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基于MDCK细胞单层的药物早期肾毒性检测初探
目的:初步探索基于犬肾小管上皮细胞(Madin-Darby canine kidney,MDCK)细胞单层的药物早期肾毒性检测方法.方法:将MDCK细胞培养于微孔滤膜上,待其形成完整的细胞单层.通过MTT试验分别选择对MDCK细胞没有明显抑制及具有明显抑制的不同质量浓度作用于细胞单层,24 h后进行荧光素钠透过性试验以及细胞单层两侧分泌的碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)活性检测,同时用扫描电镜观察细胞单层结构.结果:选择3.13,6.25,12.5 mg·L-13种质量浓度的马兜铃酸(aristolochic acid,AA)进行毒性检测,其对MDCK细胞生长的抑制率分别为-0.93％,0.93％和24.30％.AA 3.13 mg·L-1没有对细胞单层的完整性造成破坏,荧光素钠不能透过细胞单层,而AA 6.25,12.5 mg·L-1在与细胞作用30 min后,能明显增加荧光素钠的透过(P ＜0.05,P＜0.1),其中12.5 mg·L-1造成的荧光素钠透过率增加更多.各组细胞单层两侧ALP,γ-GT的分泌没有明显改变,但12.5 mg·L-1能使LDH的分泌显著增加(P＜0.05).扫描电镜观察显示,AA 6.25,12.5 mg·L-1组细胞单层结构被破坏,表面出现大量小球状物体,细胞单层破损而变得不完整,有不同程度的微孔滤膜露出.结论:基于MDCK细胞单层,在AA对细胞生长没有明显抑制的浓度(6.25 mg·L-1),可以检测到药物对细胞的毒性损伤,提示建立在微孔滤膜上的MDCK细胞单层体系可以用于药物肾毒性的早期检测.
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肾近端小管细胞系在药物肾毒性评价中的应用
肾脏是药物毒副作用的主要靶器官,而肾近端小管拥有庞大的转运系统和丰富的生物转化酶,对外源性毒物的损害特别敏感,是研究药物肾毒性可靠的细胞模型.利用肾近端小管上皮细胞系在药物开发早期优化筛选先导化合物,并比较结构相似化合物的相对肾毒性,是近年来药物发现毒理学研究的重点和热点.本文就国内外常用的几株肾近端小管上皮细胞系的生理生化特点、常见检测终点和指标及其在药物研究开发中的应用作一简要综述.
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药源性肾损害(一)
肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官.随着多种抗生素等化学药物和中药的广泛应用或滥用,药源性肾脏损害屡见不鲜.由于许多药物在常规剂量时即可发生有害且非预期的反应,又由于某些药物所致的肾损害多缺乏特征性的临床表现以及肾脏具有巨大的储备能力,因而药物性肾损害不易及早发现.所以,提高对药物肾毒性的认识,正确合理地用药,尽量避免毒副作用及减少药源性肾损害的发生率是临床医生的职责.
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药物肾毒性生物标志物检测方法研究进展
目的 对近年来肾毒性生物标志物检测方法现状和研究进展作一综述.方法 查阅国内外肾毒性生物标志物的临床前和临床研究文献和相关检测方法的论著,对各检测方法及其实际应用进行描述和总结.结果与结论 多重检测方法如Lu-minex xMAP等运用越来越多,其比酶联免疫吸附测定和蛋白质免疫印迹技术更快速高效,但是多重检测方法仍需要在实际应用中进行方法间的比较和验证.另外,不依赖于抗原抗体反应的检测方法和基于毒理基因组学的方法正在发展.这些新的检测方法将大大推进药物肾毒性生物标志物的发现和验证.
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环孢素A致重度慢性肾小管-间质损伤1例
1例膜性肾病患者使用环孢素A联合小剂量糖皮质激素治疗后出现血肌酐进行性升高、血压升高,重复肾穿刺活检术提示病理改变为Ⅲ期膜性肾病伴重度慢性肾小管-间质损伤.结合患者病史、临床表现、实验室及病理检查,排除其他因素,考虑主要为环孢素A所致不可逆重度慢性肾小管-间质损伤.通过对病例的分析总结提示,环孢素A慢性肾毒性副作用明显,虽然其肾毒性呈剂量、浓度依赖性,但其血药浓度在正常治疗范围时,仍有可能发生肾毒性.因此,临床医生在用药过程中应高度重视,充分掌握环孢素A相关知识,对其引起的肾毒性提前预防、早期发现、及时干预,降低其发生风险和危害.
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血清EGF,IL-6测定在慢性肾衰中药治疗中的意义
慢性肾衰(CRF)是各种肾脏疾病发展的终末结局,目前除血透、腹透外尚无更好的治疗办法.国内中、西医肾病工作者都在致力于探索有效的非透析疗法.近几-,我们采用中药保肾降氮合剂(黄连12克,白术、泽泻、当归、益母草各15克,山芋肉、生大黄各18克,生黄芪、生熟地各20克,山药30克),配以"西药微调疗法",即在运用西医对症处理时,尽量少用药,必须用的药物肾毒性要小,剂量要小.如防治感染选用肾毒性小的青霉素400万或320万单位静脉点滴.纠正酸中毒时,运用"SB"口服或"5%SB"分静点80～250ml 4个治疗剂量.同时我们采用必需氨基酸疗法配合低蛋白饮食,通过对CRF患者的治疗,取得了较好的疗效.我们观察了治疗前后患者表皮生长因子(EGF)、白细胞介素-6(IL-6)的变化,以探讨其临床意义及治疗机理,现将结果报告如下.
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药物致肾损害86例临床分析
随着用药范围的扩大,药物所致的肾脏损害日渐增多,因为肾脏是药物及其代谢产物的主要排泄器官,肾功能的好坏直接影响着药物疗效和排泄,而药物的毒副作用也可对肾脏造成损害.据统计,20%的肾功能衰竭与药物肾毒性有关[1],所以了解和认识药物的肾毒性,对提高药物疗效、降低和防治药物肾损害的发生很有必要.我们对我院1993年1月～2004年12月临床治疗的86例药物致肾损害病例加以分析,现报道如下.
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影响同种肾移植长期存活的主要因素
进入20世纪90年代以来,移植肾短期和长期存活率均获得了极大的提高,绝大部分受者仍然会经历渐进性肾功能不全后发展到肾功能衰竭.导致慢性移植肾功能不全的原因主要有三:移植肾慢性排斥反应、神经钙调素所致移植肾慢性毒性和供肾血管性疾病,这三者合称为慢性移植肾病(chronic allograft nephropathy,CAN).肾移植术后10年后发生移植肾功能衰竭的受者有86.3%是由于CAN所致[1],另有部分为复发性或移植肾新发性肾病.由于后者目前尚无有效治疗方法,因此,预防和治疗CAN是提高移植肾长期存活率的主要途径.CAN的发病原因多样,但综合起来可分为免疫性因素和非免疫性因素两大类.前者包括HLA错配、不足量的应用免疫抑制剂、急性排斥反应发生;后者包括受者性别及年龄、供者状况、受者术前透析时间、术后高脂血症、高血压、巨细胞病毒感染、抗排斥药物肾毒性等.
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药物性急性肾衰竭临床研究
目的:探讨药物所致急性肾衰竭(ARF)的病因、发生、临床病理改变、治疗及顶后.方法:收集215例ARF患者.分析其发生率、预后及涉及药物种类.结果:药物性ARF患者86例占同期ARF(215例)患者的4096.其中急性肾小管坏死61例(70.9%),急性同质性病变10例(11.6%).涉及药物:氨基糖甙类抗生素为主要病因(40.7).其次为β-内酰胺类抗生素(15.1%),第三位为抗肿瘤药物(11.6%).50例行血液透析治疗(58.1%).治愈率69.7%,好转率11.6%.死亡率18.4%.结论:ARF病因以药物性因素占首位.抗生素仍为主要病因.早期预防与及时诊断是预后关键.
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药物性肾损害
随着新药的不断开发及广泛应用,药物的误用、滥用和基层医疗机构的不合理使用,各种药物性肾损害日渐增多,目前已明确有二百多种药品可导致肾损害,为引起医师高度重视并加以防范,现简述常见易致肾损害的药物如下.1 肾脏易损害是由于肾脏的解剖和生理特点由于肾脏血流丰富,对药物肾毒性的易感性较高,肾内多种酶作用活跃,一些酶将药(如对乙酰氨基酚、非那西丁等)降解为有毒性产物[1-5];因肾小管重吸收功能,药物可能在肾组织蓄积;肾脏毛细血管丰富,抗原-抗体复合物沉积;肾髓质的逆流倍增机制使髓质和乳头部药物浓度增高导致肾乳头坏死;肾小管在酸化过程中的pH改变可影响某些药物的溶解度而致其在肾内沉积损害肾小管[6].
