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促红细胞生成素对谷氨酸致培养皮层神经细胞损伤的保护作用
新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephlopathy,HIE)是导致儿童伤残的重要疾病之一.谷氨酸(glutamate,Glu)的大量释放是其神经细胞损伤的主要原因.促红细胞生成素(erythropoitin,EPO)是近年来发现的神经保护因子,具有神经营养、抗凋亡、抗兴奋性氨基酸毒性和抗炎症等作用[1].本实验目的在于观察EPO对Glu兴奋性神经毒性的影响.
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重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)抑制大鼠脑卒中后的谷氨酸毒性和IL-1β反应
目的:研究重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)对急性脑卒中大鼠脑梗死区域内谷氨酸、IL-1β和IL-6浓度的影响.方法:采用线拴大脑中动脉阻塞(MCA0)法制备急性脑卒中模型,90 min后再灌注.线栓封堵大脑中动脉后,静脉一次性注射rhG-CSF(60 mg·kg-1,治疗组,n=10)或0.3 mL生理氯化钠溶液(对照组,n=8).采用微透析法,检测纹状体内谷氨酸浓度;ELISA法分别检测脑组织和血清的IL-1β和IL-6含量.结果:脑卒中发生后0.5~3 h,治疗组梗死侧纹状体内谷氨酸浓度明显低于对照组梗死侧(P<0.01);脑卒中后6 h,治疗组梗死侧脑组织内IL-1β浓度明显低于对照组[(11.38±5.54)vs(21.15±9.57)ng·g-1,P<0.01];治疗组血浆内的IL-1p浓度也明显低于对照组[(74.26±26.47)vs(122.88±29.10)ng·mL-1,P<0.01].脑卒中6 h后,两组大鼠的血浆和脑组织中均未检测到IL-6.结论:rhG-CSF能明显抑制脑卒中后的谷氨酸毒性和IL-1β反应.
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肌萎缩侧索硬化症的治疗进展
肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)是一种选择性累及上下运动神经元的神经系统变性疾病.它是以进行性的肌肉无力为特点的致死性疾病,患者多在首次出现症状后的3-5年内死于呼吸衰竭.该病的平均发病年龄在59岁,发病率在1/10万~3/10万,患病率多在5/10万~7/10万[1],是成年人常见的导致瘫痪的疾病之一,并且随着年龄的增长发病人数不断增高,给国家、社会和家庭都带来了沉重的负担,国际上对它的关注与日俱增,每年都要举办一届国际ALS专题研讨会,发布在此领域的研究进展,以促进早日攻克这种疾病.由于ALS的确切发病机制并未清晰,目前对该病缺乏特效的治疗手段,方法虽多,但疗效并不理想.随着研究的不断进展,人们逐渐认识到ALS的发病可能与SODl等基因突变、兴奋性氨基酸毒性、自由基氧化损伤、神经营养障碍、免疫异常、线粒体功能异常及细胞凋亡等有关,在治疗学上也取得一些进展,现就有关治疗方面的进展做一综述.
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淫羊藿次苷Ⅱ抗鹅膏蕈氨酸诱导的大鼠学习记忆减退及机制研究
目的:探讨淫羊藿次苷Ⅱ(icariside II,ICS II)对双侧海马内注射鹅膏蕈氨酸(ibotenic acid,IBO)诱导的类AD大鼠模型的治疗作用及机制.方法:SPF级雄性Sprague Dawley(SD)大鼠93只,体重220~250 g,通过简单随机法将大鼠分为7个组:①假手术组;②假手术-高剂量ICSⅡ组;③IBO组;④低剂量ICSⅡ组;⑤中剂量ICSⅡ组;⑥高剂量ICSⅡ组;⑦阳性药(多奈哌齐)组.③ ~ ⑦组每只大鼠脑立体定位海马(前卤后1.0 mm,左右旁开2.6 mm,深度3.8 mm),双侧海马各注射4μg·μL-1 IBO,①、②组同样注射相应体积的生理盐水.制模后第1天开始,采用灌胃方式给药,每日1次,连续11天,至12天时开始进行水迷宫行为学测试,连续5天.水迷宫测试结束后,注射7% 水合氯醛麻醉大鼠,断头取脑后固定包埋,制备石蜡切片后行苏木素-伊红染色、尼氏染色以及末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法染色分别观察神经细胞形态、神经细胞存活数量以及神经细胞凋亡情况.采用Western blot检测海马组织中Bax、Bcl-2、active-caspase-3的蛋白含量.结果:IBO组较Sham组大鼠的平均逃避潜伏期明显延长,海马神经细胞发生变性,海马神经细胞结构损伤严重,海马神经细胞中尼氏小体数量明显减少,海马神经细胞凋亡数量增多;Bax、active-caspase-3蛋白含量升高;Bcl-2的蛋白含量显著降低.ICSⅡ和多奈哌齐组较IBO组的大鼠平均逃避潜伏期明显缩短,海马神经细胞损伤有改善,同时,海马区的尼氏小体数量增加,细胞凋亡明显减少.ICSⅡ和多奈哌齐明显下调Bax/Bcl-2比值及active-caspase-3水平.结论:在本实验条件下:①ICSⅡ可以改善双侧海马注射IBO诱导的类AD大鼠学习记忆功能减退,提示其具有抗兴奋性氨基酸毒性的作用;②ICSⅡ可提高神经细胞的存活、阻遏神经细胞变性.
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溶栓合剂超早期静脉应用治疗急性脑梗死的实验研究
脑梗死是一个复杂的生理过程,包括梗死区周围去极化状态与脑缺血的迟发性损害、脑缺血的炎症反应机制、钙超载、自由基损害、兴奋性氨基酸毒性、缺血半暗带的神经细胞凋亡.
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PINK1基因与帕金森病
帕金森病(Parkinson's disease,PD)是常见的神经系统退行性变性疾病,病理特征是黑质内多巴胺能神经元变性损失和细胞浆出现路易小体.病因和发病机制还不明确,但普遍认为,PD并非单一因素所致,可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果,氧化应激、线粒体功能障碍、泛素蛋白酶体系(unfolded protein stress,UPS)功能障碍、炎症反应、兴奋性氨基酸毒性和细胞调亡都可能是其发病机制.PD患者大多数以散发型为主,约10%~15%的患者有家族史,但阐明家族性PD的分子机制对于整个PD发病机制的研究有重大的意义.
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脑缺血性损伤级联反应的研究进展
脑缺血性损伤级联反应是一复杂的病理生理过程,至少包括相互联系的4个具体机制:能量障碍和兴奋性氨基酸毒性、梗死周围去极化、炎症和程序性细胞死亡(凋亡).它们均由缺血引发,发生在4个不同时间点,彼此重叠并相互联系.打破损伤的恶性循环,建立早期有效的再灌注和神经保护是临床治疗的主要目标.
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尿酸与帕金森病的关系
帕金森病(PD)于1817年由英国医生James Parkinson首先描述,是一种中老年人常见的运动障碍性疾病,以黑质多巴胺能神经元变性、缺失和路易小体形成为病理特征.65岁以上的老年人群患病率为1.7%,目前我国的PD患者已经超过200万[1].尽管PD的发病机制目前仍不十分清楚,但已知与氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白质折叠错误和聚集、兴奋性氨基酸毒性、免疫异常和细胞凋亡等因素密切相关.现认为,除遗传因素外,氧化应激及自由基损害是引发PD的主要原因.
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脑缺血性损伤机制的研究进展
脑缺血是脑血管病的主要的病种,是我国的常见病、多发病,具有高死亡率和高致残率的特点.由于本病发生机理十分复杂,许多环节尚未完全阐明,故临床治疗效果欠佳.因此,对缺血性脑损伤病理生理机制的研究正方兴未艾,并取得了突破性的进展,提出自由基,能量耗竭,兴奋性氨基酸毒性,钙超载等学说,并认为一氧化氮、内皮素、细胞凋亡等也参与了此病理过程.近年来,随着神经分子生物学和免疫学等技术的发展,人们对缺血性脑损伤的病理生理机制又有了新的认识,发现许多分子介导了缺血性脑损伤.现对此作一综述.
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头穴透刺对急性脑梗死钙超载后NO 、PKA、Ca 2+的影响及临床评价
急性脑梗死(Acute Cerebral Infaretion,ACI),是指由于脑部血液供应障碍,缺血、缺氧引起的局限性脑组织的缺血性坏死或脑软化。脑卒中损伤是一个十分复杂的病理生理过程,是一种损伤性级联反应,能量代谢障碍、兴奋性氨基酸毒性、细胞内钙超载、自由基损伤、炎症因子反应、细胞凋亡、一氧化氮及内皮素损伤等在其中发挥了重要作用[1]。它们在不同时间点,彼此相互重叠、相互影响。终导致脑损伤。
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海马缺血损伤机制的研究进展
海马是脑内对缺血敏感的部位之一.海马缺血损伤后生命体学习、记忆等功能减退,终导致神经退行性疾病的发生.海马不同部位组织对缺血损伤易感性的显著差异是脑缺血病理变化的重要特点.本文就海马缺血性损伤涉及的兴奋性氨基酸毒性、氧化应激、免疫炎症、细胞凋亡等机制的研究近况作一简要综述.
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小鼠脑内兴奋性氨基酸的体外微透析法测定
在动物缺血缺氧性脑损伤的研究中,有关脑内兴奋性氨基酸毒性的研究近年来取得了很大进展.许多证据表明,缺血缺氧可导致动物脑内兴奋性氨基酸持续升高,细胞膜上离子通道病理性开放,细胞内Ca2+超载,后造成急性期神经元水肿和退变[1,2].
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脊髓小脑变性患者脑脊液中单胺类神经递质的浓度分析
脊髓小脑变性(spinocerebellar degeneration, SCD)疾病的病因、发病机制有兴奋性氨基酸毒性、免疫、遗传等假说。近年来国外学者发现SCD患者脑组织中单胺类神经递质有改变[1],并发现橄榄桥脑小脑变性患者脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中某些单胺类神经递质有改变[2]。本文对SCD患者CSF中单胺类神经递质进行了测定,现报告如下。
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神经系统疾病中兴奋性氨基酸作用的研究进展
兴奋性氨基酸包括谷氨酸和天冬氨酸等。其中谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质,其可对神经元的结构和功能产生长期影响,且谷氨酸介导的兴奋性信号传导可以影响哺乳动物的脑功能,包括认知,记忆和学习功能[1‐2]。天冬氨酸与各种神经元活动密切相关,包括视觉生理学,神经形成,学习和记忆过程[5]。在动物大脑中,天冬氨酸和谷氨酸是钙依赖性的兴奋性神经递质,且通过与谷氨酸受体结合发挥作用[4]。谷氨酸受体可分为离子型受体和代谢型受体。目前有3种类型的离子型谷氨酸受体,根据其原型激动剂分别命名为N‐甲基‐D‐天冬氨酸(N‐methyl‐D‐aspartic acid ,NMDA ]受体,α‐氨基‐3‐羧基‐5‐甲基异恶唑‐4‐丙酸[2‐ami‐no‐3‐(3‐hydroxy‐5‐methyl‐isoxazol‐4‐yl ) propanoic acid ,AMPA]受体和海人酸(kainate ,KA)受体[5];代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate recep‐tor ,mGLUR )分为不同的8个亚型:mGLUR1、mGLUR2、 mGLUR3、 mGLUR4、 mGLUR5、mGLUR6、mGLUR7、mGLUR8。其中 N‐甲基‐D‐天冬氨酸受体2A 亚基(N‐methyl‐D‐aspartic acid receptor subunit2A ,GluN2A )和 N‐甲基‐D‐天冬氨酸受体2B亚基(N‐methyI‐D‐aspartic acid receptor subunit 2B ,GluN2B)是功能性NMDA受体的大亚单位[6]。谷氨酸受体的活化和C a2+内流对早期神经元的形成及存活和脑发育时神经细胞的迁移及突触的形成有着至关重要的作用[1]。NMDA 受体在突触传递、突触可塑性、学习和记忆中发挥核心作用。在正常生理条件下,NMDA受体的活性可促进神经保护作用,对抗细胞凋亡和兴奋性损害。因此,阻断NMDA受体可促进神经元的直接死亡或使神经元易受到二次创伤。激活的NMDA受体可渗透N a+,但重要的是,也能渗透C a2+,并且由C a2+介导NMDA受体活性的大部分生理作用。异常的Ca2+内流可通过NMDA受体导致神经元减少和某些神经变性疾病[7]。大量的兴奋性氨基酸释放可引起Na+内流,Cl-内流,K+外流,细胞水肿,变性,脂肪变性和蛋白降解,不可逆的线粒体坏死和细胞死亡[4]。在缺血性脑病,停止氧气和葡萄糖的供给经由多个传输机制大量释放的神经递质会导致神经细胞的快速去极化。兴奋性神经递质(谷氨酸和天冬氨酸)会活化大量的离子型受体通道。具有这些受体且反应迅速的组织,其去极化和直接(NMDA 受体亚型)或间接的(多数AM PA和KA受体)作用将会导致持续性的胞浆内C a2+水平的增高、细胞损伤及死亡,将之称为兴奋性氨基酸毒性[8]。基于兴奋性氨基酸所致神经细胞的损伤,下面将阐述兴奋性氨基酸毒性与几种常见神经系统疾病的相关性。