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线粒体形态与细胞凋亡的关系
线粒体是高度动态的细胞器,其形态、数量以及在细胞内的分布经常发生变化,线粒体的融合/分裂率精确地调控细胞内线粒体的数目和形态.目前已知的与线粒体分裂有关的分子有Drp-1、Fis1、Mff、MTP18和Rab32,参与线粒体融合的分子有Mfn1/2和Opa1.线粒体的融合/分裂与细胞凋亡密切相关.近报道凋亡早期出现线粒体网络的断裂和线粒体嵴的重塑,而且调控线粒体形态的蛋白参与了细胞凋亡,与凋亡调控有关的蛋白也影响线粒体的形态结构.因此,线粒体形态的变化与细胞凋亡密切相关,线粒体分裂过程增强可促进细胞凋亡的发生.本文将对线粒体的形态、线粒体的融合与分裂的调节及其与细胞凋亡的关系做一综述.
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线粒体融合蛋白-2研究进展
线粒体融合蛋白-2(mitofusin-2,Mfn2)是线粒体外膜上的跨膜蛋白,其在线粒体融合,维持线粒体形态、功能方面起着重要作用.线粒体融合蛋白表达异常和功能缺失在机体各种疾病的发生、发展中同样起着重要作用.现就Mfn2与线粒体结构及其表达、Mfn2与氧化应激的关系,以及Mfn2在心血管疾病、能量代谢紊乱、各类肿瘤发生的研究进展综述如下.
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线粒体融合蛋白2与细胞凋亡
细胞凋亡又称细胞程序性死亡,广泛存在于多细胞生物的各种组织中,是细胞内一个积极主动的程序性生理过程,它对生物体的生长发育至关重要.同时,许多病理过程包括缺血再灌注损伤、坏死、神经系统退行性病变以及病毒损害等都与凋亡密切相关,深入了解细胞凋亡的机制具有重要的临床意义.线粒体的形态和功能对细胞凋亡有重要影响,线粒体融合分裂蛋白是维持和调节线粒体形态及其功能的关键因素;因此,有关线粒体融合分裂蛋白与细胞凋亡的研究日益受到关注,其中线粒体融合蛋白-2( mitofusin -2,Mfn2)作为线粒体融合家族的重要成员之一参与和调控了该过程[1].本文拟就Mfn2结构、对细胞凋亡的调控及其在疾病治疗中的意义进行综述.
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线粒体分裂蛋白Drp-1参与糖尿病周围神经病发病的机制
近年来,氧化应激和细胞凋亡是糖尿病周围神经病变(DPN)发病机制研究的热点问题.线粒体作为凋亡调控中心和活性氧自由基( ROS)来源的细胞器可能与DPN发病密切相关.发动相关蛋白-1( Drp-1)是Dynamin超家族成员,是介导线粒体分裂的执行分子之一,其过表达可引起线粒体形态和功能改变[1].
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脑缺血与线粒体损伤
脑组织对缺血、缺氧十分敏感.在脑缺血过程中,直接的损伤是脑内能量供应急剧减少,随缺血时间延长,线粒体形态和结构破坏,进一步加剧产能功能障碍.越来越多的证据表明,脑缺血后神经元的死亡与缺血条件下线粒体功能障碍直接相关.现就脑缺血引起的线粒体损伤综述如下.
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线粒体形态变化对线粒体自噬水平的影响
线粒体是存在于大多数细胞中的由2层膜包被的动态细胞器,其是细胞内ATP产生的主要场所,能够调节细胞凋亡、细胞周期、Ca2+平衡、活性氧产生和自噬等功能[16].线粒体功能与线粒体形态密切相关.正常情况下,线粒体处于融合与裂变过程的动态平衡中,若线粒体融合和(或)裂变发生异常则线粒体功能可出现异常[7].线粒体自噬是线粒体特异性选择的自噬过程,能够通过线粒体碎片化清除损伤线粒体而维持细胞稳态.目前,大量研究表明,协调的线粒体融合和裂变过程是维持细胞线粒体自噬水平正常的重要机制,且参与线粒体融合和裂变过程的相关基因和信号通路对线粒体自噬水平也具有重要影响[8].本文将就线粒体形态变化与线粒体自噬水平的关系及相关机制进行综述.
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线粒体抗氧化应激系统与融合-分裂研究进展
氧化应激反应发生于机体活性氧自由基产生和消除动态失衡、机体抗氧化应激系统功能下降时。由于可造成严重组织和器官损伤，已逐渐引起关注。目前，已发现线粒体内多种抗氧化应激因子如维生素 E、维生素 C、超氧歧化酶、谷胱甘肽、α-硫辛酸、胆红素等均与抗氧化应激相关。线粒体融合和分裂控制着线粒体形态，而线粒体的形态和功能密切相关。本文就线粒体融合与分裂、线粒体抗氧化应激系统及二者之间的关联展开综述。
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线粒体与心肌缺血/再灌注损伤
心肌缺血/再灌注损伤会破坏线粒体稳态平衡引起功能紊乱,如线粒体ATP合成减少、ROS生成增加、Ca2+超载、膜通透性增加、线粒体片段化等,这些事件相互作用从多条途径参与I/R过程,是心肌I/R损伤的重要原因.对I/R中线粒体病理变化及I/R损伤线粒体保护途径的新研究进展进行综述,为基于线粒体途径的心血管疾病药物防治研究提供参考.
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双心室辅助循环对缺血心肌的影响
机械性辅助循环按其辅助部位的不同分为左心室辅助(LVA)、右心室辅助(RVA)和双心室辅助(BVA).临床应用LVA后发现,左心辅助循环期间20%～30%的患者并发右心功能衰竭,必须施行BVA才有可能挽救这部分患者生命[1,2]本研究旨在观察BVA和LVA对缺血心肌心脏血流动力学、心肌组织中三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸(CP)含量以及心肌超微结构中线粒体形态的影响.
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线粒体分裂抑制剂对大鼠急性脊髓损伤后线粒体形态与功能的影响
目的 旨在检测选择性线粒体分裂抑制剂-1(Mdivi-1)预处理对大鼠急性脊髓损伤(ASCI)后线粒体形态,线粒体膜电位(MMP)及线粒体ATP含量的影响.方法 成年雌性SD大鼠72只,体重250～300 g,采用随机数字表法,将大鼠随机分为3组(n=24):假手术组(Sham组)、单纯脊髓损伤组(SCI组)和Mdivi-1预处理组(1.20 mg/kg,Mdivi-1组),每组24只.SCI组和Mdivi-1组大鼠采用Allen's方法制备ASCI模型,Mdi-vi-1组和SCI组大鼠在脊髓打击之前15 min经尾静脉分别给予Mdivi-1或等容量二甲基亚砜(DMSO).每组大鼠再分为两个亚组,分别于脊髓暴露或者打击后的3和12h处死,取出脊髓T9-1,采用透射电子显微镜检测线粒体形态,用荧光显微镜和荧光分光光度计检测MMP变化,用荧光分光度计检测线粒体ATP含量的变化.结果 与Sham组相比,SCI 3 h组时,线粒体数目明显减少(P＜0 01),截面积明显增大(P＜0.01),但MMP和线粒体ATP含量无明显变化;SCI 12 h组时,线粒体数目明显增多(P＜0.01),截面积明显减小(P＜0 01),但MMP和线粒体ATP含量明显减低(P＜0.01).与SCI组相比,Mdivi-1 3 h组时,线粒体数目、截面积及MMP和线粒体ATP含量无明显变化;而Mdivi-1 12 h组时,线粒体数目明显减少(P＜0.01),截面积明显增大(P＜0.01),MMP和线粒体ATP含量明显升高(P＜0.01).结论 选择性线粒体分裂抑制剂-Mdivi-1能有效抑制ASCI后线粒体分裂和MMP降低,增加线粒体中ATP的合成,从而保护了线粒体功能.
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失血性休克肠上皮细胞线粒体形态与功能变化的研究
目的:定量分析大鼠失血性休克肠上皮细胞线粒体形态与功能的改变，探讨失 血性 休克缺血缺氧时肠上皮细胞线粒体结构和功能的改变。方法：Wistar大鼠 随机分为对照组、失血性休克2 h和5 h组，采用计量电镜法观察、生物体视学测量线粒体形 态，用clark氧电极测线粒体 呼吸功能。 结果：失血性休克2 h，线粒体平均截面周长、长径、平均直 径及其面密度、体密度分别较对照组增加24%、27%、25%、26%、44%，失血性休克5 h，平均 截面面积、周长、长径、短径、平均直径及其面密度、体密度分别较对照组增加100%、45% 、45%、50%、45%、47%、122%，嵴和基质破坏明显。休克2 h组线粒体比表面与正常组比较 下降14 %。 休克5 h组线粒体比表面和数密度与对照组比较分别下降32%、24%。休克2 h、5 h 组线粒体呼吸控制率（RCR）与对照组比较均有显著性改变，休克5 h组线粒体呼吸控制率比 对 照组减少32%。 结论和讨论：失血性休克时大鼠肠上皮细胞线粒体形态发 生显著改变。对休克大鼠肠线粒 体形态学改变的定量分析表明，休克发生发展过程中，线粒体形态主要改变是，线粒体截面 积、周长、长径、短径、平均直径、面密度、体密度、比表面显著增加，数密度下降。定量 说明休克缺血缺氧时肠上皮细胞线粒体肿胀发展较快。休克2 h后，线粒体膜尚完整，部分 线 粒体嵴紊乱，有髓样小体、小空泡形成。休克5 h后，线粒体显著肿胀，嵴不规则、溶解、 断裂和消失，在有嵴存在的线粒体，嵴内腔扩大较2 h重，可见较大空泡形成。休克5 h线粒 体数量明显减少。形态变化是功能改变的基础，体视学方法准确反映了休克时线粒体形态变 化过程。 呼吸控制率是表达线粒体功能灵敏的指标。休克2 h后，线粒体呼吸控制率 已开始下降， 至休克5 h已下降32%，说明线粒体状态已明显改变，合成ATP能力下降。线粒体为细胞能量 代谢的重要细胞器，三羧酸循环位于基质内，电子传递链和氧化磷酸化的部位在内膜，两者 紧 密相连。线粒体的结构与其呼吸功能及能量合成功能密切相关。嵴和基质的破坏，引起线粒 体三羧酸循环破坏，电子传递受阻，氧摄取困难，加上基质内pH改变，ATP合成酶数量减少 ，这些因素都影响了线粒体合成ATP的功能。线粒体对缺血缺氧非常敏感，是细胞损伤早累及的细胞器之一，是细胞保护的重点。保护 线粒体，消除细胞内能量代谢障碍，可减轻细胞损伤。预防休克后肠屏障功能破坏对继发的 脓毒血症、MODS有重要意义。
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MR－1活化PI3 K／Akt途径抑制mPTP开放减轻大鼠肾脏缺血／再灌注损伤
目的：本研究旨在探明线粒体功能蛋白肌纤生成调节因子1（MR－1）是否通过募集丝／苏氨酸蛋白激酶p－Akt转位至线粒体，通过维持线粒体形态完整，抑制线粒体膜通道转换孔（ mPTP）开放，减轻肾脏I／R损伤。方法：以肾包膜下注射MR－1腺病毒或siRNA干预大鼠肾脏MR－1表达，并在此基础上复制肾脏I／R模型，检测不同MR－1水平和细胞分布对肾脏损伤、线粒体Akt水平的影响。结果：（1）肾包膜下注射MR－1腺病毒引起外源MR－1在肾脏的表达上调，抑制mPTP开放，维持线粒体形态和功能，减轻肾功能和肾小管结构损伤；肾包膜下注射siRNA直接引起类似I／R的肾脏损伤；（2）再灌注3 min即引起线粒体中MR－1的显著降低，同时线粒体p－Akt活性也显著降低但在胞浆组分却显著升高；MR－1腺病毒注射引起MR－1在胞浆和线粒体组分均显著高表达，特别是在I／R手术后引起线粒体p－Akt明显高于注射生理盐水的I／R组；（3）肾包膜注射siRNA敲低MR－1表达直接引起肾脏损伤、mPTP开放和线粒体结构功能破坏；（4）PI3K抑制剂消除了MR－1对I／R的保护作用。结论：线粒体MR－1通过募集PI3K依赖的p－Akt转位至线粒体，抑制mPTP开放及维持线粒体形态，减轻肾脏I／R损伤。
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二甲双胍通过调节线粒体去乙酰化酶SIRT3和线粒体动力学促卵巢癌细胞SKOV3凋亡
目的：观察二甲双胍对卵巢癌细胞株SKOV3的促凋亡作用，并探讨其可能机制。方法：MTT法检测二甲双胍（0、1．25、2．5、5、10、20、40 mmol／L）作用24 h对SKOV3细胞生存率的影响；Hoechst 33342标记细胞核，荧光显微镜下观察二甲双胍（10 mmol／L）对SKOV3细胞核形态的影响；Western blot法检测二甲双胍（10 mmol／L）对SKOV3细胞线粒体去乙酰化酶 sirtuin 3（ SIRT3）蛋白水平的影响；MitoTracker Red特异性标记线粒体，荧光显微镜下观察二甲双胍对SKOV3细胞线粒体形态的影响。结果：二甲双胍对于SKOV3细胞具有剂量依赖的抑制作用（P＜0．05）；与未处理组相比：二甲双胍（10 mmol／L）可引起SKOV3细胞核固缩、核染色增强，提示其促SKOV3细胞凋亡；二甲双胍能够上调SKOV3细胞SIRT3蛋白的水平（ P＜0．05）；二甲双胍使SKOV3细胞线粒体数目增多，形态呈点状。结论：二甲双胍能够诱导卵巢癌SKOV3细胞凋亡，这一过程可能同上调线粒体去乙酰化酶SIRT3以及对线粒体动力学的调控有关。
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Drp1蛋白调节线粒体分裂机制及其在疾病中的作用
随着细胞生物学研究的不断深入,线粒体已被发现不仅是细胞呼吸和产生三磷酸腺苷(ATP)的场所,而且还是调节细胞凋亡的一个重要细胞器.传统观点认为,线粒体形态为长椭圆形,由高度折叠的内膜、基质以及与内膜相对应的外膜三部分构成.随着三维成像技术的应用,线粒体呈现立体的管网状结构,并且不总是长椭圆形,而是处于频繁的融合和分裂过程中,从而形态变化程度大,可以呈椭圆形、长管状、网络状等.
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微振动对成骨细胞成骨效应的瞬时影响
目的：在不考虑间歇期的介入所带来的延时效应下，研究高频率低振幅微振动（LMHFV）刺激对成骨细胞成骨效应的瞬时影响。方法培养小鼠成骨前体细胞系（MC3T3-E1），实验组在施加高频率（40 Hz）、低振幅（0.49 g）微振动30 min后，立即通过实时荧光定量聚合酶链反应检测早期成骨分化标志物Runt相关转录因子2（Runx2）、Ⅰ型胶原蛋白（Col-Ⅰ）、碱性磷酸酶（ALP）的表达，并检测活性氧（ROS）浓度变化及线粒体形态变化，后加入抗氧化剂后继续观察上述指标的变化。结果 LMHFV刺激后Runx2、Col-Ⅰ、ALP的mRNA表达明显下调（P<0.01），线粒体ROS浓度升高（P<0.01），线粒体长度缩短（P<0.01）；抗氧化剂的使用则使上述变化得到显著缓解（P<0.01）。结论排除间歇期的干扰后，LMHFV（40 Hz，0.49 g）可降低成骨细胞内早期成骨分化标志物的表达，促进线粒体ROS的产生与积累并导致线粒体的过度分裂。
