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咪唑啉受体参与痛觉调制和针刺镇痛
目的:观察咪唑啉受体在痛觉调制和针刺镇痛中的作用.方法:本文以辐射热照射致甩尾反射潜伏期作为测痛的指标,采用蛛网膜下腔注射(ith)咪唑啉受体的激动剂和拮抗剂的方法观察咪唑啉受体对痛阈和针刺镇痛效应的影响.结果:ith可乐宁和电针双侧"次 "穴可产生明显的镇痛效应,均可被事先注射咪唑啉受体的拮抗剂苯恶唑(Idazoxan)所阻断.结论:说明激活咪唑啉受体可能是可乐宁和电针镇痛效应的共同脊髓机制,但是没有观察到可乐宁明显加强针刺镇痛的协同作用.
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二甲苯胺噻唑中枢镇痛作用的研究
本实验用辐射热照射甩尾法测定大鼠痛阈,观察到脑室注射二甲苯胺噻唑具有明显的量效相关的镇痛效应,其镇痛效应与肾上腺素α2受体激动剂可乐定的相似,且可被α2受体拮抗剂育亨宾阻断,说明二甲苯胺噻唑可能通过肾上腺素α2受体产生镇痛效应.二甲苯胺噻唑的镇痛效应还可被咪唑啉受体拮抗剂苯恶唑阻断,提示其中还可能有咪唑啉受体参与.本实验还观察到兴奋性氨基酸拮抗剂氯胺酮和钙离子络合剂EDTA可加强二甲苯胺噻唑的镇痛效应,减少其用量并减轻其副作用.为开发肾上腺素α2受体激动剂类非成瘾性镇痛药提供新的途径.
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可乐定能阻断胍丁胺的中枢心血管效应
背景 咪唑啉受体是重要的抗高血压药物作用位点,以往的研究认为胍丁胺是咪唑啉受体的内源性配体,但胍丁胺的中枢心血管效应及其机制研究不清楚.目的 通过侧脑室注射的方法观察胍丁胺的中枢心血管效应及其机制,并探讨胍丁胺是否是咪唑啉受体的内源性配体.方法 雄性SD大鼠70只,腹腔注射氨基甲酸乙酯1.0 g/kg实施麻醉、气管插管、右侧股动、静脉插管,固定于立体定位仪.其中29只大鼠随机分为对照组、胍丁胺组(5、10、20μmol)和可乐定组(1.0 μmol),以人工脑脊液为对照,给药后观察大鼠血压和心率变化.其余41只大鼠随机分为:①咪唑克生(咪唑啉受体阻断剂)+胍丁胺组;②MK-801[N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂]+胍丁胺组;③可乐定+胍丁胺组;④人工脑脊液+胍丁胺组;⑤咪唑克生+可乐定组;⑥MK-801+可乐定组;⑦人工脑脊液+可乐定组.先分别侧脑室注射咪唑克生等阻断剂,10 min后待血压平稳再分别侧脑室注射胍丁胺或可乐定,观察给药后大鼠的血压和心率变化.结果 侧脑室注射胍丁胺5μmol[平均动脉压(MBP):给药前(113±5)比给药后(105±13)mmHg],10/μmol[MBP:给药前(103±7)比给药后(72±9)mmHg](均P<0.05),胍丁胺均可显著降低麻醉大鼠血压,并减慢心率;侧脑室注射1.0μmol可乐定具有相似的心血管效应[MBP:给药前(92±8)比给药后(78±19)mmHg,P<0.05].侧脑室注射等量人工脑脊液对麻醉大鼠的血压和心率不产生显著性作用.预先给予咪唑克生(1.0 μmol)、NMDA受体拮抗剂MK-801(O.5μmol)或可乐定(1.0μmol)单独给药能显著减弱侧脑室注射胍丁胺的心血管效应;同时预先给予咪唑克生(1.0μmol)、NMDA受体拮抗剂MK-801(0.5μmol)也能有效减弱侧脑室注射可乐定产生的心血管效应.结论 侧脑室注射胍丁胺产生的降低血压、减慢心率的作用可能是作用于咪唑啉受体产生,并且由NMDA受体介导的;可乐定能阻断胍丁胺的中枢心血管效应.
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咪唑啉受体及其配体胍丁胺与吗啡依赖关系的研究进展
阿片类药物依赖主要的特征是渴求行为、戒断综合征,以及复发性、耐受性和敏感性.吗啡成瘾的躯体依赖主要表现为耐受和戒断反应,而精神依赖主要表现为持续的觅药行为.药物戒断治疗可减轻吸毒者的戒断反应,逐步克服对毒品的生理(躯体)依赖;但是心理(精神)依赖仍很顽固,因此复吸率极高.已经证明,胍丁胺作为咪唑啉受体(imidazoline receptor,IR)的内源性配体,对阿片类药物(如吗啡)所致的耐受和身体依赖具有明显的预防和治疗作用.在此,我们就咪唑啉受体及其配体胍丁胺对吗啡依赖、耐受及戒断作用的研究进展作一综述,展望其在防治吗啡精神依赖方面的前景.
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胍丁胺及其主要生物学作用
胍丁胺作为咪唑啉受体的内源性配体,能调节某些神经递质的释放,并有多方面的生物学作用如降糖、利尿、对抗阿片类药物所致耐受和依赖、抗炎等,因此胍丁胺很可能是又一个新的神经递质或调质.
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LC-MS法测定人血浆中盐酸莫索尼定的浓度及其制剂的药动学和生物等效性研究
盐酸莫索尼定(Moxonidine hydrochloride)为第二代中枢抗高血压药物,它主要作用于延髓外侧头端的I1咪唑啉受体,通过抑制外周交感神经活性而产生降压作用.本研究建立了测定人血浆中莫索尼定的LC-MS方法,操作简便,灵敏度高,线性范围0.019 76～9.88 μg/L.实验结果表明方法学符合生物样品分析要求.通过测定血浆中盐酸莫索尼定的浓度,观察受试和参比的2种制剂的血药浓度经时过程,估算相应的药代动力学参数.结果表明2种盐酸莫索尼定制剂的药代动力学参数相近.其cmax、AUC0-τ、AUC0-∞经对数转换后先进行方差分析,再进行双单侧t检验.双单侧t检验结果表明:2种制剂的上述3个参数生物等效,tmax经非参数法检验无显著性差异(P>0.05),因此受试和参比制剂生物等效.
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咪唑啉类降压药研究新进展
一般认为中枢降压药可乐定(clonidine)人们是通过激动中枢α2受体而降压.80年代初发现其降压作用与中枢的咪唑啉受体有关,其后进行了一系列研究,尤其是近几年国外许多研究机构对可乐定及类似物如莫索尼定(moxonidine)和利美尼定(rilmenidine)等,进行了大量研究,并取得了一定的进展.本文对其作一简要介绍:
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受体及其医学应用的系统观照
目的 探讨系统法在咪唑啉受体研究中的意义和可行性.方法 从系统论角度,阐述运用还原法研究一种新受体所遇到的困难,本文拟从咪唑啉受体中枢抗血压机制的角度阐明系统法研究的意义.结果 机体是个复杂的世界,要正确认识它,已成为新的课题.由于技术永远跟不上人的认识,新世纪就需要新的医学哲学来指导我们的科研实践.结论 系统论作为21世纪指导科学工作者的一种新的医学哲学理论,将渗入到医学科研工作的各个角度发挥新的指导意义,也同时开创一个医学科学工作的新的纪元.
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2-BFI对星形胶质细胞糖氧剥夺损伤的保护及抗线粒体凋亡的研究
目的 探讨2-BFI对星形胶质细胞糖氧剥夺损伤(oxygen-glucose deprivation,OGD)的保护作用,并从抗线粒体凋亡途径探讨2-BFI抗糖氧剥夺损伤的机制.方法 原代培养星形胶质细胞,制成糖氧剥夺损伤模型,分为对照组、OGD组、OGD+ 2-BFI组,药物组分为0.75、1.5、3.0、6.0、12.0(μg/ml)五个浓度,2-BFI干预后测定细胞活力,选出佳的药物浓度,以该浓度进一步在细胞水平上研究2-BFI对线粒体膜电位、caspase-3活性、细胞凋亡率的影响.组间比较采用SPSS 17.0进行单因素方差分析.结果 各个浓度的2-BFI均能提高糖氧剥夺损伤后的星形胶质细胞存活率,其中以1.5μg/ml的效果佳;给予浓度为1.5 μg/ml 2-BFI干预OGD组能显著提高线粒体膜电位(13.50±5.88,8.48 ±4.79,P＜0.05),抑制caspase-3活性(4.56 ±0.10,4.85±0.10,P＜0.05)、降低细胞凋亡率[(24.6±1.60)％,(46.5±1.10)％,P ＜0.05].结论 星形胶质细胞糖氧剥夺损伤后,2-BFI具有提高细胞存活率,稳定线粒体膜电位、抑制caspase-3活性,进而降低细胞凋亡率的作用.
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咪唑啉受体及其激动剂和拮抗剂的研究进展
咪唑啉受体不仅与血压调节、胰岛素分泌、神经元保护、肾脏排钠利尿、促进细胞增殖等重要生理功能相关，还参与了抑郁症、帕金森病、海洛因成瘾、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病等多种精神神经疾病的发生过程。本文就咪唑啉受体的生物学特征及其激动剂和拮抗剂的研究进展做一综述。
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咪唑克生对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠MCP-1、MIP-1α表达的影响
目的:探讨不同剂量咪唑克生(Ida)对Wistar大鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中枢神经系统(CNS)内单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)表达的影响.方法:以豚鼠脊髓匀浆加完全福氏佐剂免疫Wistar大鼠,建立EAE模型.观察Ida 0.5、1.5和4.5 mg·kg-1剂量组对大鼠的EAE发病率、神经功能缺损评分的影响,应用苏木精-伊红和Kluver & Barrera髓鞘染色方法观察大鼠CNS病理变化,采用免疫组织化学技术检测大鼠CNS内MCP-1、MIP-1α表达的变化.结果:Ida 1.5和4.5 mg·kg-1组的EAE发病率和神经功能缺损评分均明显降低,Ida 3个不同剂量Ida干预组的CNS内MCP-1、MIP-1α的表达呈现不同程度地减少.结论:不同剂量的Ida能改善EAE,以1.5和4.5mg·kg-1组的效果更显著.推测可能与咪唑啉2受体有关.
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咪唑啉受体与抑郁症
抑郁症患者血小板和中枢神经系统的咪唑啉受体(IR)的I1R及I2R亚型与正常人比较有着特定的改变.而且IR内源性配体胍丁胺和一些I2R的配体有一定的抗抑郁作用.IR可能是通过调节单胺类递质和单胺氧化酶,参与抑郁症的发病过程.
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作用于咪唑啉受体的降压药研究
第一代具有中枢作用的降压药,如α-甲基多巴、可乐定(clonidine)及其类似物曾广泛用于高血压治疗.由于频繁产生镇静、口干等不良反应和停药后症状反跳,使这些药物的临床应用受到限制.自从提出咪唑啉受体并得到证实后,陆续开发了第二代具有中枢作用的咪唑啉受体降压药,如利美尼定(rilmenidine)和莫索尼定(moxonidine),这两种药物均为可乐定类似物;对可乐定作用机制的研究显示,可乐定及其相关化合物的降压作用并非仅由于其激活髓质α肾上腺素受体,而是以非肾上腺素能机制为基础,作用于延髓头端腹外侧部(RVLM)的外侧网状核(NRL),进而产生降压作用.
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区域性血管床对局部注射胍丁胺的不同反应
在66只麻醉大鼠, 分别采用后肢、肾脏和肠系膜动脉在体恒流灌注法, 观察了向灌流环路中直接注射胍丁胺 (agmatine, AGM)的血管效应, 以所引起的灌流压增减反映血管的收缩和舒张.所得结果如下: (1) 不同剂量的AGM (0.1、 0.5、 1 mg/kg)注射于股部灌注环路时, 可剂量依赖性地增高后肢血管的灌流压.无论预先注射咪唑啉受体(imidazoline receptor, IR)和α2-肾上腺素能受体阻断剂 (α2-adrenergic receptor, α2-AR) idazoxan (0.5 mg/kg)或注射α2-肾上腺素能受体阻断剂yohimbine (1 mg/kg)均可完全阻抑上述AGM的效应. (2)向肾血管灌注环路中直接注射AGM也可剂量依赖性地增高肾血管的灌流压, 需特别指出的是: 大剂量AGM (1 mg/mg)引起肾血管双相的灌流压增高, 此效应可被idazoxan 完全阻断.而在预先应用yohimbine后, 再注射AGM则引起肾血管灌流压降低.(3)在肠系膜血管灌流环路中注射AGM可剂量依赖性地降低其灌流压.此效应可被idazoxan (0.5 mg/kg)完全阻断, 而yohimbine (1 mg/kg)对此无作用.根据上述结果得出的结论是, AGM对后肢、肾脏和肠系膜血管床的血管紧张性具有不同的作用.
关键词： 胍丁胺 灌流压 血管床 咪唑啉受体 α2-肾上腺素能受体 -
胍丁胺对Dahl盐敏感型高血压大鼠和Dahl盐抵抗型大鼠血流动力学的影响
在麻醉Dahl盐敏感型(DS)高血压大鼠和Dahl盐抵抗型(DR)正常血压大鼠, 研究了静注胍丁胺(agmatine, AGM)对血流动力学的影响.结果显示: (1) 静注AGM (1, 10, 20 mg/kg)可剂量依赖性地降低DS和DR大鼠的HR, MAP, LVP, ±LVdp/dtmax, CI和TPRI. 在DS高血压大鼠, MAP, LVP, ±LVdp/dtmax和TPRI较DR正常血压大鼠下降幅度要大; 而HR和CI在两种大鼠下降幅度无差异.需特别提出的是, DS高血压大鼠在静注高剂量AGM (20 mg/kg)后, 各项血流动力学指标出现先降低而后升高的现象, 这一结果在DR正常血压大鼠并未出现. (2) 预先静注咪唑啉受体(IR)和α2-肾上腺素能受体阻断剂(α2-AR) idazoxan (2.5 mg/kg)可部分阻抑AGM的血流动力学效应. (3) 预先静注α2-肾上腺素能受体阻断剂yohimbine (4 mg/kg)同样可部分阻抑AGM的效应. (4) 预先静注咪唑啉受体(I1)和α2-肾上腺素能受体阻断剂efaroxan (2.5 mg/kg)则完全阻断AGM的血流动力学效应.以上结果表明, AGM可显著降低麻醉DR 和DS大鼠的HR, MAP, LVP, ±LVdp/dtmax, CI和TPRI; 此效应似主要由I1-IR所介导, 并有I2-IR和α2-AR参与.
关键词： 胍丁胺 血流动力学 咪唑啉受体 α2-肾上腺素能受体 Dahl大鼠 -
胍丁胺抑制大鼠颈动脉窦压力感受器活动
在麻醉大鼠隔离灌流颈动脉窦区条件下, 记录窦神经传入放电, 观察胍丁胺(agmatine, Agm)对动脉压力感受器活动的影响。结果如下: (1) 以1 mmol/L Agm隔离灌流大鼠颈动脉窦区时, 窦内压-窦神经传入放电积分(ISP-ISNA)关系曲线向右下方移位, 曲线的大斜率(PS)降低, 窦神经传入放电大积分值(PIV)减小。再分别以5、10 mmol/L Agm灌流时, 机能曲线向右下方移位更为明显, PS及PIV降低更加明显, 从而表明Agm抑制压力感受器活动且呈剂量依赖性。(2) α2-肾上腺素受体(α2-adrenoceptor, α2-AR)和咪唑啉受体(IR)的阻断剂咪唑克生(0.1 mmol/L)可阻断Agm的上述效应。(3) 预先灌流α2-AR阻断剂育亨宾(15 μmol/L)可部分阻断Agm的抑制效应。(4) 预先灌流Ca2+通道激动剂Bay K 8644 (500 nmol/L)亦可取消Agm对窦神经传入放电的影响。以上结果表明, Agm对颈动脉窦压力感受器活动有抑制作用, 此作用由IR和α2-AR介导, 并与颈动脉窦压力感受器活动时Ca2+内流减少有关。
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胍丁胺对离体大鼠主动脉张力的影响及其受体机制
采用离体血管环灌流方法, 观察了胍丁胺(agmatine, Agm)对大鼠胸主动脉张力的影响, 并探讨其受体机制。实验结果如下: (1) 在苯肾上腺素(PE, 10－6 mol/L)引起血管预收缩的基础上, Agm (10－7～10－2 mol/L) 剂量依赖性地舒张大鼠胸主动脉。(2) 上述舒张反应在去除内皮和应用NOS 抑制剂NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, 0.5 mmol/L) 后依然存在, 提示Agm的舒血管作用为非内皮依赖性, 并无NO的参与。(3) 在高Ca2+ (3 mmol/L)引起血管预收缩的基础上, Agm也可剂量依赖性地舒张大鼠主动脉。(4)预先应用α2-肾上腺素能受体(α2-adrenergic receptor, α2-AR)和咪唑啉受体(IR)阻断剂idazoxan (10－4 mol/L) 则可完全阻断Agm的上述作用。(5)应用α2-AR拮抗剂yohimbine (10－4 mol/L) 可部分阻断Agm对大鼠主动脉的舒张反应。以上结果表明, Agm对大鼠主动脉血管的舒张作用是由α2-AR和IR共同介导。
关键词： 胍丁胺 α2-肾上腺素能受体 咪唑啉受体 -
胍基丁胺对大鼠血流动力学的影响及其细胞机制
在麻醉大鼠研究静注胍基丁胺(AGM)对血流动力学的影响, 并初步探讨其机制.结果如下:(1)静注AGM(10 mg/kg)后, HR, MAP, LVP, ±LV dp/dtmax, CI和TPRI均明显下降;(2)预先静注NOS抑制剂L-NNA(15 mg/kg)或腹腔内注射鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲基蓝(50 mg/kg), 均不能阻断AGM的降压作用;(3)预先静注咪唑啉受体和α2-肾上腺素能受体阻断剂idazoxan (2 mg/kg) 则可明显阻抑AGM的降压效应.以上结果表明, AGM对麻醉大鼠的降压机制, 在于显著抑制心肌收缩性而使心输出量降低, 以及舒张外周血管致使总外周阻力下降;此效应似主要由IR和/或α2-AR所介导.
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咪唑克生对实验性变态反应性脑脊髓炎干预作用的初步观察
目的:探讨不同剂量的咪唑克生(Ida)对Lewis大鼠实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)的影响.方法:采用豚鼠全脊髓匀浆(GPSCH)脚垫皮下注射,免疫Lewis大鼠复制EAE模型,采用量化评分法,比较不同剂量组咪唑克生对EAE发病率、潜伏期、临床症状和组织学的影响.结果:对照组的发病率为85.7%(6/7),潜伏期为(11.2±0.45)d.低剂量咪唑克生(2 mg/kg)可降低发病率37.5%(3/8),明显延长潜伏期[(13.05±0.58)d,P＜0.05],减轻其临床症状和中枢神经系统(CNS)炎症细胞浸润(P＜0.05),而高剂量咪唑克生(16 mg/kg)对EAE的潜伏期、临床症状和CNS炎症细胞浸润均无影响.结论:低剂量咪唑克生可减轻Lewis大鼠EAE的炎症细胞浸润、脱髓鞘改变及临床症状,对EAE的发病具有干预(保护)作用.推测这可能与CNS内咪唑啉2受体有关.
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胍丁胺对炎性疼痛的镇痛作用及对吗啡镇痛作用的影响
目的 观察胍丁胺对炎性疼痛的镇痛作用及其对吗啡镇痛作用的影响,研究胍丁胺的镇痛作用是否与激动咪唑啉受体或影响受体前谷氨酸和γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)释放有关.方法 应用福尔马林致大鼠炎性疼痛模型,观察胍丁胺镇痛和增强吗啡镇痛的作用.应用高效液相色谱技术测定胍丁胺对脊髓切片孵育液中谷氨酸和GABA基础释放量及对高钾诱发神经元去极化引起神经递质释放的影响.结果 单侧足底注射5%福尔马林使大鼠出现明显的双相伤害性行为反应.胍丁胺抑制福尔马林引起的第二相疼痛行为反应及痛觉过敏,并增强吗啡对第二相疼痛的镇痛作用,但在第一相疼痛过程中,无明显镇痛和增强吗啡镇痛的作用.咪唑啉受体拮抗剂咪唑克生不能拮抗胍丁胺镇痛及增强吗啡镇痛的作用.1～1 000 μmol·L-1胍丁胺对脊髓谷氨酸和GABA的基础释放量和高钾诱发谷氨酸和GABA释放量的升高均没有影响.结论 胍丁胺对炎性疼痛具有明确的镇痛作用,并明显增强吗啡的镇痛效果,其镇痛机制可能与咪唑啉受体无关,也不是通过在受体前水平抑制谷氨酸或促进GABA释放来实现的.
