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  • 瞬时受体电位通道与心脏纤维化

    作者:吴琼峰;董倩;杜以梅

    瞬时受体电位通道(TRP channels)家族是一类广泛分布于人体各组织和器官的非特异性的阳离子通道.心脏成纤维细胞和肌成纤维细胞分泌过量的细胞外基质(ECM)导致纤维化.近的研究表明,病理条件下高表达于成纤维细胞上的多种TRP通道,在心脏纤维化的过程中扮演着重要角色.其中TRPM7和TRPC3与心房纤维化密切相关,TRPC6和TRPV4与心室纤维化关系更紧密.这些TRP通道可能会成为抗纤维化治疗的新靶点.

  • 蛋白激酶SGK-1在高血压性心脏纤维化中的表达及影响

    作者:郑娇;杨敏;苗艳菊;王绿娅;杜杰

    目的:探讨血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶-1( SGK1)在血管紧张素Ⅱ(Angiotension Ⅱ,AngⅡ)所诱导高血压性心脏纤维化中的表达及作用.方法:40只雄性C57BL/6小鼠随机分为0.9%氯化钠组和AngⅡ组,每组20只.采用植入式胶囊渗透压泵对小鼠分别灌注0.9%氯化钠和Ang Ⅱ,于第7天时采用鼠尾套法检测小鼠尾动脉血压处死并取其心脏进行组织切片,行HE染色观察心脏组织炎症细胞浸润、Masson染色观察胶原沉积、免疫组织化学染色检测巨噬细胞(Mac-2)及炎症细胞因子[诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、白介素1β(IL-1β)、精氨酸酶1(Arg1)]和促纤维化的因子[转化生长因子β(TGF-β)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)]的表达;Real-time PCR检测SGK1 mRNA表达;Western blot检测SGK1蛋白水平的表达和活化.结果:与0.9%氯化钠组相比,AngⅡ组灌注7d时血压显著升高(P<0.01);巨噬细胞Mac2浸润增加、胶原沉积增多、促炎因子(iNOS、IL-1β、Arg1)及促纤维化因子(TGF-β、α-SMA)的表达水平均显著升高(均为P<0.05);Real-time PCR结果显示AngⅡ灌注明显上调SGK1 mRNA表达(P<0.05);Western blot结果显示AngⅡ灌注增加SGK1磷酸化水平(P<0.05).结论:在高血压性心脏纤维化疾病进程中,炎症反应增加并且SGK1表达明显上调及活性增强,提示SGK1可能是高血压导致心脏纤维化的关键信号分子,并且SGK1可能通过调节炎症反应促进心脏纤维化的进展.

  • 苦味酸-天狼猩红染色和MASSON染色评价心脏纤维的比较

    作者:沈蔷;陈莉;李昊;马晓伟;张幼怡

    目的 比较苦味酸-天狼猩红染色法和MASSON染色法在评价小鼠心脏纤维化中的异同.方法 10周龄BALB/c雄性小鼠给予皮下注射异丙肾上腺素(5mg/kg/d)共14天,诱导小鼠心脏纤维化模型,取心脏标本制备石蜡切片,分别行苦味酸-天狼猩红染色和MASSON染色,观察胶原纤维的沉积.结果 苦味酸-天狼猩红染色法和MASSON染色法都能清楚地显示出胶原纤维,且其定位是一致的.两种染色方法显示出的纤维化面积,在统计学上无显著性差异(P>0.05).但苦味酸-天狼猩红染色法处理的切片能够在偏振光显微镜下清楚地区分Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维,而MASSON染色法却不能.结论 苦味酸-天狼猩红染色法较MASSON染色法相比能够更好地评价心脏纤维化.

  • 骨髓间质干细胞移植抗心脏纤维化治疗的应用前景

    作者:孙晓楠;刘国树

    高血压引起的心脏重构包括心肌肥厚及心脏纤维化两个方面,而后者对于心功能及靶器官损伤具有重要意义.骨髓间质干细胞作为一种损伤修复种子细胞,除直接对纤维化组织进行修复外,还能够通过抑制成纤维细胞活性,改变金属基质蛋白酶、血红素加氧酶、骨桥蛋白等因子的浓度等不同水平的作用位点,调节局部组织胶原代谢合成与分解速度,促进胶原降解,抑制胶原合成,减少胶原沉积,调节胶原的构成比例,从而降低心肌纤维化程度,改善心功能,可能为心肌纤维化治疗提供新的思路.

  • microRNA-21对心血管重塑的影响

    作者:韩苗苗;杨晓敏;闫旭龙

    MicroRNA-21,它不仅在多种肿瘤细胞中高表达,而且在许多心血管疾病细胞中的水平也显著升高,并在某些心血管疾病中存在差异性表达,例如:缺血性心脏病、心肌纤维化、心力衰竭等,并可能参与其病理生理过程。文章研究其在心血管疾病中的调控作用,为疾病的治疗提供可能的新靶点。

  • TRPM7参与血管紧张素Ⅱ介导的心肌成纤维细胞胶原合成

    作者:李莎;黎明江;郭芙蓉;易欣;周艳丽

    目的 研究瞬时受体电位通道亚族M7(TRPM7)在血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)介导的心肌成纤维细胞(cardiac fibroblasts,CFs)胶原合成中的作用.方法 将分离培养出的SD乳鼠CFs用1μmol/L的AngⅡ干预至不同时间点(0、6、12、24、48h),分别检测CFs上TRPM7蛋白的表达水平,从而找出1μmol/L的Ang Ⅱ诱导CFs上TRPM7蛋白表达的佳时间点.然后,用腺病毒-TRPM7-shRNA(Ad-TRPM7-shRNA)基因沉默的方法敲低CFs上TRPM7基因的表达,1μmol/L的Ang Ⅱ干预至佳时间点,检测CFs在TRPM7基因沉默前后胶原合成情况的变化.结果 CFs用1μmol/L的AngⅡ干预至24h后TRPM7蛋白表达量达高水平;CFs在1μmol/L的AngⅡ干预至24h后,与心脏纤维化相关的胶原蛋白(胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ)合成增多,而在TRPM7基因沉默后这些胶原的合成量则呈明显下降的趋势.结论 TRPM7参与Ang Ⅱ诱导的心肌成纤维细胞胶原合成,从而促进心脏纤维化的发生.

  • GSK-3β在心肌纤维化发展中的研究进展

    作者:宋鹏;马振国;张鑫;袁雨培;唐其柱

    心脏纤维化是一种几乎存在于所有心脏疾病中的显著性病理改变,是心肌重构的重要病理生理机制之一.当心脏受到损伤时,心脏中的纤维母细胞大量增殖并向肌成纤维细胞转化,分泌大量胶原纤维,导致心脏纤维化.心脏纤维化可以增加心室壁的僵硬度,严重损害心脏的舒张功能;大量的纤维胶原包绕心肌细胞,破坏心肌细胞间收缩的协同性,引起心脏收缩功能下降;此外,血管周围的胶原纤维阻断心肌细胞的血供,造成心肌细胞缺血、缺氧,甚至发生凋亡,终导致心力衰竭的发生.GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,包括α和β两种亚型,多种研究证明GSK-3家族可以调节细胞的多种功能,包括代谢、转录、翻译,细胞生长及凋亡等,并且在多种疾病的发生中起重要作用,尤其在多种心脏疾病的发生、发展中扮演着重要角色.而在目前的研究中,对于GSK-3α的研究较少,而且目前的研究发现GSK-3α对于心肌纤维化的发生、发展影响很小,因此本文着重讨论GSK-3β在心脏纤维化发生和发展中的重要作用,并对新的研究迸展迸行总结.

  • 心脏纤维化发病机制及治疗的研究进展

    作者:李阳;步睿;王晓云

    心血管疾病(CVD)是世界范围内导致死亡的主要原因之一,而心脏纤维化几乎与所有的心血管疾病都有密切关系,尤其是心肌梗死和心力衰竭.纤维化本身是创伤愈合和组织修复的一种适应性反应,然而,它的持续激活是非常有害的,可以使心脏发生结构改变和功能衰竭而导致死亡.但目前尚无有效的治疗方法来逆转纤维化的进展,反映了对心肌纤维化机制认识的不全面,如果可以更好的认识心脏纤维化的发生机制,将有助于探索新的治疗方法来干预纤维化的发生、发展.本文旨在在心脏纤维化病理生理学基础上,总结目前心脏纤维化主要的细胞和分子机制及治疗的相关研究进展.

  • 细胞因子在心脏纤维化发生和发展中的作用

    作者:李莎;郭芙蓉;周艳丽

    心脏纤维化不仅是各种心脏疾病发展到一定阶段共同的病理生理改变,是心脏重构的主要表现之一,也是恶性心律失常、心力衰竭及心源性猝死等恶性心脏病的诱因.在心脏纤维化的发生、发展过程中涉及多种细胞因子,包括促心脏纤维化细胞因子、抑制心脏纤维化细胞因子及各种炎性细胞因子.这些细胞因子单独或相互作用,可促进心脏纤维化的发生.

  • 科素亚对长期大强度运动所致大鼠心脏纤维化的预防作用

    作者:郑海英;王海燕;郝蕾;王霞;赵宇

    目的:研究血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗剂科素亚对长期大强度运动所致心脏纤维化的预防作用.方法:48只雄性Wistar大鼠随机分为4组:对照组,科素亚处理的对照组,运动组,运动+科素亚处理组.运动组大鼠给予16周大强度运动,科素亚处理的大鼠每天训练前口服科素亚每次(50毫克/公斤/天).通过计算心系数和观察心脏的组织形态学评估和比较各组大鼠心脏肥大的程度,免疫印迹法检测和比较各组大鼠4个心腔内转化生长因子-β1、纤维连接蛋白1、基质金属蛋白酶-2、Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的蛋白表达水平.结果:长期大强度运动可造成大鼠左心室心脏壁肥大和右心室胶原沉积,心房和右心室的主要纤维化生物标志物的蛋白表达水平显著增加.科素亚预处理能够减少主要纤维化生物标志物TGF-β1、FIBROECTIN-1、MMP-2、TIMP-1、COLLAGEN-I、COLLAGEN-Ⅱ表达水平,但不能完全改变心脏重量与体重比值增大的状态.结论:科素亚可部分预防耐力运动训练所致的心脏纤维化,但不能彻底改善心脏肥大.

  • MYC 基因让人更长寿,更健康

    作者:

    MYC是一种高度多效性的转录因子,其异常活化可促发癌症。该研究发现Myc杂合子( Myc+/-)雌雄小鼠与对照组正常Myc纯合子( Myc+/+)小鼠相比,寿命均有显著延长,其中雌性老鼠寿命延长20%,雄性老鼠寿命延长10%。此外,Myc杂合子小鼠较正常小鼠更为健康,与衰老相关的病理改变和疾病显著下降,包括骨质疏松、心脏纤维化和免疫衰老。其表现更为活跃,代谢率更高,脂代谢也更为健康。

  • 非编码RNA与心脏纤维化的研究进展

    作者:李洋;王国坤;吴峰;杨帆;徐志云

    心脏的应激状态可激活心脏成纤维细胞,使其产生过多的细胞外基质,形成纤维组织,终导致心脏结构改变及心脏衰竭.目前心脏纤维化的发生机制还不明确,其过程涉及诸多因素.非编码RNA是一类内源性RNA分子,主要包括微小RNA和长链非编码RNA等,参与细胞的生长、增殖和分化,在心血管疾病的发生发展过程中起着重要的调节作用.该文介绍了非编码RNA在心脏纤维化中的研究进展.

  • STZ糖尿病大鼠心肌短型瘦素受体基因的转录表达及心脏纤维化观察

    作者:周丽诺;沈稚舟;吴烯;张琳;杨叶虹;方京冲;俞茂华;朱禧星

    目的研究瘦素受体在STZ糖尿病大鼠心肌中转录表达及心脏的纤维化情况.方法用STZ制备糖尿病大鼠模型,在病程12周时测定大鼠血压和心功能后处死,取心肌组织和分离、培养心脏成纤维细胞,用RT-PCR检测长、短型瘦素受体mRNA转录表达,PCR产物测序,电镜观察心肌的超微结构.血清瘦素、胰岛素放射免疫测定.结果 STZ糖尿病大鼠和对照鼠心肌均可转录表达短型瘦素受体mRNA,两组之间无显著差别,但糖尿病心肌成纤维细胞短型瘦素受体mRNA表达较高,伴心功能减退和显著的心脏纤维化病理改变.结论糖尿病大鼠心脏成纤维细胞短型瘦素受体表达增加与心脏纤维化并存.

  • 裙带菜多糖保护异丙肾上腺素诱导的心脏纤维化研究

    作者:华晓芳;李元红;朱小琴;雷玉华

    目的:探讨裙带菜多糖在异丙肾上腺素(ISO)诱导的心脏纤维化中的作用。方法将40只C57BL/6J小鼠随机分为对照组、ISO组、ISO+裙带菜多糖组、裙带菜多糖组。ISO组连续皮下注射ISO 14 d(前3 d 10 mg·kg-1·d-1,后11 d 5 mg· kg-1·d-1),ISO+裙带菜多糖组除做上述ISO处理外,ISO处理前7 d开始给予裙带菜多糖200 mg·kg-1·d-1灌胃,持续到ISO皮下注射第14天;裙带菜多糖组连续21 d裙带菜多糖200 mg·kg-1·d-1灌胃;对照组以生理盐水代替ISO皮下注射。心脏超声检测各组小鼠心功能的改变,病理染色检测心脏纤维化程度,实时定量PCR检测转化生长因子-β(TGF-β)、Ⅰ型胶原α(CollagenⅠα)和Ⅲ型胶原(CollagenⅢ)的mRNA表达量的变化,Western Blot检测各组小鼠心脏自噬的改变。结果裙带菜多糖明显改善心功能,减少ISO诱导的心脏纤维化程度,心脏胶原蛋白CollagenⅠα和CollagenⅢ的mRNA表达量比ISO组显著降低(P<0.05),且裙带菜多糖能减少ISO诱导的心脏自噬。结论裙带菜能减轻ISO诱导的心脏纤维化,其主要是通过降低ISO诱导的心脏自噬而发挥作用的。

  • 心力衰竭与心脏胶原纤维

    作者:邓玮;陈庆伟

    心脏的三维细胞外胶原纤维网架,正常情况下有许多重要的功能,如维持心脏组织完整统一性,心肌收缩和舒张功能的有效性.循环激素和细胞因子的长期慢性激活,心脏纤维化的刺激因子(如AngⅡ、醛固酮、内皮素)和抑制因子(如缓激肽、NO、前列腺素)失去相互调控的动态平衡,可使心脏胶原纤维增生.有害的细胞外基质过多聚集导致组织僵硬,心脏失去弹性,从而导致心室收缩和舒张功能障碍.

  • 血管紧张素Ⅱ对心脏成纤维细胞TRPM7通道功能的影响

    作者:周艳丽;易欣;王腾;黎明江

    目的:研究心脏成纤维细胞(CFs)膜上的TRPM7通道的电生理特性.方法:将分离培养出来的乳鼠CFs用6种不同浓度的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)干预至12 h,分别测量各组胶原蛋白的表达水平,从而挑选出佳诱导纤维化的AngⅡ浓度,佳浓度的AngⅡ分别将CFs干预至5个不同的时间,记录相应的CFs膜上的TRPM7电流及各组的胶原蛋白水平.结果:诱导心脏纤维化大的AngⅡ浓度是1 nmol/L,佳诱导纤维化浓度干预0,6,12,24,48 h后CFs的TRPM7与胶原蛋白Ⅲ的表达水平初升高,于12h达到高水平,之后呈现递减水平,且在CFs膜上记录到的TRPM7内外向电流也呈现相应的先增加后降低趋势,与两种蛋白的表达水平正相关.结论:CFs膜上的TRPM7电流在AngⅡ的作用下,呈现先增加后减少的趋势,是AngⅡ介导CFs增殖与凋亡从而导致心脏纤维化的重要途径之一.

  • 瑞舒伐他汀对TGF-β1诱导的新生大鼠心脏成纤维细胞增殖及其胶原合成与分泌的作用和机制

    作者:黄达;潘征;蓝景生;何金龙;韦宝敏

    目的 探讨瑞舒伐他汀对转化生长因子β1 (TGF-β1)诱导的新生大鼠心脏成纤维细胞增殖及其胶原合成与分泌的作用和可能机制.方法 分离、培养新生SD大鼠的心脏成纤维细胞,采用CCK-8比色法测定细胞数目.用RT-PCR检测Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白mRNA的表达,用ELISA测定Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白含量,用Western blot检测心脏成纤维细胞Akt的蛋白表达.结果 CCK-8比色法显示,瑞舒伐他汀能抑制TGF-β1引起的心脏成纤维细胞增殖;RT-PCR结果显示,瑞舒伐他汀能抑制TGF-β1诱导的Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白mRNA的表达;ELISA结果显示,瑞舒伐他汀能抑制TGF-β1诱导的Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白分泌;Westernblot结果显示,瑞舒伐他汀能抑制TGF-β1诱导的Akt蛋白表达.结论 瑞舒伐他汀可能通过抑制TGF-β1诱导的新生大鼠心脏成纤维细胞增殖、Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的合成与分泌来抑制TGF-β1诱导的心脏纤维化,其分子机制可能与抑制Akt信号通路有关.

  • 抗器官纤维化短肽——AcSDKP对心脏纤维化的作用及其研究进展

    作者:李淑钰;于婉莹

    N-乙酰基-丝氨酰-天门冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(AcSDKP)是一种具有抗器官纤维化作用的由四个氨基酸构成的短肽.正常生理状态下,存在于人的血浆和淋巴系统内.近年研究发现AcSDKP能够抑制诸多器官如心、肺、肾、肝的纤维化.其中可以抑制器官内的靶细胞(如心脏成纤维细胞、肺成纤维细胞、肾小球系膜细胞和肝星状细胞)的增殖和胶原蛋白的合成或表达,通过信号转导系统的调节抑制靶器官内胶原的沉积,减轻致病因素导致的器官纤维化的程度.

  • 运动训练能够抑制异丙基肾上腺素诱导的心脏炎症反应

    作者:安祥博;宋峣;张幼怡

    目的:明确运动训练能否抑制β-肾上腺素受体激动剂异丙基肾上腺素( isoprenaline,ISO)诱导的小鼠心脏炎症反应。方法:将成年C57雄性小鼠分为10组(n=6),分别为安静对照组、安静给ISO 1 h组、24 h组、3 d组和7 d组、跑步训练对照组、跑步训练给ISO 1 h组、24 h组、3 d组和7 d组。 ISO组均为给予ISO 5 mg/kg皮下注射,跑步训练组为应用小鼠跑步机训练6周,速度12 cm/s,时程90 min,每周运动5天。应用超声心动图、心重胫骨长度比、HE染色、天狼星红染色、免疫组织化学染色、ELISA和Western blot等方法,观察心脏中炎症因子表达水平及炎症反应的变化情况。结果:(1)小鼠呼吸代谢系统测得跑步状态下75%大氧耗量对应速度为12 cm/s,ISO对小鼠氧耗量没有影响。(2)跑步训练给ISO 1 h组及24 h组与安静给ISO 1 h组及24 h组相比,IL-18和IL-6蛋白含量均显著降低( P<0.05);跑步训练给ISO 3 d组与安静给ISO 3 d组相比IL-18和IL-16蛋白水平均明显降低的同时,IL-1β蛋白水平亦明显降低( P<0.01);跑步训练给ISO 7 d组与安静给ISO 7 d组相比, IL-18、IL-1β和IL-6蛋白水平均明显降低,而且TNF-α也明显降低(P<0.05)。(3)在给予ISO 24 h后,跑步训练组与安静组相比心脏TGF-β1蛋白水平即明显降低( P<0.01);跑步训练给ISO 3 d组与安静给ISO 3 d组相比,心脏切片免疫组化Mac-3染色显示巨噬细胞浸润面积明显减少(P<0.01),同时心脏TGF-β1蛋白水平明显降低(P<0.05)。(4)跑步训练给ISO 7 d组和安静给ISO 7 d组相比心脏纤维化面积明显减少(P<0.05),心脏组织中羟脯氨酸含量明显降低(P<0.01),I型胶原产生明显减少(P<0.05)。结论:运动训练能够抑制ISO诱导的小鼠心脏炎症反应。

  • 二甲双胍通过激活AMPK和抑制HNF4α而抑制血管紧张素II引起的TGF-β1产生

    作者:陈瑞飞;肖晗;张幼怡

    目的:近年来研究发现一线降糖药二甲双胍( metformin)可通过激活AMPK发挥心血管保护作用。本研究旨在探讨met-formin能否通过激活AMPK抑制Ang II引起的心脏成纤维细胞TGF-β1产生及其相关机制。方法:10周龄野生型C57BL/6和AMPKα2-/-小鼠,皮下植入微渗泵给予Ang II (3 mg? kg-1? d-1)7 d,同时皮下注射metformin(200 mg? kg-1? d-1)。原代分离培养成年小鼠心脏成纤维细胞( AMCF)。采用real-time PCR、Western blot、双萤光素酶报告基因实验、染色质免疫沉淀技术( ChIP)等方法进行研究。结果:在野生型C57BL/6小鼠,metformin可抑制Ang II引起的心脏纤维化及TGF-β1的产生,而在AMPKα2-/-小鼠中,metformin则不能抑制Ang II引起的纤维化和TGF-β1产生。在野生型AMCF,metformin抑制Ang II引起的TGF-β1的产生,Compound C( AMPK抑制剂)能够逆转metformin的抑制作用。进一步研究发现,Ang II上调肝细胞核因子4α( HNF4α)蛋白表达,增加HNF4α与TGF-β1基因启动子区的结合,双萤光素酶报告基因实验证实HNF4α作用于TGF-β1基因启动子区,并介导其转录。 HNF4α腺病毒过表达可增加AMCF中TGF-β1的产生;相反,通过慢病毒转染HNF4αsiRNA后,Ang II引起的TGF-β1生成增加被抑制。这些结果提示HNF4α介导Ang II引起的TGF-β1转录表达。 Metformin可抑制Ang II引起的HNF4α蛋白上调,Compound C可以逆转此作用,同时ChIP结果也表明metformin能够抑制Ang II引起的HNF4α与TGF-β1的结合。结论:Metformin通过激活AMPK抑制HNF4α蛋白表达及其与TGF-β1转录区的结合,进而抑制Ang II引起的TGF-β1转录表达增加。

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