国产抗结核固定剂量复合剂的药效学和药代动力学研究

目的研究国产固定剂量复合剂的药效学和药代动力学,评价其抗结核作用及产品质量.方法采用二倍稀释法测定低抑菌浓度(MIC),以半数动物存活时间为指标比较药物对实验性结核病的疗效.高效液相色谱法测定健康志愿者口服同剂量国产及进口三药复方片剂(卫非特)的血药浓度,求出各组分的主要药代动力学参数及相对生物利用度,并用双单侧t检验分析药物等效性.结果复方制剂各成分对结核分支杆菌的MIC均低于单独应用时各自的MIC;对小鼠试验性结核病均显著优于三者相应剂量单独应用的效果,与国外相应产品卫非特比较未见显著性差异;国产与进口片剂的主要药代动力学参数t1/2、Cmax、AUC、tmax未见显著性差异,相对生物利用度生物等效性检验合格.结论三药复方的抗结核作用具有协同作用;国产与进口片剂为等效制剂.

肿瘤乏氧研究新进展

大量临床和实验动物研究表明乏氧见于90％以上的实体肿瘤,其生物等效致死剂量是富氧细胞的2～3倍;肿瘤治疗的总体疗效取决于肿瘤内乏氧细胞所占比例,因为乏氧细胞的存在明显增加了肿瘤对放疗、化疗的抗拒性和肿瘤自身的侵袭性,分子生物学研究已经基本明确了其作用机制[1-4].而目前临床上应用的改善肿瘤内乏氧状态的手段,虽能提高某些肿瘤的疗效,但总体治疗效果无显著提高,有待进一步深入研究.随着分子影像技术的更新与完善,为肿瘤治疗的计划制定及预后评价提供了可靠依据.日益进展的肿瘤治疗如分子靶向治疗和调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)的目的就是尽可能提高肿瘤的局部控制,降低周围正常组织的损伤.PET分子影像与CT、MRI解剖影像融合技术的应用有助于提高肿瘤诊断与治疗的精确性和特异性.

阿魏酸钠颗粒人体生物利用度和生物等效性研究

目的 在健康成年男性志愿者中比较阿魏酸钠颗粒与阿魏酸钠胶囊的相对生物利用度,评价二者的生物等效性.方法 20名受试者单剂量交叉口服阿魏酸钠颗粒与阿魏酸钠胶囊,用HPLC法紫外检测器测定不同时间点的血药浓度,计算其药代动力学参数,评价两制剂的生物等效性.结果 受试制剂及参比制剂Cmax分别为(3.91±1.88)、(5.00±2.71)mg·L-1;Tmax分别为(0.34±0.08)、(0.33±0.15)h;t1/2(ke)分别为(0.68±0.19)、(0.66±0.18)h;AUC0-tn分别为(3.05±1.2)、(3.08±1.36)mg·h·L-1;单次口服受试制剂的相对生物利用度F0-tn、F0-α分别为(102.61±16.03)%、(102.26±15.54)%.对药动学参数AUC、Cmax、Tmax等经统计学分析,无显著性差异.结论 受试制剂和参比制剂具有生物等效性.

关于生物等效性试验中血药峰浓度等效界值的思考

在国内的生物等效性评价中，峰浓度（Cmax ）的等效界值尚处在新老标准交替阶段。当 Cmax处在新老标准之间，如何进行审评决策，是一个需要认真考虑的问题。本文通过2个药物审评实例，介绍关于该类问题的思考原则和思路，以期为仿制药的研究开发和审评提供参考。

抗菌药物生物等效性评价指标和检测方法探讨

生物等效性试验的终目的是为保证药物在临床上具有良好的可替代性,抗菌药物有其自身的药代动力学/药效学特点,本文对抗菌药物生物等效性试验的评价指标和检测方法进行探讨.

普瑞巴林缓释片在中国健康男性受试者的人体相对生物利用度及生物等效性研究

目的 研究中国健康男性受试者餐后口服两种不同规格的普瑞巴林缓释片与空腹服用普瑞巴林胶囊(乐瑞卡(R))后的相对生物利用度及生物等效性.方法 24例健康男性受试者按单中心、随机、开放、3周期交叉设计,分别餐后单次给予受试药品T1普瑞巴林缓释片330 mg、餐后单次给予受试药品T2普瑞巴林缓释片330 mg或者空腹2次给予参比药品R普瑞巴林胶囊300 mg,用液质联用法(LC-MS/MS)测定给药后普瑞巴林的血浆浓度,计算主要药代动力学参数,评价两种受试药品相对于参比药品的相对生物利用度及生物等效性.结果 服用受试药品T1、T2和参比药品R后,普瑞巴林的主要药代动力学参数为:Cmax为(4137.92±802.13),(3761.67±516.79),(5792.92±828.34) ng.mL-1;tmax为(9.83 ±2.04),(9.75±2.15),(12.81 ±0.24) h;AUClant为(64467.78±11266.17),(61434.44±9684.92),(61730.01±6750.94)ng.h.mL-1;AUCinf为(65049.66±11405.80),(62019.33±9858.38),(62292.49±6903.74)ng·h·mL-1;t1/2为(6.03 ±0.59),(6.16 ±0.49),(5.85±0.55)h.受试药品T1与参比药品R的平均相对生物利用度F(AUClast)为(104.32±13.05)％,F(AUCinf)为(104.31 ±12.95)％;受试药品T2与参比药品的平均相对生物利用度F(AUCl.t)为(99.58±11.17)％,F(AUCinf)为(99.61±11.14)％.受试药品T1、T2与参比药品R的Cmax和AUC比值的90％置信区间均在80.00％～ 125.00％.结论 餐后口服两种不同规格的普瑞巴林缓释片330 mg和空腹服用普瑞巴林胶囊300 mg后,普瑞巴林的体内暴露量等效,受试药品发挥了很好的缓释特性.

盐酸坦洛新肠溶缓释微丸的制备及其体内外评价

目的:制备盐酸坦洛新肠溶缓释微丸,并与参比制剂进行体内外一致性评价.方法:分别以乙基纤维素和羟丙甲纤维素为缓释包衣材料,以聚丙烯酸树脂为肠溶性包衣材料,采用流化床底喷包衣技术对载药微丸包衣,制备肠溶缓释微丸;考察释放度主要影响因素;采用多条释放曲线对比考察受试制剂与参比制剂体外一致性;双周期交叉试验设计,考察Beagle犬口服单剂量受试制剂与参比制剂后血浆中的药物浓度,评价受试制剂与参比制剂的体内一致性;考察受试制剂的体内外相关性.结果:确定了影响盐酸坦洛新释放的主要处方工艺因素;多条释放曲线测定结果表明,所制备的微丸与参比制剂体外一致性较好;Beagle犬体内药动学研究结果表明,受试制剂与参比制剂生物等效且体内外相关性良好.结论:成功制备了盐酸坦洛新肠溶缓释微丸,且与参比制剂体内外一致性良好.

维格列汀片空腹人体生物等效性研究

目的:评价2种维格列汀片在中国健康人体内的生物等效性及安全性.方法:采用单剂量、随机、开放的两周期双交叉试验设计(清洗期为7d).36例健康成人受试者随机分成2组,分别空腹给予国产维格列汀片(受试制剂)或进口维格列汀片(参比制剂)50 mg.按预定时间点采集血样,离心后取血浆于-70℃冰箱储存.采用HPLC-MS/MS法测定血浆中维格列汀的浓度,绘制药时曲线,进行药动学参数计算和生物等效性评价.受试者试验期间置于Ⅰ期病房,由研究医生及研究护士全程监护,记录受试者给药后的生命体征和不良事件,试验前及试验完成后分别进行体格检查与实验室检查.结果:实际入组36例受试者中,1例因用药前不良事件退出,其余35例完成试验.受试制剂和参比制剂Cmax,AUC0～t和AUC0～∞的几何均值比的90％置信区间分别为94.32％ ～ 108.68％,99.13％ ～ 103.72％和99.38％ ～ 104.06％,均符合生物等效性的等效范围要求(80.00％ ～ 125.00％).试验过程中,7例受试者报告轻度不良事件,未发生严重不良事件.结论:2种维格列汀片制剂生物等效,在健康受试者体内安全、耐受.

吸入给药的剂型选择和等效性验证

目前临床常用吸入给药的剂型包括定量吸入气雾剂(metered dose inhaler,MDI)、吸入粉雾剂/干粉吸入剂(Dry powder inhaler,DPI)和吸入喷雾剂(Nebulizer),这3种吸入给药剂型各有特点.如何正确选择所研发的药物的剂型,如何正确验证相同制剂间是否等效有其特殊性.本文结合吸入给药的药物吸收特点、各剂型特点及国外有关考虑,重点探讨了如何正确选择所研发的药物的剂型及如何正确验证相同制剂间是否等效.

美国仿制药审评审批制度的经验分析与研究

20世纪80年代以来,美国为仿制药立法并系统建立了仿制药的管理制度,仿制药产业得到规范和发展,经过FDA审批的仿制药与原研药治疗等效从而在临床上大量替代价格昂贵的原研药,为美国政府、雇主和患者节省了大量医药费用.30年来,仿制药审评审批制度随着科学认识提高不断完善.本文从稳定的基本制度框架、连贯的审评程序和系统的技术标准3个层面,全面系统地介绍美国仿制药审评审批制度的经验,为我国仿制药审评审批制度改革提供参考.

环孢素软胶囊在健康人体生物等效性研究

目的:考察北京双鹭药业股份有限公司与丽珠集团丽珠制药厂所研制的环孢素软胶囊的相对生物利用度,评价两者的生物等效性.方法:18名健康男性志愿者单剂量口服试验制剂或参比制剂,高效液相色谱(HPLC)测定全血中药物浓度,以内标法计算血药浓度.结果:受试制剂及参比制剂环孢素实测平均血药峰浓度Cmax雌分别为(1 144.87±382.38)和(1 241.08±383.31) μg·L-1;实测平均达峰时间tmax分别为(2.14±0.61)和(1.83±0.59)h;受试制剂及参比制剂t1/2(ke)分别为(3.54±0.92)和(4.41±2.51)h;AUC0-tn平均值分别为(4 698.15±1 872.31)和(4 873.95±1 805.63) μg·L-1·h;AUC0-∞平均值分别为(5564.81±2059.53)和(6 157.76±2 314.98)μg·L-1·h;试验制剂环孢素的相对生物利用度R0-tn、F0-∞分别为(98.99±20.40)%和(95.37±25.7)%.结论:受试制剂和参比制剂具有生物等效性.

076贯叶金丝桃制品的生物等效溶出度试验

UPLC-MS/MS测定阿莫西林脉冲片在犬体内的药动学和生物等效性

目的:建立UPLC-MS/MS测定犬血浆中阿莫西林的方法并测定阿莫西林脉冲片的生物等效性.方法:以卡马西平为内标,血浆样品用高氯酸沉淀,并用UPLC-MS/MS测定血浆中阿莫西林含量.动物实验采用随机双交叉自身对照实验法,6只比格犬口服单剂量阿莫西林脉冲片参比制剂、受试制剂后测定其血药浓度,计算药动学参数,评价两制剂的等效性.结果:自制阿莫西林脉冲片单剂量给药其Ke为(0.50±0.16)h-1,t1/2为(1.53±0.57)h,AUC0-12h为(113.21±30.63)μg/(mL· h),Cmax为(31.53±7.37) μg/mL,Tmax为(1.83±0.41)h;市售阿莫西林脉冲片单剂量给药其Ke为(0.44±0.16)h-1,t1/2为(1.78±0.76)h,AUC0-12h为(122.11±28.65)μg/(mL·h),Cmax为(31.01±7.63)μg/mL,Tmax为(2.08±0.58)h,相对生物利用度为(92.09±9.95)%.结论:以AUC0-12h,Cmax和Tmax为评价指标,自制的阿莫西林脉冲释放片与市售的参比制剂在比格犬体内生物等效.

盐酸左氧氟沙星片剂和胶囊剂人体生物等效性研究

目的:评价受试制剂盐酸左氧氟沙星片和胶囊与参比片剂人体生物等效性.方法:采用3制剂3周期的优化拉丁方试验设计,24名健康男性受试者分别口服单剂量3种左氧氟沙星制剂200 mg,HPLC法测定血浆中左氧氟沙星的浓度.结果:受试制剂盐酸左氧氟沙星片、盐酸左氧氟沙星胶囊和参比制剂的cmax分别为(2.24±0.33)、(2.37±0.48)和(2.05±0.37)μg/ml;tmax分别为(0.94±0.43)、(0.85±0.38)和(1.07±0.42)h;t1/2分别为(6.46±0.56)、(6.50±0.68)和(6.40±0.66)h;AUC0-24分别为(16.13±2.00)、(17.12±2.47)和(15.37±2.20)μg·h·ml-1;AUC0-∞分别为(17.46±2.34)、(18.53±2.83)和(16.63±2.59)μg·h·ml-1.受试制剂盐酸左氧氟沙星片和盐酸左氧氟沙星胶囊相对于参比制剂的生物利用度分别为(105.6±8.7)%和(112.0±11.6)%.结论:受试制剂盐酸左氧氟沙星片和盐酸左氧氟沙星胶囊与参比制剂盐酸左氧氟沙星片具有生物等效性.

替米沙坦片的人体生物等效性研究

目的:研究两种替米沙坦片的人体生物等效性.方法:20名健康男性受试者按照两制剂两周期的随机交叉试验设计,分别单剂量口服受试制剂和参比制剂80mg,用HPLC-荧光法测定血浆中替米沙坦的浓度,用DAS1.0软件对所得药动学参数进行统计分析.结果:受试制剂和参比制剂在受试者体内的药动学参数如下:cmax分别为(0.92±0.62)和(1.04±0.61)μg/ml;tmax分别为(0.97±0.61)和(1.03±0.65)h;AUG0-96h分别为(4.32±2.86)和(4.41±2.51)μg·h·ml-1;AUG0-∞分别为(4.60±3.08)和(4.59±2.64)μg·h·ml-1;t1/2分别为(24.38±10.50)和(21.31±6.81)h.tmax、cmax、AUC0-96h、AUG0-∞在两制剂间均元显著性差异,双单侧t检验结果表明受试制剂cmax的90%置信区间落在参比制剂70%～143%之间,受试制剂AUG的90%置信区间落在参比制剂80%～125%之间;受试制剂的相对生物利用度为(109.2±31.9)%.结论:两制剂具有生物等效性.

匹多莫德糖浆处方工艺研究及质量控制

目的:对于匹多莫德糖浆佳的处方工艺选择以及制定质量控制标准.方法:运用科学的质量对比试验挑选佳的处方工艺,采用液相色谱法确定主要原料与防腐剂的佳质量,制定在商业化大生产中匹多莫德糖浆的质量控制标准.后通过动物实验,人体试验,原研药等效性试验以及影响因素试验来证明药物的质量使其适合商业化大生产.结果:确定缓冲剂磷酸二氢钠的处方量为0.45%,防腐剂的处方量为0.039%.实验证明,此处方可以进行商业化大规模生产,成品经影响因素试验、长期稳定性试验、人体生物等效试验验证符合规定.本次处方所采用的原辅料稳定,与国外同类产品相比,不但质量过关,而且造价低廉.结论:试验所得的结果证明,新的处方药效稳定,可以进行正常的商业化生产.已经制定了相关的原辅料和成品质量控制标准.

鼻用鲑降钙素粉雾剂与喷鼻剂的生物等效性试验

目的 研究鼻用鲑降钙素粉雾剂和喷鼻剂在健康受试者中的药动学及人体生物等效性.方法 以鲑鱼降钙素喷鼻剂为参比制剂,在22例男性健康受试者进行鼻用鲑降钙素粉雾剂生物等效性试验.采用双周期自身交叉设计,清洗期为6d,单次鼻腔给药,剂量为200IU.应用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清鲑降钙素的浓度.结果 22例受试者单剂量使用200 IU受试剂及参比制剂后的平均Cmax分别为:(119.80±36.05)和(119.20±40.32) pg/ml;Tmax为:(8.40±2.80)和(8.90±2.60) min;T1/2为:(31.88±13.58)和(32.49 ± 11.71)min;AUC0→t为:(2 204.0±585.30)和(2 392.0 ±836.0) pg/(ml·min).自制鼻用鲑降钙素粉雾剂的平均相对生物利用度为:(97.72 ％ ± 29.51％).结论 鼻用鲑降钙素粉雾剂和鲑降钙素喷鼻剂具有生物等效性.

离心造粒法制备盐酸二甲双胍缓释微丸

在盐酸二甲双胍微丸外依次包滑石粉隔离层和Eudragit缓释层,并考察两者对体外释放度的影响.采用EudragitNE30D-L30D 55(20:1)包衣所得微丸表现出缓释特征,在体内与参比制剂生物等效.

氧氟沙星胶囊生物利用度和药物动力学的研究

目的:考察氧氟沙星胶囊的人体相对生物利用度及药代动力学,生物等效性,从而评价其临床疗效.方法:泰利必妥片为对照品,选10名志愿受试者,随机分成2组,自身交叉服用,以高效液相色谱法检测血药、尿药浓度及生物利用度,进而对主要动力学参数进行分析.结果:交叉口服氧氟沙星胶囊和泰利必妥片后2组药物动力学特性接近,药动学参数基本一致,试验药品的相对生物利用度平均为(106.23±5.36)%.结论:氧氟沙星胶囊和泰利必妥片生物等效.

生物等效性临床试验数据核查中常见问题与对策建议

对生物等效性临床试验数据核查中存在的真实性、完整性、规范性等问题进行了梳理、归纳，分析其发生原因，提出相关对策，为生物等效性临床试验提供借鉴。