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甘草酸单体及补中益气丸复方在大鼠体内药代动力学比较
目的：建立简单、灵敏、准确的HPLC-MS/MS方法测定大鼠血浆中甘草次酸浓度，并用于比较研究甘草酸单体和补中益气丸（BY）复方给药后，甘草酸在大鼠体内药代动力学差异，从而探讨BY中非甘草酸组分对甘草酸药代动力学行为的影响。方法大鼠分别灌胃给药甘草酸单体（61.5 mg/kg）和BY复方（3 g/kg，含等摩尔量甘草酸）。血浆样品经乙酸乙酯液萃取处理后用反相C8色谱柱分离；定量分析采用TSQ Quantum质谱仪的选择反应监测、负离子模式检测。采用Das 2.0软件计算药代动力学参数，Prism 5.0软件进行统计学分析。结果甘草次酸在5～1000 ng/ml范围内线性良好（r＞0.99），方法的特异性、灵敏度、回收率、准确度、精密度和稳定性均符合方法学要求。与大鼠灌胃甘草酸单体组相比，BY复方给药组体循环中甘草次酸的达峰浓度（Cmax）和时间-浓度曲线下面积（AUC）分别降低了56%和76%，而达峰时间（Tmax）、平均驻留时间（MRT）和消除半衰期（T1/2）未见显著性差异。结论本研究建立了HPLC-MS/MS测定大鼠血浆中甘草次酸方法，该法特异、准确、灵敏，适用于甘草酸在大鼠体内的药动学研究。进一步的药代动力学比较研究表明，甘草酸单体在大鼠体内生物利用度显著高于BY复方，提示BY复方中的其他成分可能抑制甘草酸的口服吸收过程。
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绿原酸与甘草酸联合应用体外抗呼吸道合胞病毒作用研究
目的 研究绿原酸和甘草酸联合应用体外抗呼吸道合胞病毒作用.方法 以利巴韦林为阳性药,采用细胞病变抑制试验,噻唑蓝比色法检测细胞活性,观察绿原酸和甘草酸单用与合用不同比例(3∶1、2∶1、1∶1、1∶2)在Hep-2细胞中对呼吸道合胞病毒的抑制作用.结果 在不同方式作用下,与绿原酸、甘草酸单独用药相比,联合组治疗指数增大,大无毒浓度时病毒滴度小于单独用药组,抑制呼吸道合胞病毒的作用显著增强.当配比为绿原酸(133 μg·ml-1)+甘草酸(67μg·ml-1)2∶1时,对呼吸道合胞病毒抑制率大,治疗指数高,病毒滴度小.结论 绿原酸与甘草酸联合用药对呼吸道合胞病毒的抑制具有协同增效作用,增强了体外抗呼吸道合胞病毒作用.
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HPLC法测定氯化铵甘草口服溶液中甘草酸的含量
目的 建立HPLC法测定氯化铵甘草口服溶液中甘草酸的含量.方法 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,0.0025 mol ·L-1庚烷磺酸钠水溶液-0.025 mol ·L-磷酸二氢钾溶液-乙腈(35∶ 35∶ 30)为流动相,检测波长为253 nm;流速:1.0 ml ·min-1;柱温:30℃.结果 甘草酸铵在0.015 01～0.1501 mg ·ml-1的范围内线性关系良好(r=1.0000),平均回收率为100.11％,RSD为0.45％(n=9).结论 本方法简便、测定结果准确,重复性好,可用于氯化铵甘草口服溶液中甘草酸的含量测定.
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HPLC法测定肾石消胶囊中甘草酸的含量
目的 建立HPLC法测定肾石消胶囊中甘草酸含量的方法.方法 采用Agilent C18色谱柱,以乙腈-0.2％磷酸溶液(35∶65)为流动相,流速1.0ml·min-1,检测波长为250 nm.结果 甘草酸在22.74～ 56.85μg·ml-1范围内线性关系良好,r =0.9999(n=5),平均回收率为99.7％,RSD为0.37％.结论 该方法简便、结果准确、分离度高,可用于该制剂的质量控制.
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甘草酸胆盐/磷脂混合胶束微丸的制备及其体外评价
目的 制备甘草酸胆盐/磷脂混合胶束微丸,并对其进行体外肠吸收评价.方法 采用薄膜分散法制备混合胶束,进一步利用流化床包衣技术固化胶束溶液,并通过正交试验优化微丸处方,装入肠溶胶囊;采用大鼠肠外翻模型考察肠吸收.结果 优选处方为PVP-K30 4％、包衣增重25％、药物浓度15.2 mg ·ml-1,测得的收率为(94.19±2.33)％,复溶后的胶束粒径为(167.98±1.42)nm,人工胃液2h的释放量为(5.29±1.62)％,人工肠液45 min释放量为(84.76 ±3.14)％.肠外翻吸收实验显示固化载药胶束与载药胶束溶液相比,各时间点累积吸收量差异不大.结论 采用流化床底喷工艺制备甘草酸胆盐/磷脂混合胶束微丸,工艺简单可行,质量稳定可控.
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高效液相色谱法测定咽炎颗粒剂中甘草酸的含量
目的用反相高效液相色谱法,测定咽炎颗粒剂中主药甘草酸的含量.方法采用十八烷基键合硅胶色谱柱,6.0mm×150mm,5μm,流动相:甲醇-0.3%冰醋酸溶液(74∶26),检测波长:251nm,柱温:45℃,流速:1.0ml/min.结果 3批咽炎颗粒剂中甘草酸平均含量为0.1667mg*g-1,该法平均回收率100.3%,RSD为1.6%.结论本法稳定可靠,可作为咽炎颗粒剂的质量标准.
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甘草酸抗炎抗病毒及免疫调节作用研究进展
目的:综述近年来甘草酸类及其制剂在抗炎、抗病毒、免疫调节方面的药理研究和应用状况,以供研究和临床参考.方法:查阅近几年国内外有关文献资料,并进行分析评述.结果:甘草酸类具有抗炎、抗病毒、免疫调节及抗动脉硬化、抗癌等作用.结论:甘草酸类在抗炎、抗病毒及免疫调节方面具有良好的研究发展和应用前景.
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甘草酸药动学研究进展
本文主要综述人体甘草酸药动学参数,为了帮助医生深入了解甘草酸,也介绍了甘草酸在动物中的吸收、分布、代谢和排泄方面的研究进展.甘草酸因分子量大、极性大,口服后很难以原形状态被吸收,需经胃肠道细菌水解成相应的甘草次酸后吸收入血.甘草酸注射给药后,迅速从胆汁排入肠道,血浆甘草酸水平迅速下降,排入肠道的甘草酸被肠道细菌水解成甘草次酸后进入肠肝循环.所以甘草酸无论注射还是口服给药,血中持续大量存在的主要是甘草次酸,而不是甘草酸.
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氨基胍、葛根素、小檗碱、黄芩苷和甘草酸对D-半乳糖诱导大鼠醛糖还原酶活性和蛋白非酶糖化作用的比较
目的观察氨基胍、葛根素、小檗碱、黄芩苷和甘草酸对D-半乳糖(D-gal)诱导大鼠体内醛糖还原酶(AR)活性、糖耐量和蛋白非酶糖基化反应的作用.方法除空白对照组外,其余大鼠均采用腹腔注射(ip)D-gal 150mg?kg-1,qd×56d致病,D-gal处理大鼠2周后,将大鼠按体重均衡随机分成:模型对照、氨基胍、葛根素、小檗碱、黄芩苷和甘草酸5组,然后继续ip D-gal处理同时灌胃给予不同药物(300mg?kg-1?10ml-1)或蒸馏水,qd×42d;实验结束时,观察5药对D-半乳糖诱导大鼠体内醛糖还原酶(A R)活性、糖耐量和蛋白非酶糖基化反应的作用.结果与空白对照组比较,D-gal处理大鼠出现糖耐量减退(IGT)、糖基化产物(包括糖化血红蛋白即HbA1c、果糖胺和晚期糖基化终产物)增高以及红细胞内A R活性增强(P＜0.01);氨基胍、葛根素、小檗碱、黄芩苷与甘草酸均能明显抑制AR活性(P＜0.01～0.05);氨基胍、葛根素、小檗碱和黄芩苷均能改善D-gal诱导大鼠IGT(P＜0.01～＜0.05);氨基胍、葛根素和小檗碱能降低糖基化产物的含量(P＜0.01～0.05),而黄芩苷仅降低HbA1c含量(P＜0.05);甘草酸对糖基化产物含量未见明显影响(P＞0.05).结论氨基胍、葛根素、小檗碱、黄芩苷和甘草酸均能抑制Dgal诱导大鼠体内醛糖还原酶活性,氨基胍、葛根素与小檗碱对D-gal诱致的大鼠糖基化反应具有明显的抑制作用,而黄芩苷对大鼠糖基化反应具有部分抑制作用,甘草酸对大鼠糖基化反应未见抑制作用.
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复方甘草酸苷致严重低血钾、横纹肌溶解和肾功能损伤
1例55岁男性患者因高血压合并2型糖尿病伴肝功能异常（丙氨酸转氨酶74 U/L，γ谷氨酰胺转肽酶712 U/L]和低血钾（3.40 mmol/L），给予硝苯地平缓释片30 mg、1次/d口服，贝那普利10 mg、1次/d口服，阿卡波糖片25 mg/次、三餐前嚼服，复方甘草酸苷60 ml（120 mg）/d静脉滴注，氯化钾片1.0 g、3次/d口服。用药第14天患者出现下肢无力伴全身肌肉疼痛，四肢肌力为Ⅳ级，血钾1.1 mmol/L。停用复方甘草酸苷和贝那普利，口服氯化钾片2.0 g并将10%氯化钾40 ml入0.9%氯化钠注射液1000 ml缓慢静脉滴注。停用复方甘草酸苷后4 h，血钾为1.5 mmol/L，给予螺内酯40 mg、3次/d口服；24 h，血钾2.9 mmol/L，患者四肢无力明显减轻；48 h，血钾3.1 mmol/L，但患者全身肌肉疼痛加重，双下肢胀痛伴胸部憋闷，尿液外观呈深茶色改变，实验室检查示血清肌酸激酶（ CK）50904 U/L，CK 同工酶441 U/L，乳酸脱氢酶1992 U/L，天冬氨酸转氨酶441 U/L，肌钙蛋白 T 0.20 ng/ml，肌酐317μmol/L，尿素氮18.2 mmol/L，尿酸533μmol/L，二氧化碳结合力35.5 mmol/L。考虑为严重低血钾、横纹肌溶解合并肾功能不全。继续给予补钾补液、营养支持、保护肾功能等对症治疗。停用复方甘草酸苷后5 d，患者血钾3.3 mmol/L，CK 10292 U/L，肌肝252μmo/L，尿素氮16.3 mmol/L，尿酸472μmo/L；10 d，血钾4.6 mmol/L、CK 107 U/L，肌肝116μmo/L，尿素氮6.4 mmol/L，尿酸189μmol/L。此间患者血压维持在130~160/70~90 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），四肢无力、全身肌肉疼痛等症状消失。
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甘草酸制剂相关假性醛固酮增多症
1例62岁男性患者，因日光性皮炎，给予复方甘草酸苷注射液20ml/d(含甘草酸苷40mg)静脉滴注，并口服依巴斯汀、西替利嗪等药物治疗4 d，其后改用蒙药(具体成分不详)治疗10 d。因皮肤症状无明显改善，再次给予复方甘草酸苷片2片(含甘草酸苷50 mg)，口服2次/d。1周后，患者出现眼睑及双下肢水肿，血压180/180mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，立即停药。实验室检查：血钾3.1 mmol/L，血钠151 mrol/L，血肌酐(SCr)82 μmol/L，肾素0.40pg/L，血管紧张素Ⅱ98 ng/L，醛固酮164 ng/L。给予氨苯蝶啶50 mg，2次/d口服，硝苯地平20mg，2次/d口服。治疗1 d后患者水肿消退，血压控制在140～160/90～100 mm Hg。实验室复查示血钾4.7 mmol/L，血钠141 mmol/L，但SCr升至129 μmol/L，高达144μmol/L。停用氨苯蝶啶2 d后，实验室检查示：SCr86 μmol/L，血钾3.7 mmol/L，血钠141 mmol/L，肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平正常。诊断为假性醛固酮增多症，考虑与甘草酸有关。
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住院患者甘草酸制剂相关低钾血症主动监测系统的建立
目的：建立住院患者甘草酸制剂相关低钾血症主动监测系统。方法以医院信息系统（HIs）为基础，结合Client/server（C/s）架构、Oracle 10g数据库、C#语言、ODBC技术和DDL触发器构建住院患者甘草酸制剂相关低钾血症主动监测系统，根据预调查结果将血钾<3.5 mmol/L、使用补钾药物和突然停药作为甘草酸制剂相关低钾血症的触发器。将触发器程序嵌入HIs后，由2名主管药师检索本院2014年6月1日至2015年5月31日全部出院患者的电子病历，筛选使用甘草酸制剂患者的电子病历进行触发器检测，评价触发器阳性患者甘草酸制剂与低钾血症的因果关系，计算ADR检出率，并与同期甘草酸制剂相关低钾血症实际上报情况进行比较。结果主动监测系统共检测病例1405例，男性778例（55.4％），女性627例（44.6％）；年龄1~94岁，≤20岁者86例（6.2％），21~40岁者419例（29.8％），41~60岁者492例（35.0％），≥61者408例（29.0％）；患者所在科室居前3位者为乳腺及甲状腺外科（319例，22.7％）、消化内科（192例，13.7％）和感染性疾病科（172例，12.2％）；原发疾病居前3位者为肿瘤（425例，30.2％）、慢性肝病（263例，18.7％）和肝功能异常（239例，17.0％）；使用的甘草酸制剂数量居前3位者为异甘草酸镁注射液（742例，52.8％）、注射用复方甘草酸苷（501例，35.6％）和复方甘草酸苷注射液（101例，7.2％）。共637例检测结果为触发器阳性，其中1、2、3项触发器阳性者分别为259例（40.7％）、290例（45.5％）、88例（13.8％）。因果关系评价结果显示，低钾血症与甘草酸制剂关系为肯定、很可能、可能者分别为2、120和78例，触发器阳性者ADR检出率为31.4％（200/637）。同期通过国家药品不良反应监测系统上报的甘草酸制剂相关低钾血症为2例，前者是后者的100倍。结论成功建立了住院患者甘草酸制剂相关低钾血症主动监测系统。该系统可明显提高甘草酸制剂相关低钾血症的检出率。
关键词： 药物检测 甘草酸 低钾血症 药物相关副作用和不良反应 -
甘草及甘草酸制剂引起的假性醛固酮增多症及防治
甘草是常用中药,主要含有甘草甜素(甘草酸)、甘草次酸及黄酮类化合物.大剂量或长期使用甘草或甘草酸,可引起假性醛固酮增多症,临床表现为血压升高、心悸、气短、心律失常、嗜睡、全身乏力、四肢麻痹、低血钾、下肢和全身水肿等.老年人、妇女、心血管疾病和肾损害者易发生此症.甘草及甘草酸制剂引起的假性醛固酮增多症和抑制11β-氢化类固醇脱氢酶及增加盐皮质激素受体活性有关.防治措施包括:甘草及甘草酸制剂不宜大剂量或长期使用;老年人、心血管疾病和肾脏疾病、高血压、糖尿病患者应慎用;尽量避免与强心苷、利尿剂等合用;用药期间应定期检查血清钾值和测定血压;一旦发生假性醛固酮增多症,应立即停药;重症患者适当补充钾盐,口服氨苯蝶啶,给予低钠饮食等.
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肝细胞靶向甘草酸表面修饰白蛋白纳米粒的制备工艺
目的研究能主动靶向于肝实质细胞的甘草酸表面修饰白蛋白纳米粒的制备工艺.方法去溶剂化法制备普通纳米粒,以高碘酸盐氧化法制备甘草酸-白蛋白纳米粒偶联物.用2,4,6-三硝基苯磺酸显色法与凝胶柱色谱法验证是否偶联成功,HPLC法测定修饰纳米粒表面甘草酸密度.结果修饰纳米粒表面活性氨基数量较对照组减少19.6%;偶联于纳米粒表面的甘草酸密度为9.2%.纳米粒形态圆整,平均粒径为73 nm,在25 ℃和37 ℃条件下放置10 d后,性质稳定.结论甘草酸表面修饰白蛋白纳米粒制备成功,为进一步研究其对肝细胞的靶向性奠定了实验基础.
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甘草酸联合利巴韦林体内抗甲型H1N1流感病毒作用
利巴韦林具有广谱抗病毒作用,甘草酸具有抗炎、免疫调节和抗病毒活性.为了增强抗病毒药效、减少利巴韦林的不良反应,本文对二者联合应用的抗流感病毒效果进行了研究.以H1N1亚型流感病毒人工感染BALB/c小鼠,建立小鼠病毒性肺炎模型.以小鼠存活率、肺指数抑制率和肺病毒滴度等为评价指标,考察甘草酸和利巴韦林联用对感染H1N1亚型流感病毒小鼠的保护作用.结果表明,甘草酸和利巴韦林联用能显著抑制H1N1亚型流感病毒引起的小鼠肺炎实变,对攻毒后第5天小鼠肺指数抑制率为36％;两药联用对感染小鼠有协同保护作用,甘草酸(50 mg·kg-1·d-1)与利巴韦林(40 mg.kg-1·d-1)联用对感染小鼠的保护率达到100％,显著高于病毒对照组和单一药物组(P＜0.01),协同值为36.两药联用显著降低感染小鼠肺组织的病毒滴度(P＜0.01),同时对病毒感染诱导的小鼠血浆炎症因子IL-6 (P＜0.01)、TNF-α (P＜0.01)和IL-1β (P＜0.05)的升高具有显著抑制作用.结果提示,甘草酸和利巴韦林联用对感染H1N1亚型流感病毒小鼠具有协同保护作用,在临床上具有重要的应用价值.
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甘草主成分及其提取物肠吸收差异的多元化分析
考察甘草苷、甘草酸及甘草提取物中相应成分的大鼠在体肠吸收差异.运用大鼠在体肠灌流模型,采用UPLC和HPLC法同时测定肠灌流液、胆汁和颈静脉血样中甘草苷和甘草酸浓度,并结合肠道酶共孵育实验及对两种成分表观油水分配系数的测定,多元化比较分析甘草中甘草苷、甘草酸及提取物中相应成分在大鼠体内的吸收代谢特性.结果发现,甘草苷、甘草酸及甘草提取物中相应成分在大鼠肠道的有效渗透系数Peff值均小于0.3,表明两种成分肠道吸收均较差.各成分在十二指肠、空肠、回肠和结肠中吸收均无显著性差异;各成分单体与甘草提取物中相应成分比较发现,甘草提取物中甘草酸的各肠段Peff值略有增加,但无显著性差异；甘草提取物中甘草苷在回肠段的Peff值有显著性提高(P＜0.05),其余肠段均无显著性差异,提示甘草提取物中其他成分促进甘草苷的吸收,但对甘草酸无明显影响.同时收集的提取物及单体的胆汁、血浆及肠道酶共孵育样品中均未检测到甘草苷、甘草酸及代谢产物,表明提取物中其他成分对于两种成分的影响在短时间(1～3 h)内可能未能提高其吸收入血及胆汁中的含量.
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不同浓度锰处理对甘草SQS1基因表达及其甘草酸含量影响的分析
以一年生甘草移栽苗为实验材料,设置5个锰离子浓度水平,分别为0、1.81、18.1、36.2和54.3 mg·L-1(MnSO4·H2O),利用实时荧光定量PCR和高效液相色谱方法对甘草鲨稀合成酶1(SQSI)基因相对表达量和甘草酸含量进行测定,从而探讨锰处理对甘草SQS1基因表达量与甘草酸积累的影响.结果表明随着锰处理浓度的增加,甘草SQS1基因的相对表达量和甘草酸含量均呈现先升高后下降的趋势,且两者之间存在极显著正相关(P＜0.01,r=0.737).SQS1基因表达量在18.1 mg·L-1浓度处理时达到大值为7.90,分别是对照(0 mg·L-1)、1.81、36.2和54.3 mg·L-1处理的1.75、1.37、1.37和2.33倍,且差异极显著(P＜0.01).甘草酸含量在1.81和18.1 mg·L-1浓度处理时达到大值,且两者之间差异不显著(P＞0.05),与其他3个处理间存在极显著差异(P＜0.01).本研究说明适量浓度的锰处理对甘草SQS1基因的表达和甘草酸的积累具有一定的促进作用.
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甘草鲨烯合酶1基因多态性及其与β-香树脂醇合成酶共表达对β-香树脂醇积累的影响研究
甘草是我国常用的大宗药材之一.甘草中主要的活性成分为甘草酸,其生物合成途径受到很多酶的调节.鲨烯合酶(squalene synthase,SQS)及β-香树脂醇合成酶(β-amyrin synthase,β-AS)是其中的两种关键酶.为了揭示鲨烯合酶基因多态性及其与β-香树脂醇合成酶共表达对MVA代谢途径的影响,本文构建了7种载体,分别含有3种不同的SQS1基因和β-AS基因,将其在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中表达,通过TLC及GC-MS检测代谢产物β-香树脂醇的含量.结果显示SQS1基因与β-AS基因共表达有助于代谢产物β-香树脂醇的积累,在3种不同的SQSl基因中,以SQS12为好.本文为进一步研究功能基因对甘草酸代谢途径的影响以及提高甘草酸的含量奠定了理论基础.
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AB-8大孔树脂对甘草提取液的佳动态纯化条件
为优选出AB-8型大孔树脂对甘草酸的佳动态吸附及解吸条件.我们采用正交试验法优选AB-8大孔树脂对甘草提取物的佳动态吸附工艺,采用单因素实验优选解吸纯化的佳工艺进行综合分析.通过对数据的直观分析和方差分析得出上柱药液浓度对吸附量有显著影响,佳上样条件为A3B1C2,即上柱液浓度为0.5g/ml,径高比为1:8,流速为2 ml/min为佳上样条件,采用30％的乙醇洗脱杂质,采用80％的乙醇富集甘草酸.
关键词： 甘草 甘草酸 正交实验 AB-8大孔吸附树脂
