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中医学“内生浊邪”本质探讨
中医学“内生浊邪”本质上不同于“膏、脂、痰、饮、湿、毒、瘀”.随着现代科学技术和生物学发展,“内生浊邪”本质的研究应与时俱进,对其物质基础当予以界定,应赋予微观层面的新内涵.浊的本质是因脏腑功能异常,糖、脂、蛋白质等精微物质化生不成熟,而成为半成品复合物或中间代谢产物,没有活性,不能参与正常的物质合成和分解代谢,既不能直接被转化为能量代谢,又不能合成为有活性的蛋白质执行功能,如果不能被机体的自噬溶酶体或泛素蛋白酶体降解成葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等基础营养物质重新被利用,积聚体内,而成了真正意义上的“内生浊邪”.因此“内生浊邪”不同于机体的终代谢产物,如尿素、二氧化碳等,它具有转化正气的一面.如何提高脏腑功能,增强细胞的自噬溶酶体或泛素蛋白酶体对其的降解,对脏腑功能的正常运行、防止相关疾病的产生和进展具有重要的意义.
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组蛋白去乙酰化酶6:异常蛋白降解的关键调控因子
组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是位于胞浆中的一种去乙酰化酶,参与调控细胞内多种重要的生物活性,可使α-微管蛋白(α-tubulin)、热休克蛋白90(Hsp90)和皮肌动蛋白(cortactin)去乙酰化,并与多种蛋白质缔结形成复合物.在细胞培养中,当产生的错误折叠蛋白超过了分子伴侣再折叠及泛素蛋白酶体系统(UPS)处理能力时,HDAC6可将其特异转运到细胞核周结构--异常蛋白包涵体(aggresome)中,从而使之被自噬有效降解,因此认为HDAC6在异常蛋白降解中发挥了关键的调控功能,是"蛋白构象病"的潜在治疗靶点.
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泛素蛋白酶体途径和泛素羧基末端水解酶-3及其参与调节生物进程的研究进展
泛素化是一种翻译后的编辑,泛素标记需要被降解的蛋白并被激活,使其被泛素蛋白酶体系统(UPS)识别并降解.去泛素化酶(Deubiquitinases,DUBs)可以逆转泛素蛋白酶体途径,并参与肿瘤的形成与演进.泛素羧基末端水解酶3(UCH-L3)是去泛素化酶家族中在泛素和泛素底物蛋白中发挥重要作用的蛋白水解酶,其参与肿瘤的侵袭、转移及凋亡调节等生物学活性的机制的研究目前尚不充分.本文对UPS和UCH-L3及其参与的生物学行为做如下阐述.
关键词： 泛素化 泛素蛋白酶体 泛素羧基末端水解-3 生物行为 -
Skp2、p27在妇科恶性肿瘤中研究进展
细胞周期调控机制的紊乱是肿瘤发生、发展中的重要分子事件.细胞周期调控是由复杂的闭合网络完成,其中细胞周期素(cyclin)-细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)-细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitors,CDKI)在细胞周期调控中发挥重要作用.p27作为近年来发现的CDKI成员之一,在细胞周期中起负性调节作用,细胞S期激酶相关蛋白2(S-phase kinase-associated protein 2,Skp2)能降解p27,在肿瘤发生中备受关注.
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泛素-蛋白酶体途径与砷致氧化应激的研究进展
泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-Proteasome pathway,UPP)是存在于真核细胞中精确调控细胞质和细胞核内蛋白质有序降解的途径,由泛素(Ub)、泛素激活酶(E1)、泛素结合酶(E2)、泛素连接酶(E3)、26S蛋白酶体和去泛素化酶(DUBs)组成.UPP存在于真核细胞整个生命过程中,参与并调节该细胞的各种生命活动.UPP出现异常就会引起疾病的发生.相关研究显示UPP通过调节Keapl/Nrfs-ARE信号转导通路影响砷致机体产生氧化应激机制.本文介绍了泛素-蛋白酶体系统的组成 、功能,及其在砷致氧化应激中的研究进展.
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SCF-Skp2与肿瘤关系的研究
肿瘤的发生与细胞周期的失控密切相关,泛素蛋白酶体(SCF)途径降解细胞周期调控因子.而S期激酶相关蛋白2(Skp2)是泛素连接酶复合物的底物识别序列,对细胞周期G1期关卡起调控作用,在多数恶性肿瘤中表达增高.研究发现SCF-Skp2与肿瘤的进程、治疗、预后均有密切关系.
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恶病质中肌肉蛋白质降解途径及中药治疗
目前治疗恶病质时期逆转肌肉蛋白质降解的主要途径有泛素蛋白酶体途径,溶酶体途径,其中泛素蛋白酶体途径是机体的一种主动的降解机制,而溶酶体途径是相对被动的一种蛋白质降解形式.恶病质属于虚劳的范畴,因此寻找益气补脾、生肌的中药对于缓解恶病质的肌肉蛋白降解有一定的疗效.以基因表达为研究方向,进行中药多靶点多环节的研究,可能对逆转肌肉蛋白质降解的机理研究有突破性的进展.
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泛素蛋白酶体抑制剂诱发多巴胺能神经元内质网应激反应及其凋亡的作用
目的 探讨泛素蛋白酶体(ubiquitin proteasome,UP)功能失调诱发的内质网应激反应(endoplasmic reticulum stress response,ERS)机制在多巴胺(dopamine,DA)能神经元变性死亡中的作用.方法 通过MTT及流式细胞仪检测UPS抑制剂Lactacystin对NGF诱导的PC12细胞的神经毒性作用,应用RT-PCR和Western blot技术观察Lactacystin处理后ERS通路中XBP1、Grp78、CHOP表达水平的变化及利血平耗竭胞内DA水平后的影响.结果 不同浓度的Lactacystin 5～20μmol/L处理PC12细胞后,细胞活力呈浓度依赖性下降,其中Lactacystin 10μmo1/L作用24h使细胞活力下降51%.在相同浓度条件下(10μmol/L)流式细胞仪显示的细胞凋亡率在4h、8h、1 6h、24h内逐渐增高(6.1%、14.1%、24.9%、30.9%)(P＜0.01).RT-PCR及免疫印迹检测显示UPS抑制剂处理后XBP1、Grp78和CHOP的基因及蛋白表达水平明显增加,分别在8h、16～24h达到高峰(P＜0.05).Caspase-12基因水平也在Lactacystin诱导后16h显著升高(P＜0.05).利血平预处理则使CHOP、caspase-12基因表达减弱(P＜0.05).结论 UPS功能抑制诱发的内质网应激和相关凋亡途径机制是DA能神经元选择性变性死亡的内在环节之一.
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酒精性肝病中蛋白酶体活性抑制与内质网应激相关性的体外实验
目的 探讨酒精性肝病中蛋白酶体活性的抑制与内质网应激间的相关性.方法 乙醇处理HepG2细胞建立酒精性肝损伤体外模型.设立对照组、乙醇处理组、蛋白酶体活化剂桦木酸处理组及桦木酸加乙醇共同处理组,测定各组内质网应激标志物葡萄糖调节蛋白78(glucose regulation protein 78,GRP78)基因表达水平的变化,同时测定蛋白酶体活性和细胞内甘油三酯含量.结果 乙醇处理组蛋白酶体活性降低,GRP78表达增高,细胞内甘油三酯含量增多；而桦木酸组结果 相反；蛋白酶体活性变化与GRP78表达水平呈负相关,GRP78表达水平与甘油三酯含量呈正相关.结论 乙醇处理可通过抑制蛋白酶体活性诱发内质网应激；桦木酸可提高蛋白酶体活性而降低内质网应激严重程度；蛋白酶体活性变化与内质网应激严重程度呈负相关性,后者可加剧酒精性肝损伤.
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S-期相关蛋白2与肿瘤关系研究进展
目的研究S-期相关蛋白2(S-phase kinase associated protein2,Skp2)与肿瘤关系研究进展.方法检索国内外相关文献,综述Skp2的生物学功能及其在细胞周期调控中的作用.结果 Skp2不仅能够降解细胞周期调控因子,而且参与细胞周期的调控及细胞增殖.结论 Skp2 作为泛素蛋白酶体途径的底物识别序列,因能够泛素化降解细胞周期调控抑制因子p27及其它细胞周期调控因子参与细胞周期的调控.在许多肿瘤中都发现有Skp2表达的增高,而且其表达水平与肿瘤的预后、恶性进展都密切相关.
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慢性阻塞性肺疾病的骨骼肌功能障碍与FOXO
骨骼肌功能障碍是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的重要组成部分，它包括呼吸肌以及外周非呼吸肌的功能下降，具体表现为：肌肉体积减小，运动强度下降，运动耐力下降。骨骼肌功能障碍严重影响到COPD患者的生活质量及疾病的预后。但是目前COPD 的骨骼肌功能障碍发生的具体机制尚不十分明确。研究证实叉形头转录蛋白因子-O(fork head transcription factor protein O，FOXO)在维持骨骼肌的功能中具有重要作用。现就COPD患者的骨骼肌障碍与FOXO的关系进行综述。
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优化核酸疫苗免疫保护慢性MPTP帕金森病小鼠的泛素蛋白酶体
目的 探索优化人a突触核蛋白(a-synclein) DNA疫苗(pVAX1-IL-4/SYN-B)免疫保护帕金森病(Parkinson'sdisease)小鼠的泛素蛋白酶体(ubiquitin proteasome).方法 将雄性C57BL/6J小鼠随机分为PBS模型组、空质粒组和优化核酸疫苗和疫苗加蛋白酶体抑制剂组.给予MPTP制备慢性MPTP小鼠模型.然后分别在双侧小鼠后肢胫骨注射PBS、空质粒pVAX1、pVAX1-IL4/SYN-B和pVAX1-IL4/SYN-B核酸疫苗各100μl中,共3次.后一次注射后,于左侧前脑束(iMFB)区,立体注入乳胞素(lactacystin).3周后观察动物行为学,免疫组化和Western blot测酪氨酸羟化酶tyrosine hydroxylase TH),同时Westemblot检测泛素的表达.结果 行为学发现核酸疫苗组较PBS组、空质粒组和疫苗乳胞素组运动症状明显改善,具有统计学意义,TH明显增多,泛素明显减少,具有统计学意义.结论 优化a-syncleinDNA疫苗对PD的蛋白酶体具有较好的保护作用.
