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PM2.5通过氧化应激对人支气管上皮细胞JAK/STAT信号通路的影响
目的 探讨PM2.5通过氧化应激对人支气管上皮细胞JAK/STAT信号通路和细胞因子的影响.方法 利用传统侵入式方法培养支气管上皮细胞16HBE,本次研究共从两方面来进行探讨:(1)探讨PM2.5、氧化应激与JAK/STAT信号通路的关系,设立生理盐水对照组、N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC,5 mmol/L)组、50 μg/ml PM2.5组、100 μg/ml PM2.5组、50 μg/ml PM2.5+5 mmol/L NAC组和100 μg/ml PM2.5+5mmol/L NAC组,培养24 h后测定细胞内ROS水平和JAK2、STAT3的基因表达.(2)探讨PM2.5、JAK/STAT信号通路和细胞因子的关系,设立生理盐水对照组、6μmol/LAG490组、100 μg/ml PM2.5组、6 μmol/L AG490+100 μg/ml PM2.5组,培养24 h后检测细胞上清液中白介素-6(IL-6)含量.结果 染毒24 h后,50 μg/ml PM2.5组和100μg/ml PM2.5组16HBE细胞内ROS水平和JAK2、STAT3基因表达均高于生理盐水对照组,PM2.5暴露+NAC保护组ROS水平和JAK2、STAT3的基因表达均低于各自PM2.5暴露组,差异均有统计学意义(P＜0.05).100 μg/ml PM2.5组上清液中IL-6含量高于生理盐水对照组,6 μmol/L AG490+ 100 μg/ml PM2.5组细胞上清波中IL-6含量低于100 μg/ml PM2.5暴露组,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 PM2.5能对支气管上皮细胞造成氧化损伤,并可能通过氧化应激调节上皮细胞JAK/STAT信号通路和相关细胞因子的产生.
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阻断JAK/STAT信号转导通路对克雷伯杆菌肺炎老龄大鼠生化和病理的影响
目的 观察信号转导阻滞剂AG490、雷帕霉素对克雷伯杆菌肺炎多器官功能障碍生化和病理的影响,探讨通过信号转导阻断的途径在治疗多器官功能障碍中的作用.方法 用气管插管法制作克雷伯杆菌肺炎老龄大鼠多器官功能障碍模型,分别进行AG490皮下注射、雷帕霉素灌胃,取外周血检测各生化指标以及血气分析.结果 AG490、雷帕霉素能明显减轻肺脏、心脏、肝脏等组织病理的损伤,并明显降低LDH、CK、CK-MB、ALT、AST的含量,提高PaO2,降低PaCO2.结论 阻滞剂AG490、雷帕霉素通过阻断JAK/STAT信号转导通路,能够抑制炎症反应的过度表达,对多器官功能障碍起到保护作用,为多器官功能障碍的治疗提供一条新的思路.
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氧化苦参碱对脓毒症大鼠肺组织JAK/STAT信号通路的影响
目的:观察氧化苦参碱(oxymatrine,OMT)对脓毒症大鼠肺组织JAK/STAT通路的影响.方法:采用大鼠盲肠节扎穿孔法(cecal ligation and puncture,CLP)复制大鼠脓毒症模型,随机将56只清洁级、健康雄性SD大鼠分为假手术组、模型组、OMT高、中、低(52,26,13 mg·kg~(-1))剂量组、阳性药地塞米松10 mg·kg~(-1)对照组.观察OMT对脓毒症大鼠肺组织W/D、肺系数等指标及肺组织病理学改变的影响.采用免疫组化法检测肺组织JAK_2及STAT_3的活性;放射免疫分析法测定肺组织匀浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)的含量改变.结果:不同剂量的OMT能使肺组织中JAK_2及STAT_3的阳性反应明显减弱,显著抑制了肺组织JAK_2及STAT_3的活性(P<0.05);降低肺组织匀浆中TNF-α及IL-6的含量TNF-α:OMT高、中、低剂量组分别降低了36%,26%和16%(P<0.05或P<0.01);IL-6:OMT高、中、低剂量组分别降低了46%,39%和24%(均P<0.01);降低肺组织W/D比值及肺系数(均P<0.05),改善肺组织充血、水肿和中性粒细胞大量浸润及透明膜形成等病变,并且该作用在OMT高、中剂量组与阳性对照组的结果相一致.结论:OMT能通过抑制JAK-STAT信号通路的活化从而抑制细菌、病毒等对JAK_2的激活作用,减少TNF-α,IL-6等促炎因子的表达,进而对脓毒症大鼠肺损伤性病变发挥治疗作用.
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JAK/STAT信号通路在细胞凋亡中的研究进展及中药干预研究
JAK/STAT是一条重要的信号通路，介导多种细胞因子和生长因子的细胞内信号转导和基因转录过程。本文综述了JAK/STAT通路的组成、信号传导通路，并初步探讨JAK/STAT信号通路在心肌细胞、神经细胞、肝细胞、其他细胞凋亡中的作用机制及中药与JAK/STAT信号通路、细胞凋亡关系的相关研究。
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JAK2/STAT信号通路抑制剂与恶性血液病
Jauns激酶(jauns kinase,JAK)/信号转导子和转录活化子(signal transducer and activators of transcription,STAT)途径是一种研究多种细胞外信号能够导致特异性靶细胞上基因表达快速改变的经典途径.JAK和STAT 在多种细胞分子生物学变化过程中细胞因子受体信号传递中起着独特的作用.JAK/STAT途径中异常信号的传递将导致造血异常.研究表明,在多种恶性血液病中均有JAK2/STAT信号通路的异常活化,如急性淋系/髓系白血病、慢性髓系白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤,特别是在骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm,MPN)患者中存在JAK基因突变即JAK2 V617,此突变在MPN确诊中具有重要的诊断价值.目前,JAK2特异性抑制剂疗效颇有前景,已应用于临床并取得了显著疗效.本文就JAK2/STAT信号转导,JAK2信号通路与血液病系统肿瘤及JAK2/STAT通路抑制剂进行综述.
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幽门螺杆菌毒素相关蛋白CagA上调胃泌素基因表达
目的 对幽门螺杆菌分泌的cagA蛋白能否调控胃泌素基因表达及作用机制进行研究.方法 用含有cagA基因的真核表达载体——pcDNA3.1ZEO(-)/cagA7转染AGS和SGC-7901细胞;同时培养幽门螺杆菌NCTC11637后感染AGS和SGC-7901细胞;加入JAK2信号通路抑制剂AG490和ERK信号通路抑制剂U0126,实时荧光定量PCR检测转染和感染细胞中胃泌素mRNA的表达.结果 用PeDNA3.1ZEO(-)/eagA7转染和NCTC11637感染胃癌细胞AGS和SGC-7901后胃泌素mRNA表达显著增加(P＜0.05),但加入AG490和U0126后胃泌素mRNA的表达量显著降低(P＜O.05).结论 cagA上调胃泌素基因的表达,ERK/MAPK和JAK/STAT信号通路参与了CagA对胃泌素表达的调控.
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胶质细胞MCP-1—JAK/STAT作用于神经元NMDAR参与神经病理性疼痛的研究进展
神经病理性疼痛是躯体感觉神经系统损伤或疾病而造成的疼痛,发病机制复杂.神经组织损伤后,胶质细胞活化,分泌炎症因子如IL-6和MCP-1等,作用于突触后神经元NMDAR,引起中枢敏化,终导致神经病理性疼痛.但活化的胶质细胞分泌的炎症因子是通过何种机制激活神经元NMDAR,目前仍不清楚.而JAK/STAT信号通路能将胞外信号传递到核内,从而在胶质细胞的活化及其引起的神经病理性疼痛中发挥重要作用.因此本综述将简要介绍胶质细胞MCP-1-JAK/STAT信号转导与神经元NMDAR活化的联系及其参与神经病理性疼痛的形成和发展.
关键词： 神经病理性疼痛 胶质细胞 趋化因子 JAK/STAT N-甲基-D-天冬氨酸受体 -
雷帕霉素抑制JAK/STAT通路对急性肝损伤大鼠肝组织HMGB1表达的影响
目的:探讨雷帕霉素抑制JAK/STAT通路对急性肝损伤大鼠肝组织HMGB1表达的影响.方法:采用D-Galn/LPS复制急性肝损伤(ALI)模型.大鼠随机分为正常对照组(n=30)、ALI组(n=30)、STAT抑制剂雷帕霉素(RPM)处理组(n=30).用Western blot方法测定肝组织HMGB1蛋白,全自动生化分析仪测定肝功能指标. 结果:与正常对照组HMGB1表达水平(1.00±0.02)相比,ALI组24-72 h HMGB1表达显著升高(3.12±0.06,3.9±0.08,2.83±0.04,t值分别为16.01,3.86,10.46,均P＜0.01),血清丙氨酸转氨酶(ALT)6和24 h有两个峰值,且24 h峰值高于6h.与ALI组相比,RPM预处理组24-72h HMGB1蛋白表达均显著抑制(1.67±0.05 vs 3.12±0.06;1.93±0.06 vs 3.9±0.08;1.47±0.04 vs 2.83±0.04;t值分别为20.11,41.90,26.02,均P＜0.01),ALT在24,48,72 h也均有不同程度下降(P＜0.01).ALT与HMGB1呈正相关(r=0.741,P＜0.01).结论:抑制JAK/STAT可明显下调肝组织中HMGB1蛋白表达,并有助于减轻D-Galn/LPS所致的急性肝损伤.
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“铁调素-Jak/Stat通路-骨代谢”相关性研究近况
铁调素又称肝脏抗菌多肽,在铁代谢中有着重要调节作用.近些年,有关铁调素与骨代谢相关的报道也日渐增多,2010年美国Huang提出铁调素防治绝境后骨质疏松症专利,Huang的研究认为铁调素可以促进骨形成；但是,铁调素与骨代谢相互关系的具体机理尚无文献报道.Jak/Stat信号通路是体内细胞活动重要的调节转录通路,广泛参与细胞应激、增殖、分化和凋亡等生理过程.近,有研究认为“铁调素与Jak/Stat信号通路”相关、“Jak/Stat信号通路与骨代谢”相关,那么,对这些研究文献梳理综述对了解铁调素与骨代谢潜在的关系就显得非常有意义.
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探讨重组人促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子联合应用对缺氧心肌细胞保护的分子机制
目的 通过研究促红细胞生成素(EPO)联合应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)对缺氧心肌细胞的影响,探讨其对缺氧心肌细胞发挥保护作用可能的分子机制.方法 采用95%N2+5%CO2气体充分置换的1%胎牛血清DMEM培养液培养24 h,建立缺氧心肌细胞模型.将心肌细胞分为5组,对照组、缺氧组、缺氧+EPO组、缺氧+G-CSF组和缺氧+EPO+G-CSF联合给药组.建立缺氧模型24 h后收集5组心肌细胞标本.采用Northern-blot方法检测各组心肌细胞中的Bcl-2、Bax、Caspase-3 mRNA的表达,采用Western-blot方法检测各组心肌细胞中的Bcl-2、Bax、细胞色素c(Cyt C)、磷酸化信号转导与转录活化因子3(p-STAT-3)、Caspase-3蛋白的表达.结果 成功建立了心肌细胞缺氧模型.与缺氧组相比:EPO、G-CSF和联合给药组明显提高缺氧心肌细胞的存活率,减少凋亡率和总死亡率(P<0.01).与缺氧组相比:EPO组和G-CSF组Bcl-2表达增加(P<0.01),Bax、Caspase-3表达减少(P<0.01),联合治疗组作用明显,强于单独药物治疗组(P<0.01),EPO和G-CSF组之间无明显差异(P>0.05); Cyt C表达在EPO组、G-CSF组和联合给药组明显降低(P<0.01);三组之间无明显差异(P>0.05);P-STAT-3蛋白表达在联合给药组明显增高(P<0.01).结论 EPO联合G-CSF治疗,可能通过激活线粒体途径和Janus激酶/信号转导和转录激活子(JAK/STAT)途径联合发挥更强的抗凋亡作用.
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低氧预处理激活神经元细胞JAK/STAT并促进血管内皮生长因子受体-2的表达
目的 研究低氧预处理对神经元细胞Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路以及血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR-2)表达的影响.方法 将培养的小鼠神经元细胞分为细胞对照组、细胞类缺血组和细胞低氧预处理组,细胞类缺血组细胞经95％ NO2+5％ CO2混合气体处理30 min,细胞低氧预处理组细胞于89％N2、1％O2和10％CO2环境中处理8次,每次20 min,2d后进行类缺血处理.定量分析各组细胞中VEGFR-2、JAK及STAT蛋白磷酸化(p-STAT)的表达变化.细胞转染JAK特异性小干扰RNA(siRNA),之后进行低氧预处理和类缺血处理,检测p-STAT和VEGFR-2的表达.另取45只BALB/c小鼠分为动物对照组(n=8)、动物对照+血管内皮生长因子(VEGF)组(n=7)、动物脑缺血组(n=8)、动物脑缺血+VEGF组(n=7)、动物低氧预处理组(n=8)和动物低氧预处理+VEGF组(n=7),分析各组海马神经元细胞p-STAT和VEGFR-2的表达,并检测细胞中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase 3)的活化情况.结果 与细胞对照组相比较,细胞类缺血组细胞中VEGFR-2 mRNA表达显著下调(P＜0.05);与细胞类缺血组相比,细胞低氧预处理组细胞VEGFR-2 mRNA表达上调(P＜0.05),并促进JAK mRNA和蛋白的表达(P＜0.05)以及STAT蛋白的活化(P＜0.05).与非特异性转染组相比,JAK沉默组细胞p-STAT和VEGFR-2的表达显著降低(均P＜0.05).在小鼠体内,脑缺血降低p-STAT和VEGFR-2的表达(P＜0.05),而低氧预处理则可有效逆转缺氧对p-STAT和VEGFR-2的抑制(P＜0.05).与动物脑缺血+VEGF组相比,动物低氧预处理+VEGF干预可显著抑制caspase3的活化(P＜0.05).结论 低氧预处理可以激活神经元细胞JAK/STAT信号通路并诱导VEGFR-2的表达,并增强VEGF的神经保护作用.
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JAK/STAT通路及其抑制剂在多发性硬化和EAE动物模型中的作用
多发性硬化是中枢神经系统常见的免疫炎性脱髓鞘疾病,其发病机制涉及多条细胞信号传导通路的异常,其中细胞信号传导通路主要包括激酶/信号转导及转录激活子(janus kinase/signal transducer andactivator of transcription,JAK/STAT)、核因子-κB (NF-κB)、ERK1/2、p38MAPK通路等.本文主要就JAK/STAT信号通路和以此通路作为靶点的药物研究进展做一综述,为多发性硬化的治疗提供新的思路.
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细胞因子信号抑制蛋白3与瘦素抵抗、胰岛素抵抗
细胞因子信号抑制蛋白(suppressors of cytokinesignaling,SOCS)是由3个研究小组分别采用不同的方法发现的,也称为细胞因子信号转导抑制因子[1-3].它主要通过抑制JAK/STAT通路对细胞因子进行负反馈调节,被称为细胞的"分子刹车".
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基于JAK/STAT信号通路的高通量药物筛选细胞模型的建立
目的建立基于JAK/STAT信号通路的高通量药物筛选细胞模型,筛选调节免疫系统、造血系统和抗肿瘤药物.方法构建以串连的多个STAT的DNA结合序列为调控序列,以荧光酶基因作为报告基因的表达载体.通过将该载体分别转入体外培养的不同细胞系中使之稳定表达,建立具有激活STAT活性的药物筛选模型,并利用多个抗过敏和抗肿瘤药物样品进行检测.结果建立多株药物筛选细胞模型,筛选方法简便,操作容易,灵敏度高,结果稳定.结论本细胞株可以用于大规模高通量药物筛选.
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靶向JAK治疗自身免疫病的小分子药物研究进展
自身免疫病是指机体对自身抗原发生免疫反应导致自体组织损伤所引起的一系列疾病,通常包括类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)和银屑病等.JAKs (Janus kinases)为一类非受体型酪氨酸激酶,是调控许多炎性细胞因子合成及释放所必需的信号转导介质,而这些炎性因子与自身免疫病的发生和发展密切相关.研究表明靶向JAK小分子抑制剂可通过调节炎性因子的信号转导通路而发挥其抗炎和免疫调节的药理学活性.本文对近年来在研及上市靶向JAK治疗自身免疫病的小分子药物进行梳理和归纳,旨在为该类药物的进一步研发提供参考.
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过表达 SOCS2体外抑制人肾小球系膜细胞炎症反应及纤维化的研究
目的研究过表达 SOCS2对人肾小球系膜细胞（ HMCs）模型的影响及作用机制。方法通过腺病毒感染的方法使 HMCs 细胞模型中过表达 SOCS2，实验分为正常糖培养组、感染 SOCS2后正常糖培养组、感染空载体后正常糖培养组、高糖培养组、感染 SOCS2后高糖培养组、感染空载体后高糖培养组。Western blot 法检测各组细胞模型中 JAK / STAT 信号通路的活化情况及 TGF -β、Ⅳ型胶原（Ⅳ- C）、纤维连接蛋白（ FN）的表达量。ELISA 方法检测各组细胞培养上清中 IL -6、TNF -α表达水平。结果高糖诱导后的各组中 p - JAK2、p -STAT3、TGF -β、Ⅳ- C、FN、IL -6、TNF -α的表达量均明显高于正常糖培养组（ P 均﹤0.05）；感染 SOCS2后高糖培养组中这些指标与高糖培养组相比均显著下降（ P 均﹤0.05），而与感染空载体后高糖培养组比较则差异无统计学意义（ P 均﹥0.05）。结论 SOCS2通过抑制 JAK / STAT 信号通路来降低 HMCs 细胞模型中纤维化相关蛋白 TGF -β、Ⅳ- C、FN 及炎性因子 IL -6、TNF -α的表达。
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061 JAK/STAT途径及其与支气管哮喘的研究进展
JAK/STAT途径是细胞因子信号传导的重要途径,许多细胞因子及趋化因子,通过JAK/STAT途径传导信号在支气管哮喘(哮喘)气道慢性炎症中发挥作用,哮喘细胞因子信号传导的研究对于哮喘病理发病机制的认识,及设计研制新型药物治疗支气管哮喘提供新途径具有特别重要的意义.
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幼年特发性关节炎患者外周血单个核细胞中miR-21 miR-19a与JAK/STAT通路的表达与意义
目的 探讨miR-21、miR-19a在幼年特发性关节炎(JIA)发病中的作用及与JAK/STAT通路关键靶基因(SOCS3、STAT3)的相互关系.方法 收集广州市妇女儿童医疗中心确诊的33例活动期JIA患儿(病例组,其中全身型组20例,关节型组13例);健康对照组20名.Ficoll法分离PBMCs,提取和纯化miRNA,反转录为cDNA;通过Targetscan和RNA22共同预测靶基因,设计引物,miR-21、miR-19a以U6为内参,STAT3、SOCS3、IL-6、TNF-α mRNA以β肌动蛋白为内参,应用荧光定量PCR分别检测其组间表达,计算标准化后的2-ΔΔCT值表示miRNA的相对表达含量,非参数检验统计2组数据2-ΔΔCT的差异.结果 病例组与对照组miR-21表达水平低于对照组,差异有统计学意义(Z=2.11,P=0.036);其中,对照组miR-21相对表达量为全身型组的7.7(7～8.5)倍、关节型的6.49(6～7)倍,差异有统计学意义(Z=2.615,P=0.014 9;Z=2.654,P=0.029 1);全身型组与关节型组间miR-21表达水平差异无统计学意义(Z=0.221,P=0.827 1).病例组与对照组miR-19a表达水平低于对照组,差异有统计学意义(Z=2.41,P=0.014);其中,对照组miR-19a相对表达量为全身型组的11.3(10～12.1)倍、关节型的12.2(12～13.5)倍,差异有统计学意义(Z=2.334,P=0.0157;Z=2.414,P=0.0266);全身型组与关节型组间miR-19a表达水平差异无统计学意义(Z=0.538,P=0.596).软件预测显示与JAK/STAT通路相关的STAT3,SOCS3、TNF-α分别为miR-21、miR-19a的靶基因.荧光定量PCR示病例组(全身型组、关节型组)STAT3 [6.24 (2.81,7.54)与3.97(1.81,5.75),P=0.001,0.008]、TNF-α[3.03(2.07,3.80)与3.42(2.46,4.68),P=0.002,0.001]、IL-6[4.75(3.59,6.32)与3.52 (2.31,7.51),P=0.006,0.036]、SOCS3[2.54 (1.77,4.00)与3.57(1.95,3.83),P=0.003,0.001]mRNA相对表达量较对照组高;病例组(全身型组、关节型组)STAT3 mRNA相对表达量与miR-21呈负相关(r=-0.585 4,P=0.006 7;r=--0.613 4,P=0.044 7),病例组(全身型组、关节型组)TNF-α、SOCS3 mRNA相对表达量与miR-19a呈现负相关,全身型组TNF-α(r=-0.664 2,P=0.001 4)、SOCS3(r=-0.790 3,P=0.000 1).关节型组TNF-α(r=-0.626 1,P＝0.039 3)、SOCS3(r=-0.882 4,P=0.003).结论 JIA患者与健康人相比,PBMCs中miR-21、miR-19a表达水平的降低,其靶基因STAT3、SOCS3、TNF-α mRNA表达升高,提示JAK/STAT通路激活,miR-21、miR-19a水平降低与该通路的激活有关.
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JAK/STAT信号通路在大鼠类风湿关节炎模型发病过程中的表达
目的 探讨JAK/STAT信号通路在大鼠类风湿关节炎(RA)发病过程中的表达及意义.方法 48只雄性Wistar大鼠随机分为6组,对照组8只,其余均建立胶原诱导的关节炎(CIA)模型,分别在致敏后2、3、4、5、6周分批处死,应用苏木素-伊红(HE)染色、免疫组织化学及免疫印迹法检测发病不同时期滑膜组织的病理变化及p-STAT1、p-STAT3的表达.结果 致敏后2周大鼠出现关节炎表现,HE染色可见滑膜组织增生及炎性细胞浸润;第4周关节肿胀达到高峰,病理显示典型血管翳形成;第6周部分软骨及骨组织受到破坏.在CIA发病过程中STAT1、STAT3均处于激活状态,与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05).但二者表达存在时间上的差异,STAT3处于持续激活状态,而STAT1的激活只局限在疾病的中晚期.结论 JAK/STAT信号通路参与了CIA的病理过程,针对性阻断JAK/STAT通路可能达到改善RA病理过程的目的.
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细胞因子信号转导抑制分子与肾脏疾病
肾脏疾病的病因及发病机制较为复杂,免疫功能紊乱、感染、炎症信号通路等共同参与其发生、发展过程.近年来研究发现,JAK/STAT途径是人体内生理和病理反应的共同通路之一,与多种肾脏疾病的发病密切相关.而细胞因子信号转导抑制分子(suppressors of cytokine signaling,SOCS)主要通过JAK/STAT信号转导通路的负性调节作用而抑制细胞因子信号转导,从而参与机体多种生理与病理的发生、发展过程.本文拟主要对SOCS与肾脏疾病的有关研究进展做一综述.
