树碱抑制效果差。不同浓度的喜树碱及衍生物处理肝癌细胞HepG2,与对照组比较差异有统计学意义,随着药物浓度的变化,细胞凋亡也呈现梯度变化,结构修饰后的SN38比SN22、HCPT及CPT作用更强。结论喜树碱及衍生物对肝癌细胞HepG2有抑制作用,并且能够诱导细胞凋亡。
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脂质体对7-乙基-10-羟基喜树碱稳定性影响
目的 考察脂质体对7-乙基-10-羟基喜树碱(7 -ethyl-10-hydroxycamptothecin,SN-38)活性形式的保护作用.方法 建立测定SN-38活性形式的HPLC法,考察不同pH条件对SN-38活性与SN-38非活性形式相互转变动力学和平衡比例的影响；并研究了37℃的pH 7.4、8.0、9.0、10.0条件下脂质体对SN-38活性形式的保护作用.结果 在pH ＜4.3的条件下,SN-38以其活性形式存在；在pH ＞9的条件下,SN -38主要以其非活性形式存在；在pH 6.5的条件下,SN-38活性和非活性形式之间相互转换慢.包裹在脂质体内的SN-38在模拟生理条件下8h活性形式质量分数仍大于98％.结论 脂质体能够有效地保护SN-38α-羟基内酯环.
关键词： 7-乙基-10-羟基喜树碱 脂质体 平衡 动力学 高效液相色谱法 -
7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物胶束的肿瘤靶向性研究
目的 研究7-乙基-10-羟基喜树碱/聚乙二醇-聚天冬氨酸聚合物胶束(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin/polyethylene glycol-polyaspartic acid polymer micelles,SN-38/PEG-pasp)在荷瘤小鼠体内的组织分布特点.方法 采用LC-MS法测定荷瘤小鼠血浆和组织中7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin,SN-38)的质量浓度,并用SPSS13.0统计学软件对测定的数据进行分析.结果 药物在肿瘤组织中相对摄取率(re)达到10,远远高于其他组织,除去肝其余组织作为非靶向组织时,肿瘤的靶向效率(te)均大于1,呈现出明显的肿瘤靶向特征,胶束组药物在体内质量浓度排布顺序:肿瘤＞肝＞肺＞脾＞肾＞心＞血.结论 SN-38/PEG-pasp在肿瘤组织中药物浓度明显高于除肝脏外的其他各组织,具有明确的肿瘤靶向性.
关键词： 7-乙基-10-羟基喜树碱 组织分布 靶向性 -
7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体的抗肿瘤作用
目的 探索7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxy camptothecin,SN-38)脂质体的体内外抗肿瘤作用.方法 体外实验采用噻唑蓝[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide,MTT]法检测SN-38脂质体对9种人源肿瘤细胞的抑制作用;体内实验利用A549非小细胞肺癌和SKOV-3卵巢癌荷瘤裸鼠模型,以伊立替康为阳性对照药,统计裸鼠体质量、瘤体积、抑瘤率、相对肿瘤增殖率等指标,考察不同剂量的SN-38脂质体对肿瘤的生长抑制作用.结果 体外实验表明SN-38脂质体能抑制多种肿瘤细胞增殖;体内实验表明SN-38脂质体高、中、低剂量(4、2、1 mg·kg-1)对A549荷瘤裸鼠的抑瘤率分别为69.75％、52.08％和29.78％,SN-38脂质体高、中、低剂量(8、4、2mg·kg-1)对SKOV-3荷瘤裸鼠的抑瘤率分别为54.19％、38.91％、23.71％.结论 SN-38脂质体体外对多种肿瘤细胞有较好的抗增殖作用,体内对A549非小细胞肺癌及SKOV-3卵巢癌荷瘤裸鼠有较好的治疗作用.
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人血浆中伊立替康及其活性代谢产物的HPLC-MS/MS法测定
建立了高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法测定人血浆中伊立替康及其活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱浓度.以喜树碱为内标,色谱柱采用反相C18色谱柱,流动相为0.1％乙酸∶乙腈(含0.1％乙酸),线性梯度洗脱.质谱采用电喷雾离子源,正离子模式,多反应离子监测(MRM),监测离子对分别为伊立替康m/z 587.2→m/z 124.3,7-乙基-10-羟基喜树碱m/z 393.3→m/z 349.2,喜树碱m/z 349.2→m/z 305.1.伊立替康与7-乙基-10-羟基喜树碱分别在5～5 000 ng/ml和1～1 000 ng/ml浓度范围内线性关系良好.本法测得伊立替康的批内、批间差异≤8.12％,测定7-乙基-10-羟基喜树碱的批内、批间差异≤5.70％,两者回收率分别为92.3％～121.4％和74.0％～97.7％,低定量浓度分别为5 ng/ml和1 ng/ml.本方法灵敏度高,操作简便易行,能满足体内血浆药物浓度的测定,可用于该药临床药物动力学特性的研究.
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7-乙基-10-羟基喜树碱的合成
用喜树碱乙基化制得的7-乙基喜树碱在冰乙酸中用双氧水氧化成N-氧化物,再经光照重排制得7-乙基-10-羟基喜树碱,并优化了反应条件,总收率49%.
关键词： 7-乙基-10-羟基喜树碱 喜树碱 抗肿瘤药 中间体 合成 -
甲氧基聚乙二醇-聚己内酯共聚物载药7-乙基-10-羟基喜树碱纳米粒的制备及药动学参数的测定
目的:制备甲氧基聚乙二醇-聚己内酯(MePEG-PCL)共聚物载药7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)纳米粒,并测定其在大鼠体内的药动学参数.方法:采用薄膜分散法制备MePEG-PCL共聚物载药SN-38纳米粒.将SD大鼠随机分为两组,分别静脉注射SN-38纳米粒及SN-38溶液制剂(作为对照),采用HPLC法测定两种制剂给药后0.17、0.5、1、2、3、5、7、9、12小时的血药浓度,并用3p97药动学软件处理数据,计算药动学参数.结果:制得的MePEG-PCL共聚物载药SN-38纳米粒粒径为115 nm,包封率大于90%,纳米粒分散液中SN-38质量浓度约为0.2 g·L-1.SN-38纳米粒和SN-38溶液制剂的代谢半衰期(t1/2β)分别为(8.8 ±1.4)和(1.4±0.3) h;AUC分别为(3.1±0.8)和(1.9±0.5) g·h·L-1.结论:MePEG-PCL嵌段共聚物能够有效包载SN-38.与SN-38溶液制剂相比,MePEG-PCL共聚物载药SN-38纳米粒代谢半衰期更长,AUC更大,表明其具有长循环作用.
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SN-38缓释系统的制作及其抗胶质瘤作用的体外实验研究
目的：以聚己内酯／外消旋聚乳酸（PCL／PDLLA）为载体材料，制作安全有效的载有7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）的缓释系统，评价对 U-251胶质瘤细胞的抗肿瘤效果。方法通过电纺丝方法制作 SN-38-PCL／PDLLA纺丝膜，采用差示扫描热分析法（DSC）及傅立叶转换红外线光谱（FTIR）分析 SN-38在载药聚合物纤维中的状态；采用接触角测量评价载药纤维的亲疏水性；在体外观察不同材料纤维的药物释放速率及对 U-251胶质瘤细胞的抑制作用。结果载药纺丝膜形态均一，在体外实验中均表现出一定的持续抑制胶质瘤细胞的能力，由于载药量的不同，表现出不同的释放时间。其中2％载药的静电纺丝膜表现出稳定、持续的抗肿瘤活性，突释不明显。结论应用 PCL／PDLLA 制备搭载 SN-38的缓释系统是可行的，适当提高载药量可以增加药物释放时间。
关键词： 7-乙基-10-羟基喜树碱 聚己内酯 外消旋聚乳酸 胶质瘤 电纺丝 -
SN38前药及其新剂型研究进展
目的:为合成新结构的7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)前药及其新剂型研究提供参考.方法:以“SN38”“Polymer”“7-ethyl-10-hydroxycamptothecin”“7-乙基-10-羟基喜树碱”“前药”等为关键词,组合查询1998年1月-2015年6月在SciFinder、中国知网、万方、维普、浙江省高校数字图书馆中关于SN38前药及其新剂型的相关文献,对SN38的特点、结构改造、制剂研究、研究前景和方向进行综述.结果与结论:共查询到相关文献80余篇,其中有效文献38篇.SN38几乎不溶于水(11～38 μg/ml),不溶解在大多数药用溶剂和油中,因此直接制成液体制剂受到限制.大多数文献报道在SN38的C-10和C-20位置进行化学结构修饰,可以改善其溶解性.某些SN38前药的纳米制剂已经被研究用于改善给药至癌细胞和组织,因此可以利用高通透性和滞留(EPR)效应优先将药物引导至肿瘤组织.在改善SN38溶解性的同时,还应注意相关药物的毒副作用.
关键词： 7-乙基-10-羟基喜树碱 前药 溶解性 研究进展 -
HPLC-荧光法测定人血浆中伊立替康及其活性代谢产物的浓度
目的:建立同时测定人血浆中伊立替康(CPT-11)及其活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)浓度的方法.方法:血浆样品经乙腈沉淀蛋白及盐酸酸化后,以喜树碱为内标,采用高效液相色谱-荧光法测定.色谱柱为Waters Luna C18,流动相为0.05 mol/L磷酸二氢钠溶液-乙腈(70:30,V/V,用磷酸调节pH至4.0),流速为1 mL/min,激发波长为380 nm,发射波长为480 nm (CPT-11)、535 nm(SN-38),柱温为25℃,进样量为20 μL.结果:CPT-11和SN-38血药浓度分别在200~1000、5~45 ng/mL范围内线性关系良好(r分别为0.9994、0.9992,n=5),定量下限分别为200、5 ng/mL;日内、日间RSD为1.68%~5.57%;CPT-11和SN-38的相对回收率分别为90.12%~106.93%(RSD<8%,n=5)、92.07%~102.56%(RSD<6%,n=5),提取回收率分别为72.23%~86.56%(RSD<6%,n=5)、71.98%~83.44%(RSD<7%,n=5).采用该方法测得5例结肠癌患者体内CPT-11和SN-38的血药浓度分别为431.13~617.19、13.97~31.89 ng/mL(静脉滴注结束后1 h),398.14~584.43、11.61~29.94 ng/mL(静脉滴注结束后2 h).结论:该方法样品处理简单、快速,且灵敏度高、重复性好,适用于临床常规监测CPT-11及其代谢物SN-38的血药浓度及药动学研究.
关键词： 高效液相色谱-荧光法 伊立替康 7-乙基-10-羟基喜树碱 血药浓度 -
7-乙基-10-羟基喜树碱白蛋白纳米粒的制备及其药动学与毒性的研究
目的 制备7-乙基-10-羟基喜树碱白蛋白纳米粒(SN38-HSA-LN)来延长药物在体内的循环时间并降低毒性.方法 采用高压均质法制备SN38白蛋白纳米粒,并对制剂的形态学、粒径、包封率进行考查;同时采用LC-MS/MS法测定其在大鼠血浆中的药物浓度;并通过检测大鼠的外周血白细胞数量来评价其骨髓抑制毒性.结果 制备的纳米粒大小均匀,形态良好,包封率为88.14％ ±3.15％,粒径为162.3±5.9 nm,PDI为0.137 ±0.015;大鼠尾静脉iv给药后,SN38-HSA-LN较SN38溶液的t1/2延长,AUC显著增加,且骨髓抑制程度明显降低.结论 制备的SN38-HSA-LN包封率较高,粒径大小分布均匀,静脉注射延长了药物血液循环时间,并降低了骨髓抑制毒性.
关键词： 7-乙基-10-羟基喜树碱 白蛋白纳米粒 药动学 骨髓抑制 -
MCR-ALS应用于7-乙基-10羟基喜树碱中喜树碱含量的测定
目的:应用多元曲线分辨-交替小二乘(MCR-ALS)法,对7-乙基-10-羟基喜树碱与喜树碱的色谱重叠峰进行分辨,并对杂质喜树碱进行定量.方法:以渐进因子分析(EFA)解析结果作为初始值对喜树碱与7-乙基-10-羟基喜树碱的色谱重叠峰进行ALS迭代优化,直至收敛.结果:采用此方法分辨所得光谱还原率高,定量结果的浓度值与真实值之间线性关系良好.结论:本方法用于药物色谱重叠峰分辨结果可靠.
关键词： HPLC-DAD 重叠峰 MCR-ALS 喜树碱 7-乙基-10-羟基喜树碱
