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FoxO调控细胞增殖、分化与凋亡
与细胞发育和代谢相关的转录因子中,2000年才正式发布并统一命名的Fox家族受到了研究者的高度重视,其广泛存在于从酵母到哺乳类的真核生物中.FoxO转录因子作为Fox家族主要成员,是INS/IGF-1信号通路中的关键因子,通过转录调控和信号转导途径在动物的生理调节、代谢和细胞周期等方面起重要作用.
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Akt/FoxO传导通路调节细胞凋亡作用的研究进展
FoxO转录因子是PKB/Akt的下游靶点。Akt调节细胞生存和增殖。Akt磷酸化FoxO抑制FoxO的转录功能，促进细胞生存、生长和增殖。在癌症中FoxO在不同的细胞信号通路中发挥重要作用。FoxO通过两个途径抑制凋亡信号，促进细胞生长，其包括线粒体靶点蛋白Bcl12家族的多种前凋亡成员的表达、死亡受体配体如Fas配体和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的表达，或是增加各种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白的水平。本文主要概括了Akt/FoxO调节细胞生长和生存的机制，以期为抗癌治疗提供新的可能。
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胰高血糖素样肽-1通过Foxo1/3调控肝细胞脂质代谢研究
目的 通过观察胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是否依赖Foxos调控肝细胞脂质代谢及相关基因的表达,探讨GLP-1治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的分子机制.方法 通过以棕榈酸/油酸刺激HepG2细胞构建NAFLD细胞模型.通过小干扰RNA(siRNA)单独敲减Foxo1、Foxo3或同时敲减Foxo1和Foxo3,观察GLP-1对HepG2细胞脂肪变性模型中甘油三酯(TG)浓度的影响.利用实时定量PCR(RT-PCR)检测同时敲减Foxo1和Foxo3后HepG2细胞中调脂基因SREBP1c和Acox2的变化.结果 模型组单位蛋白TG含量明显高于对照组[(12.65±1.32)μg/mg比(4.32±0.54)μg/mg,P<0.05].使用GLP-1处理模型组细胞,TG浓度显著低于模型组[(8.38±1.48)μg/mg比(12.65±1.32)μg/mg,P<0.05];敲减Foxo1或Foxo3后的GLP-1处理组TG浓度分别为(9.09±1.34)μg/mg和(8.90±1.60)μg/mg,依然显著低于模型组(P<0.05).同时敲减Foxo1和Foxo3的模型组TG的浓度(14.66±1.77)μg/mg显著高于未敲除的模型组(12.65±1.32)μg/mg,同时敲减Foxo1和Foxo3的模型+GLP-1处理组TG的浓度与同时敲减Foxo1和Foxo3的模型组差异无统计学意义(P>0.05).Foxo1/3敲减后GLP-1对SREBP1c和Acox2表达无显著影响(P>0.05).结论 GLP-1在肝细胞内可以抑制TG的合成,可能通过介导与Foxo1和Foxo3的相关通路有关,但具体作用机制还需要后续进一步研究.
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PI3 K／Akt 信号通路在骨质疏松病理过程中的作用
磷脂酰肌醇三激酶／蛋白激酶B（PI3K／Akt）信号通路是调节细胞增殖、分化、存活、迁移和代谢过程的为重要的一个信号通路。越来越多的证据表明，骨组织中的许多信号分子能够选择性激活PI3K／Akt信号通路的相关基因，通过调控成骨细胞和破骨细胞的活动，破坏骨重建过程中骨形成与骨吸收的动态平衡，在骨质疏松的发生和发展中扮演着非常重要的角色。
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FOXO在肿瘤靶向治疗中的研究进展
FOXO转录因子参与多种信号传导通路,并在各种病理生理过程中发挥重要的作用包,括增殖、凋亡,因此FOXO转录因子可作为癌症治疗药物的靶点.就FOXO蛋白在癌症靶向治疗的研究进展作一综述.
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FOXO的调控与肿瘤治疗关系的研究进展
叉头框（forkhead box，Fox）基因家族即Forkhead是以果蝇中发现的叉头基因来命名的，广泛存在于从酵母到哺乳类的真核生物中，其编码产物FOXO蛋白家族在细胞代谢、增殖、氧化应激和凋亡等方面发挥重要作用。细胞存活相关的信号通路的激活如PI3K/AKT或RAS/ERK等，通过磷酸化FOXO不同位点调节FOXO核定位或降解。FOXO因子作为肿瘤抑制因子在多种肿瘤中起重要作用，肿瘤与FOXO之间的关系已成为研究的热点。增加或恢复FOXO活性的药物治疗有望成为与化疗或放疗结合的潜在治疗策略。本文就FOXO的调控和作为分子靶向治疗靶点的新研究进展进行综述。
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FOXO蛋白在动物细胞的分化、增殖、免疫、衰老调节中的作用
目的:总结FOXO亚家族在动物细胞的分化、生长、增殖、代谢、免疫及衰老调节方面的多样性功能,为进一步开展FOXO研究提供新思路.资料来源:应用计算机检索Medline 2000-01/2005-05关于FOXO的文章.检索词"foxo",文章的语种类采用系统默认值.同时利用计算机检索中国期刊全文数据库2000-01/2004-05相关的文章,限定文章语言种类为中文,检索词"foxo"或"forkhead转录因子".资料选择:收集到119篇文献,对资料进行初审,排除重复性研究,选择重点研究FOXO蛋白在动物细胞的分化、增殖、免疫、衰老等调节功能方面作用的相关文献47篇,其中研究相似的以发表在较权威杂志者优先.资料提炼:将筛选到的47篇文献按照FOXO蛋白在动物细胞的分化、增殖、免疫、衰老等调节功能方面的作用分类.其中有11篇主要关于FOXO信号转导方面的文献,9篇与细胞的分化和增殖有关,5篇与生长发育有关,13篇与代谢明显有关,6篇与免疫有关,5篇与繁殖有关,9篇与衰老调节有关.资料综合:47篇文献共涉及到了从线虫、果蝇低等低等动物到哺乳动物(小鼠、大鼠与人)等多种动物或细胞的有关FOXO亚家族在细胞的分化、生长、增殖、代谢、免疫及衰老调节方面的调节功能.结论:FOXO是Fox蛋白亚家族的成员之一,其位于很多信号转导途径的交叉点,在动物细胞的分化、生长、增殖、代谢、免疫及衰老调节方面具有重要的多样性功能.
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重组腺病毒介导的FOXO/MDA-7对乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡的影响及其机制
目的 探讨重组腺病毒介导的FOXO/MDA-7对乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡的影响及其机制.方法 将MDA-MB-231细胞分为Ad-FOXO/MDA-7组、Ad-FOXO组、Ad-MDA-7组和空白对照组,采用Real-time PCR、qRT-PCR和Western blot法检测各组细胞中FOXO和MDA-7基因的转录及蛋白表达水平;MTT法检测细胞的增殖活力;流式细胞术检测细胞的凋亡情况;Transwell法检测细胞的侵袭能力;Western blot法检测细胞中Ras、Raf、MEK和ERK蛋白的表达情况.结果 与其他各组相比,转染Ad-FOXO/MDA-7后,MDA-MB-231细胞中FOXO和MDA-7的表达明显增强,细胞的增殖活力和侵袭能力明显被抑制(P＜0.05),凋亡率明显升高,细胞中Ras、Raf、MEK和ERK蛋白的表达也明显被抑制.结论 重组腺病毒Ad-FOXO/MDA-7能明显促进乳腺癌细胞的凋亡,为乳腺癌的基因治疗提供了新的思路.
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核转录因子FOXO在免疫系统中的作用
FOXO亚家族作为一种核转录因子,在细胞的增殖、分化、代谢、凋亡及基因表达方面发挥广泛而重要的作用.它还能在T淋巴细胞、B淋巴细胞、干/祖细胞和其它免疫相关细胞中,通过调节不同的靶基因的表达而影响其功能的发挥.因此,对于FOXO功能的认识有助于阐明许多免疫相关疾病的病理生理过程,并为其治疗提供新的靶点.
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FOXO在卵巢癌中的作用的研究进展
叉头框(forkhead box,FOX)蛋白冢族转录因子参与细胞的多种代谢及病理生理过程,包括细胞增殖、凋亡、分化及氧化应激监管等.越来越多的证据表明,FOXO因子作为肿瘤抑制因子在多种肿瘤的发生和发展中起重要作用.卵巢癌由于发病隐匿,且易对化疗药物产生耐药,因此预后较差.寻找与卵巢肿瘤发生和发展相关的因子以及研发针对这些因子的靶向药物是目前卵巢肿瘤研究的热点之一.FOXO作为转录因子在卵巢癌的发生和发展及预后中的作用已引起学者们的重视.本文对FOXO与卵巢癌发生和发展的关系及其在预后中的作用进行综述.
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去乙酰化酶SIRT1与血管内皮功能关系研究进展
沉默信息调节因子2相关酶1(silent information regulator2-related enzymes 1,Sirtuin 1,SIRT1)是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucletide,NAD)依赖性的去乙酰化酶,通过对组蛋白、非组蛋白及其他转录因子的调节参与了体内许多生理功能的调节,包括众多基因转录、能量代谢、氧化应激以及细胞衰老过程等.近研究证实,SIRT1在多种病理过程中,通过调节内皮源型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide syntheses,eNOS)、p53、叉头转录因子(forkhead box class Q,FOXO)、核转录因子-κB(nuclear factor kappa B,NF- κB)等的活性表现出血管内皮及神经功能保护作用.因此,对于以内皮功能障碍为主要病因的疾病特别是勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED),SIRT1可能是其潜在的治疗靶点之一.
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SIRT1-FoxO-自噬通路研究进展
FoxO是一类重要自噬调控因子，其活性主要受SIRT1的去乙酰化调节。SIRT1-FoxO-自噬通路可能为糖尿病、衰老、肥胖、肿瘤、心血管疾病、肌肉萎缩等多种疾病提供新的防治策略。该文旨在分析 FoxO 的转录调节机制，综述SIRT1-FoxO-自噬通路的研究进展。
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FoxO/Wnt通路在氧化应激介导的骨质疏松中的调控机制
在衰老机体中,过量的活性氧自由基(ROS)可产生氧化应激(OS),降低骨量和骨质量,诱发骨质疏松.β-catenin与Wnt通路下游的TCF作用可调控骨形成,与FoxO作用可产生抗OS作用,"以衰老和氧化应激为中心"已成为骨质疏松研究的新焦点,抗氧化剂具有防治骨质疏松潜力.
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瑞舒伐他汀对ApoE-/-小鼠心肌SIRT1信号通路的影响
目的 探讨SIRT1、p-FOXO3a信号通路在高脂饮食下ApoE--小鼠心脏氧化应激损伤中的保护作用,及瑞舒伐他汀对该通路的影响.方法 随机选取C57BL/6J小鼠(对照组)10只,给予普通饮食.选取同品系ApoE--小鼠20只,随机分为模型组和干预组,每组10只,均给予高脂喂养.干预组瑞舒伐他汀悬液灌胃,模型组等量生理盐水灌胃.连续喂养16周后处死所有小鼠,全自动生化仪检测血清血脂,HE染色观察各组小鼠心肌细胞形态变化,Western blotting法检测心肌细胞SIRT1、p-FOXO3a的表达,免疫组化法检测心肌SIRT1蛋白的表达,同时检测心脏组织匀浆中SOD、MDA含量.结果 模型组较对照组血清TC、TG、LDL-C明显升高(P＜0.05),HDL-C显著降低(P＜0.05),心肌细胞粗大、排列紊乱,胶原增多,SIRT1、p-FOXO3a表达减少(P＜0.05),组织匀浆中SOD降低,MDA增多(P＜0.05).与模型组相比,干预组小鼠血清TC、TG、LDL-C明显降低(P＜0.05),HDL-C明显升高(P＜0.05),心肌细胞排列整齐,胶原减少,SIRT1、p-FOXO3a表达增加(P＜0.05),组织匀浆中SOD增多,MDA降低.结论 高脂饮食下ApoE-/-小鼠心脏易发生氧化应激损伤,瑞舒伐他汀可通过上调SIRT1、p-FOXO3a保护心脏免受氧化应激损伤.
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依达拉奉对脓毒血症大鼠脑保护机制的探讨
目的 探讨自由基清除剂对脓毒血症时脑保护的疗效及可能机制.方法 构建脓毒血症大鼠模型,随机分为两组,一组使用自由基清除剂依达拉奉(实验组),另一组不使用(实验对照组),正常大鼠行假手术作为空白对照(空白对照组).化学发光法测定血浆中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活力.分离大鼠大脑海马区组织,RT-PCR及Western Blot法检测核转录因子FOXO1表达,并加以比较.结果 脓毒血症大鼠血清SOD水平低于空白对照组,使用自由基清除剂后SOD表达增多,差异具有统计学意义(P<0.05).脓毒血症大鼠大脑海马区表达FOXO1增高,使用自由基清除剂后表达下调,差异具有统计学意义(P<0.05).结论 自由基清除剂可增加SOD表达,促进自由基清除,从而保护神经元的生理功能.其机制可能与下调FOXO1表达有关.
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自由基清除剂依达拉奉对脓毒症大鼠超氧化物歧化酶的影响及机制探讨
目的:探讨自由基清除剂治疗脓毒症的疗效及可能机制.方法:构建脓毒症大鼠模型,随机分为2组,一组使用自由基清除剂依达拉奉5 d(依达拉奉组),另一组不使用(实验对照组).正常大鼠行假手术作为空白对照.化学发光法测定血浆中超氧化物歧化酶(SOD)的活力.分离大鼠心肌组织.RT-PCR及Western blot法检测核转录因子FOXO1表达,并加以比较.结果:脓毒症大鼠血清SOD水平低于空白对照组,使用自由基清除剂后SOD表达增多,差异具有统计学意义(P<0.05).脓毒症大鼠心肌组织表达FOXO1增高,使用自由基清除剂后表达下调,差异具有统计学意义(P<0.05).结论:自由基清除剂可增加SOD表达,促进自由基清除.其机制可能与下调FOXO1表达有关.
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慢性阻塞性肺疾病的骨骼肌功能障碍与FOXO
骨骼肌功能障碍是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的重要组成部分，它包括呼吸肌以及外周非呼吸肌的功能下降，具体表现为：肌肉体积减小，运动强度下降，运动耐力下降。骨骼肌功能障碍严重影响到COPD患者的生活质量及疾病的预后。但是目前COPD 的骨骼肌功能障碍发生的具体机制尚不十分明确。研究证实叉形头转录蛋白因子-O(fork head transcription factor protein O，FOXO)在维持骨骼肌的功能中具有重要作用。现就COPD患者的骨骼肌障碍与FOXO的关系进行综述。
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FoxO转录因子在代谢调节及肿瘤抑制中的作用
转录因子是控制基因表达的一类蛋白质分子,通过调节靶基因的表达对机体的发育、分化、代谢等起重要的调控作用.Forkhead转录因子是2000年才正式统一命名的一个新的转录因子家族[1],从1989年在果蝇中发现第一个Forkhead基因以来,目前这个家族已超过100个成员.该家族的共同特征是具有一个长110个氨基酸的保守的DNA结合结构域,称为Fox (Forkhead box)结构域,折叠成3个α-螺旋(helix 1、2、3)和2个翅膀状(winged)的大环结构[2],因此根据这一DNA结合结构域的特点又把这类转录因子叫做Forkhead/winged helix转录因子.Forkhead转录因子目前被分为17个亚家族,FoxA～Q,它们功能多样,有的目前尚不清楚.其中研究深入的是O亚家族(FoxO). 现将对FoxO基因表达、活性调节及在细胞代谢、细胞周期/凋亡调控、肿瘤发生等方面作用进行综述.
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血府逐瘀胶囊对心肌缺血模型大鼠心肌SIRT1-FoxO-自噬通路基因表达的影响
目的:探讨血府逐瘀胶囊对心肌缺血模型大鼠心肌SIRT1-FoxO-自噬通路基因表达的影响.方法:将60只大鼠随机分成假手术组(无菌蒸馏水10 mL·kg-1灌胃)、模型组(无菌蒸馏水10 mL·kg-1灌胃)、血府逐瘀大剂量组(0.04 g·kg-1)、血府逐瘀中剂量组(0.02 g·kg-1)、血府逐瘀小剂量组(0.01 g·kg-1)、L-NAME组(2 mg/只腹腔注射).采用荧光定量PCR技术检测各组心肌组织SIRT1、FoxO1、FoxO3、FoxO4基因表达情况.结果:与假手术组相比,模型组、血府逐瘀小剂量组、L-NAME组缺血心肌细胞SIRT1表达水平明显降低(P<0.05);而与模型组、L-NAME组相比,血府逐瘀大、中、小剂量组缺血心肌细胞SIRT1表达水平明显升高(P<0.05).与假手术组相比,模型组、L-NAME组缺血心肌细胞FoxO1、FoxO3、FoxO4表达水平明显升高(P<0.05);血府逐瘀小剂量组缺血心肌细胞FoxO1、FoxO4表达水平明显升高(P<0.05);血府逐瘀大剂量组缺血心肌细胞Fox3表达水平明显升高(P<0.05);与模型组相比,血府逐瘀大、中剂量组缺血心肌细胞FoxO1、FoxO3、FoxO4表达水平明显降低(P<0.05);血府逐瘀小剂量组缺血心肌细胞FoxO3表达水平明显降低(P<0.05).与L-NAME组相比,血府逐瘀大、中剂量组缺血心肌细胞FoxO1、FoxO3、FoxO4表达水平明显降低(P<0.05);血府逐瘀小剂量组缺血心肌细胞FoxO1、FoxO3表达水平明显降低(P<0.05).结论:血府逐瘀胶囊对冠脉结扎致大鼠心肌缺血有保护作用,其作用可能是通过促进SIRT1基因表达,抑制FoxO1、FoxO3、FoxO4基因表达而发挥作用.
