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间充质干细胞在肝再生研究中的应用
间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)移植治疗肝损伤及肝衰竭已取得令人瞩目的成就.但是,细胞定植能力弱以及潜在致瘤性、促纤维化的可能,阻碍了MSCs的临床应用.因此,有必要探索更优化的治疗方式,以提高MSCs治疗的安全性及有效性.迄今,MSCs来源的肝细胞、基因修饰的MSCs及MSCs培养液成分运用促进肝再生已取得鼓舞人心的成果.本文就近些年MSCs在肝再生研究中的应用作一综述.
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肝再生发生及其相关机制的研究进展
肝脏再生是指因手术、创伤、中毒、感染、坏死等致部分肝细胞功能丧失后,肝细胞重新修复的过程.对于肝再生的发生及其内在机制的认识和研究,大致可分为三个阶段:(1)初认为可能存在一种特定的激素类物质决定肝再生的过程.
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肝再生分子机制及中药干预研究进展
部分肝切除术是治疗各种肝脏肿瘤的有效方法,而肝再生功能障碍则是其严重并发症之一.因此,部分肝切除术后肝再生(LR)能力显得尤为重要.本文从细胞因子、生长因子、代谢和信号通路等方面对肝再生的分子机制进行综述,并介绍近年来中药促进肝再生的研究进展,以进一步明确肝再生发生发展的分子机制,为治疗肝再生障碍类疾病的药物研发提供有价值的研究信息.
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大鼠完全动脉化辅助性肝移植的实验模型
本文通过建立大鼠完全动脉化辅助性肝移植模型,对辅助肝的支持作用,原残肝再生,移植肝萎缩等问题进行了研究.
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奥曲肽对肝部分切除术后大鼠肝再生影响的实验研究
生长抑素(somatostatin,SST)及其类似物作为一种新的抗肿瘤药物已经在临床肿瘤辅助治疗中取得了肯定的疗效,也有大量实验和初步临床研究表明其在肝癌中的应用价值.但生长抑素固有的抑制特性能否对手术创伤后病人或实验动物的残肝再生和肝功能恢复带来负面影响,在抑制肿瘤生长、促进肿瘤细胞凋亡的同时对于手术后个体的应用安全性成为医务工作者必须面对的问题.
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肝内胆管细胞的分离与培养
肝内胆管细胞是许多肝胆疾病的攻击目标,如原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、肝移植物慢性排斥反应等;其生理功能和在肝再生、胆管癌发生过程中的变化也日益得到重视.与此相关的研究带动了胆管细胞分离与培养技术的发展.本文报道我们用免疫磁性分离方法分离肝内胆管细胞和其体外培养.
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细胞因子在肝脏再生过程中的调控作用
在生理、外伤、感染或毒性损伤等诱导肝细胞丧失时处于静息高度分化状态的肝细胞开始分裂增殖,再生反应被精确而仔细的编排和高度调节,肝脏再生调节在多种细胞因子及其它因素协同作用调控下完成.其中HGF、EGF、TGF、TNF和IL等在肝脏再生过程的启动和终止中具有重要的生物学作用.
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从肝脏的组织再生理解肝细胞癌的产生
肝细胞性肝癌以其高发病率和高恶性行为而著称,占我国癌症死亡的第二位.尽管流行病学资料已强烈提示乙肝病毒的感染及其它致癌因子的作用与肝细胞癌的发生具有相关性,但这种相关关系是如何建立起来的,近几十年来分子生物学的研究至今没有提出令人信服的解释,但却使我们对肝细胞癌发生机制的认识过于复杂化了.本文从肝的组织发生和组织再生入手,结合乙肝病毒感染后肝组织的病理发展过程及当今干细胞研究的新结论,从发育生物学观点探讨了肝细胞癌发生的机制.这一模式使得肝细胞癌若干令人费解的生物学现象,譬如低分化状态、AFP的表达、端粒酶激活、病毒的低复制或不复制及病毒蛋白的低表达或不表达状态、染色体结构的紊乱及(或)突变、肝癌的多中心性起源等,变得易于理解.尤其重要的是,这一模式使得我们有理由研究如何通过改变肝癌组织的微环境来诱导癌细胞向正常细胞分化,而达到治愈肝细胞癌的目的.
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乌司他丁在肝脏缺血再灌注损伤和肝脏再生中的作用
乌司他丁是一种广谱酶抑制剂,对多种脏器具有保护作用[1].在肝脏缺血再灌注损伤和肝再生中有无保护作用,以及其作用机制目前尚不清楚,本研究利用家兔建立肝脏缺血再灌注损伤和肝再生动物模型,观察乌司他丁对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用,以及对残肝再生的影响,并且探讨其作用机制.
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外源性三碘甲状腺原氨酸对小鼠肝脏增生的影响
目的：探讨外源性三碘甲状腺原氨酸（T3）对小鼠肝脏增生的影响。方法健康SPF级雌性C57BL/6小鼠45只，按随机数字表法随机分为A组、B组和对照组，每组15只。A、B组小鼠分别按每公斤体重10、5μg经腹腔内注射外源性T32 ml，对照组注射生理盐水2 ml。3组分别于处理后0、7、14、21、42 d时各处死3只小鼠。处死后测量小鼠全肝脏重量。采用免疫组织化学方法检测肝细胞增殖情况。实验数据间比较采用t检验或方差分析。结果与对照组相比，处理后7、14、21、42 d A组的肝脏重量明显增加（t=3.298，6.760，7.119，6.128；P<0.05），处理后14、21、42 d B组的肝脏重量明显增加（t=4.188，4.570，2.978；P<0.05）。处理后7、14、21、42 d A组增加的肝脏重量均比B组明显多（t=4.935，4.303，4.033，4.480；P<0.05）。其中处理后21 d，A、B组的肝脏重量增加至高峰（F=21.480，11.244；P<0.05）。与对照组相比，处理后0、7、14、21、42 d A组肝细胞数明显增加（t=28.383，23.842，40.194，31.059，15.841；P<0.05），B组的肝细胞数也明显增加（t=9.097，7.680，20.597，42.192，14.415；P<0.05）；且A组增加的肝细胞数均比B组明显多（t=8.016，4.872，10.719，9.514，7.831；P<0.05）。其中处理后14 d，A组的肝细胞数增加至高峰（F=169.190，P<0.05）；处理后21 d，B组的肝细胞数增加至高峰（F=90.460，P<0.05）。处理后A、B组肝细胞均发生广泛性增殖。结论外源性T3可有效促进小鼠肝脏增生，随着T3浓度的升高，增生更为明显。
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siRNA沉默c-jun基因对肝硬化大鼠肝切除术后肝再生的影响及其机制
目的：探讨siRNA沉默c-jun基因对肝硬化大鼠肝切除术后肝再生的影响及其机制。方法建立肝硬化大鼠模型,采用随机数字表法将50只肝硬化大鼠随机分为治疗组和对照组，每组25只。治疗组行肝大部分切除术的同时门静脉内注射慢病毒包装的Pcmv6-AC-GFP/c-jun-siRNA质粒。对照组行肝大部分切除术的同时门静脉内注射PBS。两组大鼠于术后14 d检测门静脉压力、血清ALT及肝重量体重比，采用Western blot法检测肝脏c-jun和增殖细胞核抗原（PCNA）蛋白相对表达量。两组间的数据比较采用t检验。结果治疗组术后平均门静脉压力为（1.18±0.11） kPa，明显小于对照组的（1.67±0.24） kPa（t=-26.74，P<0.05）。治疗组术后ALT为（43±5）U/L，明显低于对照组的（257±14）U/L（t=-31.11，P<0.05）。治疗组术后肝重量体重比为（6.94±0.31）%，明显大于对照组的（2.76±0.14）%（t=23.57，P<0.05）。治疗组术后c-jun和PCNA蛋白相对表达量分别为0.143±0.014、0.195±0.027，对照组相应为0.742±0.057、0.029±0.003，差异有统计学意义（t=-37.17，14.86；P<0.05）。结论慢病毒负载的c-jun-siRNA可能通过下调肝细胞c-jun，上调PCNA蛋白表达来促进肝再生，改善肝硬化大鼠肝切除术后肝功能。
关键词： 原癌基因蛋白质c-jun 肝硬化 实验性 肝切除术 肝再生 -
门静脉动脉化对肝硬化大鼠肝再生的影响
目的探讨门静脉动脉化（PVA）对肝硬化大鼠肝再生的影响。方法取50只肝硬化模型大鼠，按随机数字表法随机分为PVA组（40只）和对照组（10只）。PVA组行PVA+门-腔静脉分流术，对照组未行任何处理。检测每组大鼠术后或入组后1周(T1)、2周(T2)、4周(T3)、8周(T4)4个时间点的肝脏湿重与体重比、增殖细胞核抗原（PCNA）阳性肝细胞百分率、DNA合成期（S期）肝细胞百分率。组内各时间点比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验，两组间比较采用t检验。结果 PVA组大鼠T1、T2、T3、T4时间点的肝脏湿重与体重比分别为（3.72±0.26）%、（3.81±0.27）%、（3.83±0.31）%、（3.78±0.31）%，对照组为（2.84±0.37）%，PVA组较对照组明显增大（t=6.11，6.64，6.49，6.17；P<0.05）。PVA组T1、T2、T3、T4时间点的PCNA阳性肝细胞百分率分别为（76±6）%、（69±8）%、（20±5）%、（15±4）%，对照组为（11±2）%， PVA组较对照组明显增大（t=34.48，22.87，5.69，2.93；P<0.05）。随着时间的延长，PVA组内各时间点的PCNA阳性肝细胞百分率逐渐下降，差异有统计学意义（F=316.20，P<0.05）。PVA组T1、T2、T3、T4时间点的S期肝细胞百分率分别为（27.0±1.2）%、（20.5±1.4）%、（16.2±1.3）%、（13.5±1.3）%，对照组为（11.6±1.9）%，PVA组较对照组明显增大（t=21.97，12.15，6.30，2.68；P<0.05）。随着时间的延长，PVA组内各时间点的S期肝细胞百分率逐渐下降，差异有统计学意义（F=208.00，P<0.05）。结论 PVA能有效促进肝硬化大鼠肝再生，该效应随着时间的延长而下降。
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大范围肝组织淤血对大鼠肝切除术后早期残肝功能及肝再生能力的影响
目的 探讨大范围肝组织淤血对大鼠肝切除术后早期残肝功能及肝再生能力的影响.方法 健康雄性SD大鼠50只,按随机数字表法随机分为淤血组和非淤血组,每组25只.淤血组行肝中叶+左叶切除+尾状叶静脉结扎,非淤血组行肝中叶+左叶切除.检测术后24 h的ALT、AST、TB、血氨.Western blot检测肝组织cleaved caspase-3和增殖细胞核抗原(PCNA)蛋白表达.观察两组术后生存情况,检测指标比较采用t检验,生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验.结果 术后24 h,淤血组的ALT、AST、TB、血氨分别为(638±34)U/L、(675±26)U/L、(1.94±0.07)μmol/L、(250±23)μmol/L,明显高于非淤血组的(362±28)U/L、(412±20)U/L、(1.47±0.11)μmol/L、(131±19)μmol/L(t=14.09,17.88,8.05,8.82;P<0.05);淤血组肝组织出现明显肝细胞空泡变性.淤血组肝组织cleaved caspase-3蛋白表达量为1.52±0.15,明显高于非淤血组的1.09±0.12,PCNA蛋白表达量为0.63±0.14,明显低于非淤血组的1.13±0.15(t=5.06,-5.55;P<0.05).淤血组生存率为20%,明显低于非淤血组的75%(χ2=18.21,P<0.05).结论 大范围的肝组织淤血可促进大鼠肝切除术后肝组织细胞凋亡,降低肝再生能力,同时加重早期残肝功能的损害.
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胆汁酸与法尼酯X受体介导肝再生
肝脏是人体组织器官中为数不多的在遭受部分切除或损伤后能完全再生的器官之一.肝再生并非解剖学意义上的完全恢复,而是一个因肝脏功能不足所引起的剩余肝组织代偿性增生的过程 [1].肝再生过程由几个受到精密调控的时相构成,并有多个信号通路和转录因子参与其中 [2].细胞因子、生长因子和代谢因素能够通过介导下游靶基因的表达改变而在肝再生过程中发挥重要作用,目前对细胞因子和生长因子的研究较为透彻,而对代谢因素研究相对较少 [3].
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间充质干细胞促进肝再生的研究进展
肝脏是人体大的实体器官，具有非常强大的自我再生能力。当肝脏受到严重损伤刺激后，机体会启动肝再生程序，促进残肝细胞增生。早在1931年科学家发现大鼠肝脏被切除70%后，2周内肝脏即可恢复至原来的重量。而在正常生理状态下肝脏却仅约0.0012%～0.01%的微量细胞进行有丝分裂。肝脏的这种再生并不同于其它器官的再生过程，这是一种残肝细胞的增生过程，而不是重新再生出原来被切除的肝叶组织[1]。终末期肝病阶段由于不可逆的肝损害，导致肝细胞数量减少，肝功能降低，伴肝再生能力下降，终引起机体肝功能严重失代偿甚至衰竭。肝移植是目前终末期肝病唯一确切有效的治疗方法，但由于供肝短缺、手术费用昂贵等因素限制了其在临床上的应用。因此，研究如何提高肝再生能力具有非常重要的临床意义和应用前景。
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供者年龄对成人活体右半肝移植术后残肝功能及再生的影响
目的 评价供者年龄对成人活体右半肝移植(living donor liver transplantation,LDLT)术后早期残肝功能及再生的影响.方法 43例LDLT术后供者分为2组:年龄＞50岁为老年组,8例,年龄＜ 30岁为年轻组,35例,比较2组患者术后早期丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TB)及肝再生率(liver regenerative ratio,LRR).结果 术后1、2、3、5d老年组与年轻组ALT、AST和TB比较,差异均无统计学意义(分别t=0.147、1.030、-0.903、-0.013、0.043、1.362、0.817、0.003、1.121、0.241、1.061和0.943,均P＞0.05).术后7d年轻组LRR明显高于老年组,差异有统计学意义(t=-0.965,P=0.042);术后15d2组差异无统计学意义(t=0.585,P=0.385).结论 LDLT老年供肝者术后7d内残肝再生迟缓,但供者年龄对术后7d以内残肝功能恢复无显著影响.
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异位劈离联合门静脉结扎对大鼠肝脏再生的影响
目的 探讨异位劈离联合门静脉结扎对大鼠肝脏再生的影响.方法 60只SD大鼠随机分为4组:门静脉结扎组(PVL组)、联合肝脏离断和门静脉结扎组(ALPP组)、脾脏劈离联合门静脉结扎组(ASPP组)和肾脏劈离联合门静脉结扎组(AKPP组),分别于术后第2、4、7天检测右中叶肝再生率,ALT、AST和肝细胞增殖细胞核抗原(PCNA)标记表达数量.结果 ALPP组、ASPP组、AKPP组与PVL组比较,术后第4、7天肝右中叶显著增生(F =3.750,P＜0.05;F=16.398,P＜0.01),肝组织PCNA阳性表达数术后第4、7天显著增高(F=6.860,P＜0.01;F=3.810,P＜0.05).ALPP组与其余三组比较,血清ALT和AST浓度术后第2、4天显著增高(ALT:分别F=8.812,21.929;AST:分别F=36.393,6.468;P ＜0.01).ASPP组、AKPP组与ALPP组比较,术后肝右中叶增生率、肝组织PCNA阳性表达数差异无统计学意义.结论 异位劈离联合门静脉结扎与联合肝脏离断和门静脉结扎均可显著促进大鼠肝脏再生.而大鼠肝脏再生机制可能与肝脏、脾脏或肾脏的离断所引发的炎症反应、应激反应以及通过特定通路促使某些细胞因子高表达有关.
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术中应用丁二磺酸腺苷蛋氨酸对成人左半肝切除术后残肝功能及再生的影响
目的 探讨术中应用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)对成人左半肝切除术后残肝功能及再生的影响.方法 天津市第一中心医院60例左半肝切除患者纳入本研究,随机分为两组,每组30例.在基础治疗相同情况下,实验组术中静脉注射思美泰1000 mg治疗,术后两组常规注射思美泰1 000 mg/d治疗5d.比较术后不同时间点两组患者的ALT、AST、TBiL、IBiL、肝再生率(liver regenerative ratio,LRR)以及白细胞介素22(interleukin-22,IL-22)的表达变化.结果 经术中思美泰预治疗后,实验组肝切除术后肝功能损伤减轻,ALT、AST、TBiL、IBiL指标低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);肝再生显著,术后LRR及IL-22的表达显著高于对照组差异有统计学意义(P＜0.05).结论 术中注射丁二磺酸腺苷蛋氨酸预治疗可减轻残肝功能损伤,促进残肝功能的修复及肝脏的再生.
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成人活体右半肝移植术后供者残肝再生的动态研究
目的 利用多层螺旋CT(MSCT)评价成人活体右半肝移植(living donor liver transplantation,LDLT)术后不同时间供者残肝的再生情况及不同临床因素对残肝再生的影响.方法 68例LDLT术后供者纳入本研究,利用IQQA-Liver工作站进行残肝体积测量,计算并比较LDLT术后不同时间段供者肝再生率(liver regeneration ratio,LRR),利用逐步回归分析得出术后不同时间段LRR与其相关因素的回归方程.结果 术后不同时间残肝LRR差异有统计学意义(F=3.323,P=0.009),其中术后7d与1、3个月LRR之间差异有统计学意义(分别t=-2.065,-2.214,均P＜0.05),其余各时间段之间差异均无统计学意义(分别t=-0.825、-1.952、-1.621、-1.806、-1.586、-0.277、-0.476和-0.254,均P＞0.05).移植物是否带肝中静脉、不同性别组LRR差异均无统计学意义(分别t=0.600、-0.622、1.464、0.926、-1.228、0.624、-0.688,0.131,均P＞0.05);供者年龄与术后不同时间段LRR之间均无相关性(均P＞0.05);残肝体积与供者术后不同时间段LRR之间均呈负相关(均P＜0.05);得到术后不同时间段供者LRR与其相关因素的回归方程.结论 MSCT是评价LDLT术后供者残肝再生的有效方法.LDLT术后早期残肝再生明显,术后不同时间影响残肝再生的因素也不相同.
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劈离式肝移植术后移植肝再生的研究
目的研究劈离式肝移植术后移植肝组织的再生规律.方法通过CT检查计算劈离式肝移植术后4例受体在不同时间点的肝体积变化,并检查患者移植术后肝功能.结果受体1术后4个月、1年时肝体积分别是标准体积的114%、97%,肝体积再生率为-11.0%、-24.3%;受体2术后4个月、1年肝体积分别是标准体积的96%、100%,肝体积再生率为24.4%、30.0%.受体3术后2个月肝体积是标准体积的86%,肝体积再生率为12.0%;受体4术后2个月肝体积是标准体积的90%,肝体积再生率为20.0%.4例受体术后肝功能均恢复正常.结论劈离式肝移植供肝有较强的再生能力,能满足受体的代谢需要.
