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HDAC6在小肠癌组织及肠癌细胞中的表达及其下调对肠癌细胞增殖能力的影响
目的 研究组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase 6,HDAC6)在小肠腺癌组织和肠癌细胞中的表达,检测HDAC6低表达对肠癌SW480细胞增殖的影响.方法 应用免疫组织化学法分别检测46例小肠腺癌组织,5例小肠癌旁正常组织和5例小肠正常组织中HDAC6蛋白的表达,采用实时定量RT-PCR和Western blot检测人肠癌细胞株SW480和人肠上皮细胞株IEC中HDAC6 mRNA和蛋白的表达,应用脂质体转染siRNA和CCK-8法检测HDAC6的低表达对SW480细胞增殖能力的影响.结果 小肠腺癌组织中HDAC6蛋白表达的阳性率显著高于小肠癌旁正常组织和小肠正常组织(P<0.05);肠癌SW480细胞中HDAC6 mRNA和蛋白表达水平显著高于正常IEC细胞(P<0.05).HDAC6 siRNA下调肠癌SW480细胞中HDAC6 mRNA和蛋白的表达.HDAC6表达下调抑制肠癌SW480细胞的增殖.结论 HDAC6在小肠腺癌组织和肠癌细胞中表达上调,HDAC6表达下调能抑制肠癌细胞的增殖,提示HDAC6可能与肠癌的发病有关.
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组蛋白去乙酰化酶6:异常蛋白降解的关键调控因子
组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是位于胞浆中的一种去乙酰化酶,参与调控细胞内多种重要的生物活性,可使α-微管蛋白(α-tubulin)、热休克蛋白90(Hsp90)和皮肌动蛋白(cortactin)去乙酰化,并与多种蛋白质缔结形成复合物.在细胞培养中,当产生的错误折叠蛋白超过了分子伴侣再折叠及泛素蛋白酶体系统(UPS)处理能力时,HDAC6可将其特异转运到细胞核周结构--异常蛋白包涵体(aggresome)中,从而使之被自噬有效降解,因此认为HDAC6在异常蛋白降解中发挥了关键的调控功能,是"蛋白构象病"的潜在治疗靶点.
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组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)与肿瘤
组蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,是转录过程中的关键修饰.近年来研究表明组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)通过去除组蛋白的乙酰基和其他转录调控参与肿瘤发生和进展.在细胞分裂周期中不恰当的去乙酰化及从胞质到胞核的重新分布,都可能引起转录抑制,基因表达异常,诱发肿瘤.HDAC6的抑制剂和其他抗癌药物联合应用将有可能找到一条治疗肿瘤新的途径.本文综述了HDAC6在肿瘤发生发展过程中的新进展.
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HDAC6在消化系统原发恶性肿瘤中的研究进展
恶性肿瘤已成为继心血管疾病外全球第二大死亡原因.消化系统恶性肿瘤的发病率和死亡率在我国恶性肿瘤排名中均位居前列.肿瘤的发生发展是一个多因素参与、多阶段的过程,蛋白质的乙酰化和去乙酰化在肿瘤的发生发展中起着重要作用.蛋白质的去乙酰化由组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)调控.目前共发现1 8个HDACs,其中HDAC6是该家族中研究广泛的一类亚型.HDAC6已被证实在多种肿瘤组织中呈高表达状态,并与患者临床病理特征密切相关,HDAC6选择性抑制剂可抑制多种肿瘤细胞生长.本文就HDAC6在消化系统原发恶性肿瘤中的作用及潜在应用价值进行作一述评.
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组蛋白去乙酰化酶6表达下调对喉鳞癌Hep-2细胞增殖细胞周期和迁移能力的影响
目的 检测组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)在喉鳞癌组织中的表达水平,分析其表达下调对喉鳞癌Hep-2细胞增殖、细胞周期分布和细胞迁移的影响,并探讨其可能的分子机制.方法 采用免疫组织化学法检测55例喉鳞癌组织和20例癌旁正常喉黏膜组织中HDAC6蛋白的表达.将HDAC6 siRNA和对照siRNA转染喉鳞癌Hep-2细胞,采用Western blot法鉴定干扰效果.采用细胞计数盒8(CCK8)法、流式细胞术以及Boyden趋化小室法研究HDAC6表达下调对喉鳞癌Hep-2细胞增殖、细胞周期分布和细胞迁移能力的影响.采用Western blot法检测HDAC6表达下调对喉鳞癌Hep-2细胞中与细胞增殖、细胞周期和细胞迁移密切相关的蛋白表达水平.结果 HDAC6蛋白在喉鳞癌组织中的阳性表达率为78.2％,明显高于癌旁正常喉黏膜组织(15.0％,P＜0.001).HDAC6蛋白的表达与喉鳞癌患者的性别、年龄以及肿瘤分型无关(均P＞0.05),但与喉鳞癌的分化程度、TNM分期以及淋巴结转移有关(均P ＜0.05).HDAC6 siRNA能有效下调喉鳞癌Hep-2细胞中HDAC6蛋白的表达,其表达下调能明显抑制Hep-2细胞的增殖,将细胞阻滞在G0/G1期,并降低细胞的迁移能力.HDAC6蛋白表达下调能明显降低Hep-2细胞中细胞周期素D1( cyclin D1)、细胞周期素E(cyclin E)、cdk2和基质金属蛋白酶9(MMP-9)蛋白的表达,但使p21和E-钙黏蛋白(E-cadherin)的表达升高.结论 HDAC6可能在喉鳞癌的发生发展中发挥重要作用,其表达下调介导的喉鳞癌细胞增殖抑制、细胞周期静止和细胞迁移能力的降低,可能与cyclin D1、cyclin E、cdk2和MMP-9蛋白表达的下调以及p21和E-cadherin蛋白表达的上调有关.
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组蛋白去乙酰化酶6的结构、功能及选择性抑制剂的研究进展
组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)是组蛋白去乙酰化酶家族中独具特色的一员.该酶具有两个去乙酰化功能区,可特异性催化非组蛋白底物,参与并调节众多生理或病理进程.目前己报道的选择性HDAC6抑制剂结构种类较多,有的正处于临床试验阶段.本文将对HDAC6的结构、功能及其选择性抑制剂的研究进展进行综述.
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蛋白聚集体在神经退行性疾病中的研究进展
错误折叠蛋白被认为是许多神经退行性疾病发病机制中的始动因素,易形成蛋白聚集物,干扰细胞正常的生理功能.因此,错误折叠蛋白及其聚集物的降解对于细胞的生存至关重要.目前,在蛋白降解通路中,除了已知的泛素-蛋白酶体系统这一重要通路外,蛋白聚集体通路也越来越受到研究者的重视.现就近年来蛋白聚集体在神经退行性疾病发病机制中的研究进展予以综述.
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组蛋白去乙酰化酶6抑制剂Tubastatin A对酒精依赖小鼠的条件性位置偏爱行为及海马基质金属蛋白酶-9 mRNA表达的影响
目的 研究选择性组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase 6,HDAC6)抑制剂tubastatin A对酒精依赖小鼠的条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)行为及海马组织中HDAC6和基质金属蛋白酶-9 (matrix metalloproteinases,MMP-9) mRNA表达的影响.方法 采用CPP基础值前测试剔除对某侧过度偏爱的小鼠.将36只8周龄SPF级雌性C57BL/6J小鼠随机均分为4组,分别为对照[生理盐水(含1％ DMSO)]组、酒精依赖(2.0 g/kg)组、单纯tubastatin A(10mg/kg)组和tubastatinA干预(2.0 g/kg酒精+10 mg/kg tubastatinA)组,每组9只.小鼠于训练阶段第2、4、6、8、10天腹腔注射酒精(2.0 g/kg)后放入伴药箱,第3、5、7和9天腹腔注射等量生理盐水后放入非伴药箱,各停留30 min;采用腹腔注射方式进行染毒,染毒容量为0.01 ml/g;腹腔注射后小鼠放入中间箱,记录15 rmin在每侧停留时间.采用实时荧光定量PCR法检测小鼠海马组织HDAC6及MMP-9 mRNA的表达水平.结果 在测试阶段,酒精依赖组和tubastatin A干预组小鼠在酒精侧停留时间显著高于对照组和单纯tubastatinA组(P＜0.01).与对照组相比,酒精依赖组小鼠出现明显CPP效应(P＜0.05),单纯tubastatinA组小鼠CCP效应更加显著(P＜0.01).与对照组比较,单纯tubastatinA组和tubastatinA干预组小鼠海马区HDA C6 mRNA的表达水平显著下调(P＜0.01).与前测阶段比较,酒精依赖组小鼠海马区MMP-9的mRNA表达水平显著上调(P＜0.05),tubastatinA干预组小鼠海马区MMP-9的mRNA表达水平的上调更为显著(P＜0.01).结论 酒精可明显诱发C57BU6J小鼠的CPP效应,给予Tubastatin A可增强这种效应.tubastatin A可能通过抑制海马组织HDAC6的表达来增强小鼠酒精依赖性CPP行为,这可能与HDAC6对MMP-9表达的调控有关.
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吴茱萸碱抑制HDAC6促进人白血病K562细胞周期阻滞和凋亡的机制研究
目的 探讨吴茱萸碱通过抑制组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)促进人白血病K562细胞周期阻滞以及凋亡的机制.方法 采用CCK-8法检测吴茱萸碱对K562细胞增殖的影响;流式细胞术检测K562细胞周期和凋亡;化学比色法检测K562细胞HDAC6活性;Western blotting法检测K562细胞中HDAC6、Cyclin Dl、CDK4、Bcl-2、Bax、Cleaved Caspase-3、ERK、p-ERK、p38和p-p38蛋白的表达.结果 CCK-8法结果提示,吴茱萸碱在一定浓度范围内(1～16 μmol/L)可以有效抑制K562细胞增殖,并呈时间和浓度依赖性;流式细胞术结果显示,吴茱萸碱可将K562的细胞周期阻滞于G0/G1期;2、4、8μmol/L吴茱萸碱诱导K562细胞48 h后,其凋亡率分别为(11.47±1.05)％、(12.77±0.79)％和(18.58±1.37)％,与对照组(2.79±1.01)％相比差异显著(P＜0.01);化学比色法结果显示,吴茱萸碱能有效抑制HDAC6的活性;Western blotting结果显示,吴茱萸碱能上调Bax、Cleaved Caspase-3、p38和p-p38蛋白的表达,下调CDK4、Cyclin D1、Bcl-2、HDAC6、ERK和p-ERK蛋白的表达.结论 吴茱萸碱可能是通过抑制HDAC6的活性,激活MAPK信号通路,进而上调促凋亡蛋白的表达,下调周期蛋白的表达,从而抑制K562细胞的增殖,诱导细胞周期阻滞和凋亡.
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组蛋白去乙酰化酶6的研究进展
本文介绍了组蛋白去乙酰化酶6的发现和发展，并详细叙述了它的分子结构及其与肿瘤发生、细胞迁移、蛋白质降解等相关的生物学功能。
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组蛋白去乙酰化酶6在慢性哮喘小鼠肺组织中的表达形态
目的 探讨组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)在慢性哮喘小鼠肺组织中的表达形态变化.方法 将BALB/C小鼠分为正常组和哮喘组,每组12只.应用卵蛋白致敏激发方法构建慢性哮喘模型.末次激发试验24h后,收集各组小鼠肺组织标本.采用免疫组化方法检测HDAC6在肺组织中的表达定位,采用Western blotting定量分析肺组织中HDAC6表达水平的变化,采用比色法检测HDAC6酶活性的变化.结果 与正常组相比,哮喘组小鼠肺组织HDAC6的表达水平和酶活性均显著升高(P＜0.05);正常组小鼠肺组织结构细胞中HDAC6表达极少,哮喘组肺组织气道上皮细胞、气道血管周围炎症细胞、平滑肌细胞以及肺泡腔炎症细胞中HDAC6呈明显阳性表达.结论 哮喘致病时肺组织中HDAC6的表达定位、表达水平和酶活性均发生不同程度改变.
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HDAC6和p38信号分子在神经炎症中的研究现状
组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的亚型之一,能使组蛋白的赖氨酸残基去乙酰化,同时也可作用于在核内、 胞质或线粒体内的其他蛋白.新研究显示HDAC6在阿尔茨海默病中发挥着越来越重要的作用.p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)可被内毒素(LPS)激活,促进炎症因子的释放,导致神经元损伤.本文主要介绍了HDAC6、p38MAPK在神经炎症中的作用.
关键词： 神经炎症 组蛋白去乙酰化酶6 p38丝裂原活化蛋白激酶 内毒素 -
HDAC6在食道癌中表达的初步研究
目的 分析组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在食道癌组织中的表达及其临床意义.方法 采用免疫组化SP法,对46例食管癌组织中HDAC6进行免疫组化染色.结果 HDAC6在食管癌和癌旁组织中表达率分别为76.09%、8.69%,癌组织中HDAC6主要表达于肿瘤细胞胞浆中.HDAC6的表达与患者性别、年龄、肿瘤大小、浸润程度、病理学分级及淋巴节转移状况无关.结论 HDAC6在食道癌组织中有显著表达,且其表达主要由肿瘤细胞产生.
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组蛋白去乙酰化酶6在脑出血模型小鼠神经功能损害及神经元凋亡中的作用
目的 探讨组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在小鼠脑出血后神经元凋亡中的作用及潜在机制.方法 将C57BL/6小鼠随机分为假手术组、脑出血组和HDAC6抑制剂Tubastatin A(Tub A)治疗组(Tub A 10 mg.kg-1治疗组和Tub A30mg.kg-1治疗组).采用自体血注射法构建小鼠脑出血模型.采用改良神经功能缺损评分(mNSS)量表进行神经功能损伤评分,干湿比重法测量脑水肿含量,免疫荧光染色检测神经元凋亡情况,应用Western blot法分别检测HDAC6、激活型半胱氨酸蛋白酶-3、Bax和Bcl-2蛋白的表达.结果 脑出血后,HDAC6的表达明显升高,Tub A能显著降低神经功能缺损评分,减轻脑组织水肿程度,减少神经元凋亡数量,增加Bcl-2蛋白表达,抑制激活型半胱氨酸蛋白酶-3和Bax蛋白表达.结论 小鼠脑出血后,Tub A特异性抑制HDAC6活性可上调Bcl-2,降低Bax和激活型半胱氨酸蛋白酶-3的表达,减少神经元凋亡,从而改善脑出血模型小鼠的神经功能缺损症状.
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组蛋白去乙酰化酶6对帕金森病细胞模型中α-突触核蛋白阳性包涵体的作用
目的 研究帕金森病(PD)细胞模型中组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)的表达水平及其对α-突触核蛋白阳性包涵体的影响.方法 使用Lipofectamin 2000构建稳定过表达野生型α-突触核蛋白的人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞,并加入蛋白酶体抑制剂lactacystin制作α-突触核蛋白异常聚集的PD模型;采用Western blotting检测HDAC6的表达水平;使用HDAC6特异性抑制剂tubacin处理后,免疫荧光染色检测α-突触核蛋白阳性的包涵体水平.结果 Lactacystin处理细胞的HDAC6表达水平较对照细胞明显升高,且α-突触核蛋白阳性的包涵体增多,而经tubacin处理后包涵体减少,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 在蛋白酶体抑制剂制作的PD细胞模型中,抑制升高的HDAC6可使α-突触核蛋白阳性的包涵体水平降低;其机制可能与HDAC6参与α-突触核蛋白从寡聚体向包涵体形式的转化从而起保护作用有关.
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组蛋白去乙酰化酶6抑制剂治疗缺血性脑卒中的研究进展
组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)主导的蛋白质乙酰化修饰在神经系统的发育、成熟中具有重要地位.HDAC6属于II类HDACs,能够调节神经细胞的存活、分化和成熟,参与脑认知和情绪调控,在神经系统发育中具有重要作用,并且参与脑缺血损伤的多个病理环节.本文总结了近年来国内外新研究成果,阐述了HDAC6抑制剂通过降低细胞兴奋性毒性、减轻氧化应激损伤、抑制炎症介质释放、抑制神经细胞凋亡以及促进神经再生和血管新生等多种方式对缺血性脑卒中发挥有效的神经保护作用.
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组蛋白去乙酰化酶6及其选择性抑制剂的研究进展
组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是组蛋白去乙酰化酶(HDACs)Ⅱb家族中的一员,主要催化oα-微管蛋白、热休克蛋白Hsp90、皮质肌动蛋白及过氧化物还原酶等的去乙酰化.HDAC6与肿瘤、神经退行性疾病、炎症、自身免疫应答、细菌感染及心脏病等诸多疾病的病理生理进程密切相关,是一个极具应用前景的药物靶标.选择性HDAC6抑制剂是目前该领域的研究热点,有望克服广谱HDAC抑制剂存在的选择性差、副作用大等缺点.综述HDAC6的结构、生化功能、与疾病的关系及其选择性抑制剂的研究进展,为开发新型选择性HDAC6抑制剂提供参考.
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Tubastatin A在小鼠脑梗死中的保护作用及其可能机制
目的 探讨选择性组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)抑制剂Tubastatin A在小鼠脑梗死中的保护作用及其可能的机制.方法 第1部分:采用健康成年雄性C57BL/6小鼠,随机分为假手术组和脑梗死组,其中梗死组再分为梗死后1、3、5天3个亚组,应用Western blotting方法检测各组小鼠梗死灶周围HDAC6表达变化.第2部分:将健康成年雄性C57BL/6小鼠随机分为假手术组、脑梗死组、溶剂对照组及Tubastatin A组,采用光化学法建立脑梗死模型,于造模后1、3、5天采用mNSS评分对各组小鼠进行行为学测试,并在造模后3天采用western blot-ting检测各组小鼠梗死灶周围核因子-κ B(NF-κB)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)表达变化.结果 与假手术组比较,脑梗死组梗死灶周围HDAC6表达升高,其中梗死后第3天HDAC6表达升高明显(P＜0.05).与脑梗死组比较,Tubastatin A组神经功能评分下降,Western blotting检测梗死周围NF-κB、TNF-α、IL-6蛋白表达下降,差异有统计学意义(P＜0.05),溶剂对照组较脑梗死组无显著差异(P＞0.05).结论 选择性HDAC6抑制剂Tubastatin A在小鼠脑梗死中可能通过减少NF-κB、TNF-α、IL-6的表达减轻炎症反应,从而发挥神经保护作用.
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组蛋白去乙酰化酶6在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的表达及意义
目的:观察组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的表达情况,并探讨其与各种临床病理因素及生存情况的关系.方法:选取2007年12月-2015年9月在温州医科大学附属第二医院确诊的93例DLBCL患者和15例反应性淋巴结增生患者作为研究对象.应用免疫组织化学染色检测DLBCL组织HDAC6蛋白表达情况,χ2检验和Kaplan-Meier法分析HDAC6的表达与各种临床因素和生存情况的关系.结果:在93例DLBCL组织中HDAC6高表达率为69.9%,显著高于反应性淋巴结增生组织的20%(P<0.05).在DLBCL中,高表达组国际预后指数(IPI)评分为0~2分的比例显著高于低表达组(P<0.05),乳酸脱氢酶升高和β2-微球蛋白值升高比例均显著低于低表达组(P<0.05).Kaplan-Meier生存分析结果显示HDAC6高表达组的5年总生存时间和无进展生存时间均显著高于低表达组.结论:HDAC6在DLBCL患者中呈高表达,高表达组患者有IPI评分低和肿瘤负荷轻的特点.HDAC6高表达是DLBCL的良好预后因素.
关键词： 弥漫性大B细胞淋巴瘤 组蛋白去乙酰化酶6 预后 -
组蛋白去乙酰化酶6在非小细胞肺癌组织中的表达及意义
目的 探讨组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的表达及其临床意义.方法 应用免疫组织化学SP法检测HDAC6在70例NSCLC组织和18例正常肺组织中的表达.结果 在NSCLC组织中HDAC6阳性率为58.57％,显著高于正常肺组织的16.67％ (P ＜0.01)；NSCLC组织中HDAC6表达率与患者年龄、性别、分化程度及病理分型均无相关性(P＞0.05),与临床分期、有无淋巴结转移相关(P＜0.05).结论 NSCLC组织中HDAC6过表达,可能对肺癌的发生、发展、侵袭及转移起一定的作用.
