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遗传代谢病与神经系统损害
遗传代谢病包括氨基酸、有机酸、糖、脂肪、激素等数百种先天性代谢缺陷,是导致神经系统损害的重要原因[1-3].虽然每种疾患均属少见病,但因病种繁多,总体发病率达活产婴儿的1/500[1,4,5],危害严重.各类疾患起病年龄有所不同,临床表现复杂,同种疾患可有不同的临床表现[1,2,5].早期诊断、合理治疗是患儿康复的关键.
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Region 4 Stork系统在新生儿遗传代谢病串联质谱筛查中的初步应用
目的 探讨Region 4 Stork(R4S)系统应用于新生儿遗传代谢病串联质谱筛查的可行性.方法 回顾性研究2015年5月至2016年4月浙江省新生儿疾病筛查中心(省中心)串联质谱筛查新生儿362822例.按照筛查结果分为确诊病例组(83例)、阴性组(360554例)及假阳性组(2185例)3个组.应用R4S系统后分析工具结合传统判断规则分别对3组原始数据进行处理,并与传统切值判读结果进行比较.使用小-大标准化法比较省中心与R4S系统数据库健康人群串联质谱检测指标及相关比值的5个百分位数.结果 应用R4S系统结合传统判断规则,阳性预测值由3.7%增加至8.3%,特异性由99.40%增加至99.75%,假阳性率则由0.6%降至0.2%.确诊病例组2例脯氨酸血症漏诊,1例β酮硫解酶缺乏症误诊.阴性组样本使用R4S系统后分析工具直接排除311638例,剩余48916例结合传统判断规则排除.假阳性组减少至897例.健康人群部分指标及相关比值的5个百分位数与R4S系统数据库存在差异.结论 应用R4S系统能够提高筛查效率,但也存在少量漏诊和误诊,大量阴性样本需结合传统判断规则进行排除,在国内的应用还需结合该地区健康人群范围进行优化.(中华检验医学杂志,2018,41:300-304)
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气-质联用技术测定尿有机酸方法的建立及在遗传代谢病诊断中的应用
目的 利用气-质联用技术测定尿液中有机酸种类及含量的变化,为先天性遗传代谢病,特别是有机酸代谢紊乱提供新的诊断依据.方法 收集临床高度怀疑为有机酸代谢紊乱的195例患儿的尿液标本,根据肌酐含量取相应体积的尿样和内标,加盐酸羟胺对带羟基的有机酸进行圬化反应生成酮体后,用乙酸乙酯和乙醚萃取有机酸,三甲基硅烷衍生;测定采用Agilent GC/MS 6890/5973i气相质谱仪,选择扫描模式检测,测定质荷比(m/z)范围在50～550 m/z的所有有机酸,数据处理采用Agilent GCMSD ChemStationGl701DA软件.用健康对照样本中加人的内标和阳性对照样本中加入的阳性有机酸进行分析方法的线性范围、精密度、准确性、样本回收率和残留分析.结果 该方法可测定尿液中100余种有机酸,以健康对照者尿样中加入的二甲基丙二酸(MMA)和2-苯基丁酸(2-PA)内标为参考,低检测极限为2.5～2.8μmol/L;批内和批间变异系数均<10%,样本前处理批间变异系数为11.4%;样品回收率为95%～105%,残留分析<1%,所有参数均符合临床检测的要求.用该方法检测的临床患儿尿样中,发现诊断阳性病例12例,包括6例甲基丙二酸血症、1例丙酸血症、3例酪氨酸血症Ⅰ型、1例枫糖尿病和1例Ketosis病(酮症病).结论本研究建立了气-质联用技术分析测定尿液中有机酸的方法,可用于先天性遗传代谢性疾病的筛查诊断.
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新生儿疾病筛查和诊断的发展及存在的问题与思考
新生儿疾病筛查在我国出生缺陷三级防控体系中起着重要的作用.随着新生儿疾病筛查参与医疗机构和筛查病种的增多,需进一步加强和完善新生儿疾病筛查和诊断的质量管理体系,包括重视实验前质量管理、做好实验中的室内质控和室间质评以及筛查阳性召回随访及诊治.串联质谱技术在遗传代谢病筛查和诊断中的广泛应用极大地提高了新生儿筛查的能力和效率;分子诊断技术应用于临床的快速发展将面临很多新的挑战和问题.
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新生儿遗传代谢性疾病的实验室筛查与诊断
出生缺陷是日益突出的公共卫生和社会问题.新生儿筛查是我国出生缺陷三级防控体系的重要组成部分,是提高儿童健康水平和生活质量的重要技术保证.遗传代谢病的实验室筛查和诊断是新生儿筛查的主要内容之一.质谱技术、尤其是串联质谱技术在遗传代谢病筛查和诊断中的广泛应用极大地促进了新生儿筛查的能力和效率.PCR、Sanger测序、高分辨率熔解曲线分析、多重连接依赖探针扩增技术等中低通量分子诊断技术逐渐成为遗传代谢病筛查和诊断工作的重要内容.下一代测序技术等高通量基因组分析技术将对新生儿筛查工作产生深刻而长远的影响,但此类技术须经严格的技术验证和评价后方能应用于新生儿遗传代谢性疾病的筛查和诊断.
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干血斑用于新生儿遗传代谢病筛查的方法学进展
新生儿遗传代谢病是一类由于单基因缺陷引起代谢途径阻断而导致一系列临床症状的疾病.新生儿足跟血干血斑制备简便、安全、稳定性好,在遗传代谢病筛查不同方法学中均具有较强实用性.随着筛查技术的发展,可筛查的疾病种类不断增多,串联质谱技术以及分子生物学技术有效推动了新生儿遗传代谢病筛查的自动化和筛查效率.遗传代谢病对新生儿危害极大,不仅可引起各个系统器官损伤,甚至导致死亡,早期诊断对该病预后意义重大.
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质谱技术在遗传代谢病及产前诊断中的应用
质谱技术在遗传代谢病检测方面的应用,主要是利用串联质谱技术检测干血滤纸片中小分子物质,如氨基酸、酰基肉碱、类固醇激素及溶酶体酶分解产物,进行氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢、类固醇激素代谢及溶酶体代谢病的筛查及诊断,利用气相色谱质谱技术检测尿有机酸进行有机酸血症的诊断,辅助氨基酸及脂肪酸氧化代谢病的诊断.目前,串联质谱技术已经成为新生儿氨基酸、有机酸及脂肪酸氧化代谢病筛查的主要方法,得到广泛应用,在肾上腺疾病及溶酶体疾病方面仅部分国家及地区开展新生儿筛查.质谱技术可以通过检测孕妇羊水中的酰基肉碱及有机酸对有机酸血症进行产前诊断.
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液相色谱－质谱联用技术在临床检验中的应用与发展
液相色谱－质谱联用技术近年来在临床检验领域发展迅速，现已广泛应用于新生儿遗传代谢性疾病筛查、药物浓度监控、激素检测等多个项目中。与传统免疫法相比，该技术表现出更高的灵敏度和特异性，并可实现多组分同时分析，显著提高了单次检测的通量。可以预见在逐步完善人才培养、质量评价、检测方法标准化等方面存在的缺陷后，液相色谱－质谱联用技术将成为日常临床检验中不可或缺的组成部分。（中华检验医学杂志，2016，39：650－653）
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我国新生儿遗传代谢病筛查质量指标
卫生部临床检验中心组织有关专家并参考美国新生儿疾病筛查质量管理制定了8项新生儿遗传代谢病筛查质量指标。它不但可监测和评价常规检验全过程中各个关键步骤的性能满足要求的程度，同时还可监测新生儿遗传代谢病筛查从标本采集到结果解读的一系列过程。同时这些质量指标也可作为卫生部临床检验中心室间质量评价计划，从而改进我国新生儿遗传代谢病筛查整体服务质量水平。
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特殊类型妊娠高血压疾病的诊治
HELLP综合征是一组表现为溶血、肝酶升高、血小板减少综合征，该综合征于1982年由Weinstein首先报道，妊娠高血压疾病中发病率4~43%病死率达24%，围产儿死亡率达60%，及时诊断与处理对于母儿预后有重要意义，本病的主要病理生理改变与妊娠期高血压疾病病理生理相似，但发展为HELL P综合征的确切病因和发病机制仍不清楚。研究认为重要的有：胎盘源性、自身免疫、凝血因子Ⅴ基因突变、脂肪酸氧化代谢缺陷等，本人近3年经过2例病人诊治体会如下。
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脑发育异常与先天性代谢缺陷
先天性代谢缺陷可导致患儿全身多器官系统发育异常,并出现各种复杂的临床表现.由于中枢神经系统在孕期形成,因此代谢中断可导致个体大脑形成不良,孕期第1～第3个月易受影响.人脑的发育在孕期第3至第4周伴随着神经管的出现和闭锁开始,而后者在脊索(初级神经形成)诱导下,由外胚层形成.若初级神经形成中断,可导致严重的神经管缺陷,如颅脊柱裂、无脑畸形、脑膨出及脊膜脊髓膨出.
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巨细胞病毒肝炎新生儿血清可溶性细胞间黏附分子-1和白细胞介素-18的表达变化及临床意义
新生儿肝炎是由感染、肝内胆管发育障碍和遗传性代谢缺陷等多种病因引起的以血清胆红素增高、肝脏肿大及功能异常为特征的疾病.在我国,以巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染引起者较多见[1].CMV肝炎的发病机制目前尚不十分清楚,可能与特异性免疫和细胞因子有关[2-4].可溶性细胞间黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)参与免疫细胞间的相互作用,白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)可以调节免疫细胞活性,促进某些细胞因子的产生,并参与细胞的凋亡.本研究检测CMV肝炎新生儿血清sICAM-1和IL-18水平,探讨其临床意义.
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先天性代谢缺陷所致新生儿急危重症
先天性代谢缺陷(IEMs)表现多种多样,在新生儿期往往表现为危重急症,常常导致重度中枢神经损害和死亡.在新生儿重症监护病房(NICU),对一些不易诊断的危重患儿,IEMs几乎是常见的鉴别诊断.对新生儿科医生来讲,掌握IEMs的急危重症表现十分重要[1-3].
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SLC25A20基因c.199-10T＞G纯合变异致肉碱-酰基肉碱移位酶缺乏症四例分析
目的 探讨肉碱-酰基肉碱移位酶缺乏症临床、生化以及基因变异特点.方法 对2014—2017年在广西壮族自治区妇幼保健院遗传代谢中心实验室确诊的4例肉碱-酰基肉碱移位酶缺乏症患儿的临床表现、生化检查、基因检测结果进行回顾性分析.4例患儿均通过干血滤纸片提取基因组DNA进行基因分析,其中1例患儿进行SLC25A20基因分析,3例患儿进行全外显子组测序分析.结果 4例无亲缘关系的患儿发病年龄1～28 d,死亡年龄1.5～30 d,临床表现为新生儿低血糖(4例)、心律失常(2例)、猝死(2例),生化检查:血糖1.2～2.0 mmol/L、肌酸激酶955～8 361 U/L,肌酸激酶同工酶199～360 U/L,游离肉碱3.70～27.07 μmol/L,棕榈酰肉碱1.85～14.84 μmol/L.4例患儿均携带SLC25A20基因c.199-10T＞G纯合变异,父母为杂合变异携带者.通过构建单体型发现, c.199-10T＞G变异位点均处于同一单体型.结论 肉碱-酰基肉碱移位酶缺乏症临床表现急重,预后不佳.表现有低血糖、心肌酶升高,长链酰基肉碱升高.c.199-10T＞G变异是肉碱-酰基肉碱移位酶缺乏症的重要分子病因,单体型分析提示该变异与奠基者效应有关.
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3β-羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷一例分析及文献复习
目的 探讨原发性胆汁酸合成障碍中3β-羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷患儿的临床特点、治疗进展.方法 对经HSD3B7基因突变分析明确诊断的1例3β-羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷患儿,回顾性分析临床特点、治疗经验,并对2000年以来国外报道的51例进行了文献复习.结果 (1)病例为3个月婴儿,自新生儿期出现胆汁淤积,血清生化:总胆红素110.7 μmol/L,直接胆红素74.5 μmol/L,γ-谷氨酰转肽酶24.4 IU/L,血清总胆汁酸0.1μmol/L,给予胆酸片替代治疗后,胆汁淤积减退,临床症状及血清生化指标很快好转,基因突变检测明确患儿存在HSD3B7基因复合杂合突变,确诊为原发性胆汁酸合成障碍中的常见类型3β-羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷.(2)回顾国外报道的51例患儿的资料,多在新生儿期出现胆汁淤积,不给予及时、针对性治疗部分患儿可进展至严重肝病,需要肝移植；而与临床胆汁淤积不相符的是血清生化特点是γ-谷氨酰转肽酶水平正常,血清胆汁酸浓度低于或在正常范围,初级胆汁酸的替代治疗可使临床症状好转；其中的31例患儿检测HSD3B7基因存在致病突变.结论 3β-羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷患儿存在新生儿胆汁淤积,血清γ-谷氨酰转肽酶水平正常,血清胆汁酸浓度低于或在正常范围,及时给予初级胆汁酸替代治疗可明显改善受累患儿肝功能,缓解病情.HSD3B7基因检测能够发现致病突变.
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婴儿3β-羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷二例病例报告及文献复习
目的 探讨婴儿3β-羟基-△5-C27类固醇脱氢酶(3β-HSD)缺陷引起的先天性胆汁酸合成缺陷的临床特点及早期诊断.方法 对2012-2013年武汉同济医院儿科诊断的2例3β-HSD缺陷患儿的临床表现、血生化及肝脏病理特点、基因突变及治疗进行分析总结,并对1993年至今国内外报道53例3β-HSD缺陷患儿的文献进行复习.结果 (1)2例婴儿均生后第3天出现胆汁淤积.院外检查:例1血丙氨酸转氨酶292 U/L,天冬氨酸转氨酶458 U/L,血清胆汁酸1.8 μmol/L,总胆红素125.6 μmol/L,直接胆红素93.8μmol/L,γ-谷氨酰转肽酶(GT)43 U/L,胆汁中胆汁酸17.4 μmol/L.例2血丙氨酸转氨酶812 U/L,天冬氨酸转氨酶819 U/L,血清胆汁酸4.9μmol/L,总胆红素151.3μmol/L,直接胆红素108.8μmol/L,γ-GT 50 U/L,胆汁中胆汁酸66.0 μmol/L.基因检测:例1存在c.130_131insA纯合突变,国内外尚未报道过;例2存在c.544insG/c.790C＞ C/A复合杂合突变.病理结果:2例患儿均有肝细胞内脂滴增多,胆色素颗粒沉积,细胞内糖原颗粒增多,慢性炎性细胞浸润;毛细胆管扩张、胆汁淤积,胆管上皮微绒毛减少.(2)53例通过尿气相色谱质谱分析或快原子轰击质谱分析确诊的患儿资料:33例基因存在HSD3B7突变;多在婴儿期起病,胆汁淤积性黄疸53例,肝肿大22例,脂肪及脂溶性维生素吸收障碍14例;血γ-GT正常或降低53例,血清胆汁酸正常或降低53例;无皮肤瘙痒症状49例;其中2例患儿在5岁之前,1例在13岁前未予及时治疗,进展为肝硬化.结论 3β-HSD缺陷患儿于新生儿期出现胆汁淤积,血清胆汁酸浓度降低或正常,γ-GT值正常,胆汁中胆汁酸明显降低,行基因检测可确诊,及时治疗可改善患儿病情及预后.
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气相色谱-质谱法对高危婴幼儿遗传性代谢疾病筛查的研究
目的研究气相色谱-质谱法对高危婴幼儿遗传性代谢疾病筛查的意义和价值,并对阳性患儿的临床特点进行分析.方法对705名原因不明的智力-运动发育迟缓、倒退及疑有遗传代谢病的婴幼儿,采用气相色谱-质谱(GC-MS)方法进行尿液化学分析.结果705例中尿化学分析异常者65例(9.2%),均为遗传性代谢疾病患儿,其中半乳糖血症11例,苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症各10例,范可尼综合征3例,戍二酸、赖氨酸尿症、疑似同型丝氨酸尿症各2例,果糖1.6二磷酸酶缺乏症、焦谷氨酸尿症、长链脂肪酸尿症及神经母细胞瘤、鸟氨酸尿症、多羧酸酶缺乏症各1例,单纯性糖尿2例,糖尿病2例,乳酸及酮尿症15例.对筛查出的数种疾病患儿进行合理治疗均取得明显效果.结论(1)对不明原因的智力-运动发育迟缓及倒退的婴幼儿应进行遗传性代谢疾病的筛查.(2)GC-MS检测技术方法准确,敏感性高,特异性强,是筛查遗传性代谢疾病的有效手段.(3)婴幼儿遗传性代谢疾病的筛查应尽早进行,扩大新生儿遗传性代谢疾病筛查的覆盖面,增加筛查病种是非常重要的.
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遗传性代谢病诊治的过去和未来
遗传性代谢病或称先天性代谢缺陷(Inborn Error Metabolism,IEM),是参与体内代谢的某种酶、运载蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变,使其编码的产物功能不良而引发代谢失常的一类疾病.这类疾病大多在新生儿、婴幼儿或儿童时期发病,有些虽在成年期发病,但在儿童时期已有潜在病变.故遗传性代谢病的诊断、防治属儿科范畴.遗传代谢病的种类很多,目前已报道的达500余种,是人类疾病中病种多的一类疾病.且随着检测诊断技术不断进步,还会发现更多的病种.
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遗传性代谢病的治疗
1908年Archibald E. Garrod医师在研究尿黑酸尿症、良性戊糖尿症、白化病和胱氨酸尿症等一组疾病后首次提出遗传性代谢病 (或称先天性代谢缺陷,inborn errors of metabolism, IEM) 的概念,当时认为此类疾病为终身伴随而相对良性的先天性缺陷,临床治疗对其转归无明显影响.至1934年,Flling发现因苯丙氨酸代谢障碍引起的苯丙酮尿症 (PKU)使遗传性代谢缺陷的概念发生了重大变化.
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尿滤纸片法气相色谱-质谱分析技术在遗传性代谢病高危筛查诊断中的应用
目的建立一种适合我国国情的有机酸尿症及其他遗传性代谢病的高危筛查诊断方法.方法应用滤纸片收集尿标本,建立尿有机酸及氨基酸代谢产物的萃取、衍化和气相色谱-质谱分析方法;成立遗传代谢性疾病高危筛查诊断协作网络并开展工作.结果 352例样本中共检出阳性病例34例(9.66%),病种包括甲基丙二酸血症6例, α-酮戊二酸尿症5例, 酪氨酸血症Ⅰ型4例, 二羧酸尿症4例, 多种羧化酶缺乏症3例, 苯丙酮尿症3例, 高乳酸血症3例, 丙酸血症2例, 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症1例, 乙基丙二酸-己二酸尿症1例, 戊二酸尿症Ⅱ型1例和3-甲基巴豆酰羧化酶缺乏症1例.常见的临床症状和体征包括智能发育落后、惊厥、肌张力异常和黄疸.常规实验室检查多见代谢性酸中毒、低血糖和高血氨等异常.结论尿有机酸气相色谱-质谱分析为遗传性代谢病高危筛查诊断的重要技术.应用滤纸片收集尿标本后在遗传代谢病诊断中心进行检测为实用而有效的方法.建立协作网络是成功开展遗传性代谢病高危筛查诊断工作的关键.
