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过量服用氟苯尼考和安乃近原粉致死一例
患者男,25岁.某兽药生产厂药物生产车间技术员.发热、流涕、打喷嚏、咽部不适4 h,突然四肢麻木、无力、不能站立1 h,急来诊.入院体检:面色苍白,神志清,精神淡漠,反应迟钝.体温36.2℃,心率120次/min,血压118/78mm Hg(1 mm Hg=0.133kPa),呼吸18次/min.心律规整,四肢肌力3～4级,皮肤痛觉轻度过敏.
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临床上抗生素合理使用的探讨
抗生素过去曾称抗菌素，是细菌、真菌、放线菌等微生物在其生命活动过程中产生的代谢产物，对各种致病微生物有强大的抑制和杀灭作用，在很低的浓度下亦可选择性地杀灭他种生物或抑制其功能。抗生素主要采用微生物发酵的方法进行生产，如四环素、青霉素等；也有少数抗生素如甲砜霉素、氟苯尼考、氯霉素等可用化学方法合成[1]。此外，把天然抗生素经分子结构改造或以微生物发酵产物为前体生产了大量半合成抗生素，如头孢菌素、氨苄青霉素等。如何合理应用抗生素，本文提出如下几点意见。
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HPLC法对氟尼康中盐酸多西环素及氟苯尼考含量的测定
目的:建立了同时检测药物氟尼康中盐酸多西环素、氟苯尼考的高效液相色谱检测法.方法:采用Hypersil-ODS2(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱,流动相为乙腈:甲醇:磷酸二氢铵(0.1 mol/L)=10∶11∶29,pH=3.50,检测波长为254 nm,流速为1 ml/min.结果:实现了氟尼康中盐酸多西环素、氟苯尼考的较好分离:盐酸多西环素在6.25～200.00μg/mm范围内线性关系良好,r=0.999 4,平均回收率为99.29%.RSD为0.51%(n=3);氟苯尼考在6.25～250.00μg/mJ范围内线性关系良好,r=0.999 9,平均回收率为98.87%,RSB为0.32%(n=3).结论:该方法快速简便,灵敏度高,重现性好,可作为药物氟尼康质量标准的测定方法.
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氟苯尼考的合成工艺研究
目的 研究氟苯尼考的合成工艺.方法 以(1R,2R)-3-羟基-2-氨基-3-[4-(甲砜基)苯基]-丙酸乙酯为原料,经过还原、保护、氟化、水解、二氯乙酰化5步反应后得到氟苯尼考.结果与结论 该合成路线简单,原料易得,目标化合物的总收率为78%.
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氟苯尼考的合成
(1R,2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇依次经丙酮缩二甲醇环合和乙酐酰化保护1-羟基和2-氨基,再以全氟丁基磺酰氟(PBSF)和三乙胺·三(氟化氢)复合物进行氟化,水解后与二氯乙酸甲酯反应制得抗菌剂氟苯尼考,总收率约74%.
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星点设计-效应面优化单凝聚法制备氟苯尼考微球
目的 优化单凝聚法制备氟苯尼考缓释微球工艺.方法 以单凝聚法制备微球,以粒径、包封率的总评“归一值”为评价指标,采用星点设计考察芯材比、成囊pH、搅拌速度3因素对微球制备的影响,对结果进行二项式拟合,效应面法选取佳工艺条件,优化工艺后制得的微球在人工体液中进行体外释放.结果 佳工艺条件为药/囊材0.375、成囊pH 4.8、搅拌速度615 r·min-1;制得的微球圆整均一,粒径40～50μm,包封率57.45％,载药量17.52％,制得的微球在Hank,s人工模拟体液中有良好的缓释特征.结论 优化制备工艺条件下制得的微球外形良好,载药量较大,缓释效果好.
关键词： 星点设计-效应面优化法 单凝聚法 微球 氟苯尼考 -
大肠杆菌O157∶H7对氟苯尼考耐药机制的初步研究
目的 研究大肠杆菌O157∶H7(E.coli O157∶H7)对氟苯尼考耐药性产生的机制.方法 本研究采用亚抑菌浓度体外耐药诱导的方法将E.coli O157∶H7诱导成为氟苯尼考高度耐药菌株,采用无抗生素压力下连续传代培养或SDS方法将耐药菌株的氟苯尼考耐药性消除,使用PCR方法检测氟苯尼考耐药基因floR,通过外排泵抑制剂与氟苯尼考联合使用,检测E.coli O157∶H7是否存在对氟苯尼考的主动外排作用.结果 经过36代的耐药诱导,敏感菌株对氟苯尼考产生了高度耐药(MIC为256 μg/mL).质粒检测结果显示,耐药诱导菌株出现2个质粒,大小分别约为3 500 bp和1 200 bp,floR基因位于质粒DNA中.经连续传代培养或SDS法进行耐药消除,耐药诱导菌株对氟苯尼考的敏感性提高,但其质粒和floR基因均未丢失.结论 E.coli O157∶H7氟苯尼考敏感菌和耐药菌均存在对氟苯尼考的质子驱动型外排泵和ATP水解依赖型外排泵主动外排作用.
关键词： 大肠杆菌O157∶H7 氟苯尼考 耐药性 floR基因 -
顶空毛细管气相色谱法测定氟苯尼考中残留溶剂
目的 建立顶空毛细管气相色谱法测定氟苯尼考中残留溶剂的方法.方法 以氮气为载气,用氢火焰离子化检测器(FID)检测,色谱柱为DB-624毛细管柱,柱温为程序升温,对氟苯尼考中甲醇、乙醇、异丙醇、二氟甲烷有机溶剂的残留状况进行检测.结果 在实验条件下,甲醇、乙醇、异丙畔、二氧甲烷回收率分别为103.9%、99.3%、102.3%、95.4%,精密度分别为2.2%、2.1%、2.1%、2.4%.结论 方法灵敏、准确,可用于氨苯尼考生产过程及成品的质量监控.
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固相萃取净化-超高效液相色谱串联四级杆质谱检测鸡蛋及蛋制品中氯霉素和氟苯尼考药物残留
目的 建立了鸡蛋、蛋制品中氯霉素和氟苯尼考的固相萃取/超高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)同时测定方法.方法 样品中的目标化合物经1％三氯乙酸-乙腈提取,提取液经HLB固相萃取柱净化,氮气浓缩后用10％乙腈复溶,经过0.22 μm尼龙滤膜过滤,采用Waters ACQUITY UPLC BEH C18(2.1 mm ×50 mm,1.7 μm)色谱柱分离,超高效液相色谱-串联四级杆质谱测定.结果 氯霉素和氟苯尼考在线性范围内有良好的线性关系,其相关系数(r≥0.999 7),鸡蛋和蛋制品中氯霉素、氟苯尼考的检出限为0.05 μg/kg,3个浓度水平的加标回收率为87.3％ ～97.3％,相对标准偏差(RSD)为4.3％ ～9.2％.结论 该方法灵敏度高、操作简单、结果准确,适用于鸡蛋和蛋制品中氯霉素、氟苯尼考的同时快速测定.采用本检测方法对市售的20份鲜蛋样品进行检测,发现一例氟苯尼考阳性样品,结果显示鲜蛋中含有一定量的氯霉素类药物残留.
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高效液相色谱法检测鱼中的氟苯尼考残留量
目的:建立和验证了鱼类水产品中氟苯尼考残留量的高效液相色谱分析方法.方法:采用乙酸乙脂提取鱼肌肉中的氟苯尼考残留量,经脱脂和C18SPE固相萃取净化,用乙腈定容,采用高效液相色谱在Waters C18柱分离,紫外波长224 nm下定量测定.结果:方法的低检出浓度为26.06 μg/kg,线性范围2.9～200 μg/kg,线性回归系数r=0.9994,精密度CV＜10%,平均回收率93.4%～95.8%.结论:本方法能够有效分离和准确测定鱼类水产品中氟苯尼考残留量,方法灵敏度和准确度满足工作要求.
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超高效液相色谱三重四极杆质谱法快速测定动物源食品中氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考残留
目的:建立简单、快速、同时测定动物源食品中氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考的超高效液相色谱三重四极杆质谱确证检测方法.方法:样品用碱性乙酸乙酯提取、氮气吹干,正己烷脱脂,UPLC BEH C18柱超高效液相色谱分离后电喷雾串联质谱法检测,采用负离子方式多反应监测,同位素内标基体标准定量.结果:加标水平为0.10、0.50和1.0 μg/kg时,氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考的回收率在78%～99%之间,相对标准偏差为3%～13%(n=5),方法的检出限和定量限分别为0.02和0.06 μg/kg.结论:本法快速、准确、灵敏、操作简单,特别适合大批量样品的快速确证分析.
关键词： 超高效液相色谱三重四极杆质谱法 动物源食品 氯霉素 甲砜霉素 氟苯尼考 -
氟苯尼考-β-环糊精包合物的制备研究
目的 研制氟苯尼考-β-环糊精包合物,提高氟苯尼考水溶性.方法 采用饱和溶液法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物,以包合率和包合物产率为评价指标,筛选佳包合处方和包合工艺,以差示扫描量热(DSC)分析、溶解度测定和熔点测定等方法对包合物进行确证.结果 佳包合条件为:氟苯尼考与β-环糊精包合物投料摩尔比1∶1、包合温度80℃、包合时间5 h.经β-环糊精包合后,氟苯尼考在水中的溶解度由1.41 mg·mL-1增加到9.32 mg·mL-1.结论 氟苯尼考-β-环糊精包合物可显著提高氟苯尼考水溶性.
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淀粉、壳聚糖及明胶为基材制备的缓释丸药的制备及性能测定
目的 淀粉、壳聚糖及明胶为基材制备的缓释丸药的制备及性能测定.方法 采用电镜扫描、紫外分光仪等手段对此药丸的物理形貌、吸水率、密度、孔隙率、缓释性能和药理性质等进行检测分析.结果 此药丸具有分布均匀的多孔结构,孔之间连通性良好,孔隙率为(93.5±1.2)％.在海水中静置48 h后释放值为(207.2±2.8)mg/L,释放比较缓慢.并对药物及药物载体成分的抑菌性进行了检测,证明制得药丸的抑菌性能和药物抑菌性能无明显差别.结论 以壳聚糖和淀粉为基材,加以一定量的交联剂明胶,以抗生素氟苯尼考为药物模型,制备的渔用药丸为安全环保具有缓释功能的新型渔药.
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HPMC修饰的氟苯尼考微晶体的制备及表征
目的 制备氟苯尼考微晶体,提高氟苯尼考的溶解度,以促进吸收并增加其生物利用度.方法 使用改良溶剂反溶剂法制备羟丙甲纤维素(HPMC)修饰的氟苯尼考微晶体,通过正交优化得到佳制备工艺.考察其形态学、体外溶解性质、稳定性,并通过差示扫描量热法(DSC)和X射线衍射法研究其晶型变化.结果 反溶剂为水、溶剂为丙酮、温度为4℃、HPMC为4 mg·mL-1时,制备的微晶体大饱和溶解度为3.13 mg·mL-1,溶解速度明显增加;原药和微晶体在形态学上差异较大且微晶体粒的径明显小于原药,二者对高温、高湿、强光均稳定;DSC和X射线衍射实验表明药物晶型从两种转变成了一种.结论 该制备工艺简单,HPMC修饰的氟苯尼考微晶体明显增加了氟苯尼考的溶解度和溶解速度,性质稳定,有较好的应用前景.
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氟苯尼考-β-环糊精包合物的制备与结构表征
目的 为改善氟苯尼考的水溶性,采用β-环糊精包合技术制备氟苯尼考可溶性粉.方法 通过正交试验筛选佳包合工艺,以包合率和包合物产率为评价指标,以差示扫描量热分析法,傅里叶红外光谱法,电镜扫描对包合物进行结构确证.结果 试验结果表明:佳包合条件为氟苯尼考与β-环糊精投料摩尔比1:1、包合温度80℃、包合时间2h、搅拌速度500r/min;差示扫描量热分析,傅里叶红外光谱分析和电镜扫描结果证实氟苯尼考-β-环糊精包合物的形成;氟苯尼考-β-环糊精包合物的包合率平均值为91.85％,产率平均值为91.26％,15min溶出率达到100％,为氟苯尼考的5倍.结论 采用饱和水溶液法制备氟苯尼考-β-环糊精包合物的制备工艺方法简单,可提高氟苯尼考水溶性.
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氟苯尼考磷脂复合物的制备及表征
目的 氟苯尼考磷脂复合物的佳工艺优化,并对其进行表征.方法 以氟苯尼考与磷脂的复合率为评价指标,采用单因素试验和正交试验设计筛选优制备工艺,考察了药物与磷脂的投料比、药物浓度、反应时间、反应温度这4个因素对磷脂复合物形成的影响,并利用UV、IR、显微镜等分析技术对复合物结构进行分析.结果 确定氟苯尼考磷脂复合物的佳制备工艺为:四氢呋喃为反应溶剂,药物与磷脂的比例为1:2,在45℃条件下反应2h,该工艺条件得到的磷脂复合物复合率为95％.结论 氟苯尼考磷脂复合物的形成受药物与磷脂的投料比、药物浓度以及反应时间的影响较大,反应温度也有一定的影响,且复合物在形成过程中并未发生化学变化,但与单纯的物理混合物有本质的区别.
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星点设计-效应面法优化氟苯尼考缓释微球制备工艺
目的 优化复凝聚法制备氟苯尼考缓释微球工艺.方法 以复凝聚法制备微球,以粒径、包封率的总评“归一值”为评价指标,采用星点设计,考察囊材(明胶、阿拉伯胶)浓度、成囊pH、搅拌速度撒三因素对制备微球的影响,对结果进行二项式拟合,效应面法选取佳工艺条件,优化工艺后制得的微球在人工体液中进行体外释放.结果 佳工艺条件为囊材浓度2.2％、成囊pH3.9、搅拌速度450r/min;制得的微球圆整均一,粒径50μm左右,包封率51.80％,载药量可达14.29％;制得的微球在Hank′s人工模拟体液中有良好的缓释特征.结论 优化制备工艺条件下制得的微球外形良好载药量较大,缓释效果好.
关键词： 星点设计-效应面优化法 复凝聚 微球 氟苯尼考 -
氟苯尼考自微乳制剂的研制
目的 制备了氟苯尼考自微乳.方法 通过测定氟苯尼考溶解度及绘制伪三相图,以成乳后的粒径、自乳化时间和色泽为指标,筛选处方中的油相、乳化剂和助乳化剂.结果 结果表明,氟苯尼考、油相Labrafil、乳化剂Cremophor EL、助乳化剂乙醇,四者比例为0.1:4:5:1时可获得较好的自乳化效果.制品平均粒径25nm,自微乳化可在3min内完全,在0.1mol/L盐酸中10～15min完全溶出.
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HPLC-PDA和UPLC-Q/TOF MS法筛查氟苯尼考粉中添加化合物
目的:鉴定1批监督抽检的兽药氟苯尼考粉中的未知添加物.方法:在采用HPLC法对该批检品进行含量测定时,发现其含有未知添加物,采用常规HPLC-PDA法及UPLC-MS法对其进行筛查,均无法确定未知物结构.通过制备液相色谱将未知添加物进行纯化,再将纯化后的未知物利用UPLC-Q/TOFMS和HPLC-PDA给予的信息进行结构推断,后再通过上述2种方法对推断进行验证,终鉴定出该未知添加物的结构.结果:该批检品中的未知添加物为苯甲酸.结论:通过总结上述推导与验证过程,归纳出了未知物筛查的模式化路线,为日后兽药处方外非法添加筛查提供了可以借鉴的思路.
