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纳米氧化铝暴露对小鼠神经行为学的持续影响及其机制探讨
目的 探讨纳米氧化铝吸入暴露染毒对小鼠神经行为学的持续影响及其可能存在的机制.方法 将40只健康ICR小鼠随机分成4组,每组10只,1组为对照组,3组为纳米氧化铝暴露染毒.应用动式吸入染毒柜,同时给予各暴露染毒组小鼠纳米氧化铝动态吸入染毒,染毒浓度1 mg/m3,每天暴露8h,连续染毒14 d,于染毒开始前1d(对照组),染毒结束后1d(暴露后1d组)、60d(暴露后60 d组)、90 d(暴露后90 d组),采用旷场试验和Morns水迷宫试验检测小鼠的空间学习和记忆能力,取大脑皮层组织作苏木素-伊红(HE)染色和淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)免疫组化染色,qRT-PCR检测APP mRNA的表达水平,并用试剂盒法检测脑组织中腺瞟呤核苷三磷酸(ATP)、丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)含量.结果 旷场试验中,与对照组相比,除暴露后1d组小鼠在进入中心区频率差异无统计学意义,其余各组小鼠各项指标均降低且差异有统计学意义(P＜0.05);水迷宫试验中,各暴露染毒组小鼠平台象限停留时间均降低,差异均有统计学意义(P＜0.05);穿越平台区频率均降低,仅暴露后90 d组小鼠差异有统计学意义(P＜0.05).大脑皮层的HE染色均未见明显的病理改变,APP免疫组化染色显示暴露后90 d组APP阳性细胞明显增加;qRT-PCR检测显示,APP mRNA的表达水平随暴露后天数增加而升高,且差异均有统计学意义(P＜0.05);脑组织中ATP水平与对照组相比均降低,暴露后60和90 d组小鼠ATP水平差异有统计学意义(P＜0.05),MDA含量和ROS含量均升高且差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 经纳米氧化铝暴露染毒,脱离暴露环境后,仍然会提高小鼠脑组织氧化应激水平并改变其神经行为学.APP的过度表达以及脑组织氧化应激反应可能是纳米氧化铝导致小鼠神经行为学改变的重要机制之一.
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塑化剂DEHP对子代大鼠神经毒性机制探讨
目的 通过塑化剂DEHP胚胎期暴露,评价其对子代大鼠神经行为的影响,初步探讨DEHP神经发育毒性机制,为其安全性评价提供科学依据.方法 成熟雌性Wistar大鼠从妊娠日起用10、100和500 mg/(kg·d) DEHP连续灌胃染毒19 d,动态观察子代大鼠的自然状况、体重变化和神经行为学指标变化.提取海马组织的总RNA,逆转录合成cDNA.RT-PCR扩增后分别比较不同剂量的DEHP染毒对海马组织StAR、CYP19A1基因转录的影响.结果 于子鼠出生6周后,进行水迷宫测试,随着DEHP剂量增加,与对照组相比,在中、高剂量组错误次数增加和潜伏期延长尤为明显,且均有统计学意义(F=8.058,P＜0.05;F=11.221,P＜0.05)；电穿梭测试时,与对照组相比,同样在中、高剂量组电击次数增加和主动逃避时间延长尤为明显,且均有统计学意义(F =6.984,P＜0.05；F=9.841,P＜0.05).RT-PCR检测表明,与对照组相比,CYP19A1基因转录水平有统计学意义(F =6.083,P＜0.05),且随着DEHP暴露剂量的升高,CYP19A1基因转录水平降低,而StAR基因转录水平在各组间差别不明显.结论 DEHP对子代大鼠神经系统发育具有明显的毒性作用,且存在着剂量-反应关系；DEHP及其代谢产物可能通过干扰神经类固醇CYP19A1芳香化酶基因的转录而影响子代大鼠神经系统发育.
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邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)胚胎期暴露对子代大鼠神经行为发育的影响
目的 通过邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯( Di-2-ethylhexyl phthalate,DEHP)胚胎期暴露,评价DEHP对子代大鼠神经行为发育的影响,初步探讨DEHP的发育神经毒性机制.方法 成熟雌性Wister大鼠从妊娠日起用10、100和500 mg/(kg·d) DEHP连续灌胃染毒至孕19 d,同时设立溶剂对照组.观察仔鼠的行为畸胎学及神经行为学指标的改变,另外Fura-2/AM探针法检测出生后21 d海马神经元细胞内Ca2+浓度变化.结果 500 mg/( kg·d) DEHP组与负趋地性反射实验达标时间延迟;100 mg/(kg·d) DEHP组、500 mg/(kg·d) DEHP组空中翻正实验达标时间延迟;各DEHP染毒组水迷宫实验错误次数增加,潜伏期延长;电穿梭实验电击次数增加、主动逃避时间延长,与对照组相比,差异有统计学意义(P＜0.05).对于海马神经元细胞内Ca2+浓度DEHP各染毒组与对照组相比升高,并且存在一定剂量效应关系.结论 DEHP胚胎期暴露可影响子代大鼠神经系统发育,造成神经行为学改变.DEHP所致海马神经元细胞内钙离子浓度的改变可能为其发育神经毒性的机制之一.
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动物神经行为测试方法的研究现状
神经行为是动物机体的一项重要功能,神经系统支配神经行为,进而实现对机体正常活动的协调.神经行为是一项相对敏感的指标,通过测试神经行为功能变化,能够有效地评价健康危害因素对机体的作用,因此动物神经行为测试对于评价毒物毒性具有重要的意义.近年来,动物神经行为测试方法已经逐渐走向系统化、规范化,随着科学研究的不断深入,测试方法的不断优化,动物神经行为测试已经成为整体动物实验中十分重要的一个环节.基于现有的学界研究成果,本文介绍了动物神经行为测试方法的研究现状,同时对动物神经行为测试的理论基础和影响因素等问题进行了讨论.
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铅污染区儿童的事件相关电位研究
大量流行病学调查发现,铅的污染已给许多地区儿童的健康带来明显危害,导致儿童血铅增高,生长发育迟缓,智商下降[1].对接铅儿童的认知功能研究,既往多采用神经行为学测试方法,迄今尚未见有应用事件相关电位P300进行研究的报告.
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从不同观察指标综述针灸治疗失眠症的基础研究进展
本文主要从三个方面综述了针灸治疗失眠症的基础研究进展。临床心理量表方面，失眠症显示匹兹堡睡眠质量指数、抑郁自评量表、焦虑自评量表等评分异常，而针灸均表现良好的调节作用；动物神经行为学方面，失眠大鼠显示空间工作记忆功能损害，而针灸均表现良好的改善空间记忆的依据；睡眠机制方面，对失眠症显示5-羟色胺、γ-氨基丁酸等神经递质以及白介素、前列腺素D2、褪黑素等睡眠因子的异常，针灸均显示良性的调节作用。文献显示针灸治疗失眠症方法丰富多彩，也证明针灸是治疗失眠症的有效方法。同时，本文也提出研究中存在的一些不足和值得注意的方面。
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加味孔圣枕中丹对局灶性脑缺血大鼠神经行为学及VEGF表达的影响
目的 观察加味孔圣枕中丹对局灶性脑缺血大鼠神经行为学及血管内皮生长因子(vasular endothelial growth factor,VEGF)表达的影响.方法建立大鼠大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型.实验动物随机分为假手术组、模型组、银杏叶组和加味孔圣枕中丹组(n=10),分别灌胃给予生理盐水、银杏叶片混悬液及加味孔圣枕中丹水煎浓缩液18 mL·kg-1·d-1,连续14 d.神经行为学采用平衡木试验、Bederson评分评价;RT-PCR和免疫组织化学法测定缺血脑组织VEGF mRNA及蛋白表达.结果 与假手术组比较,模型组大鼠平衡木试验评分显著降低,Bederson评分显著升高,VEGF蛋白表达升高(P＜0.05);与模型组比较,加味孔圣枕中丹组大鼠平衡木试验评分显著升高,Bederson评分显著下降,VEGF mRNA和蛋白表达显著升高(P＜0.05).结论 加味孔圣枕中丹能上调缺血后脑组织VEGF基因和蛋白表达,这可能是其改善MCAO大鼠神经功能损伤、治疗脑缺血的作用机制之一.
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针刺对高血脂合并脑缺血大鼠海马区Caspase-9蛋白表达及神经行为学的影响
目的:探讨针刺对脑缺血损伤的神经保护机制及高脂血症与脑缺血损伤的关系.方法:雄性SD大鼠70只,随机分为正常对照组、高血脂模型组、脑缺血模型组、高血脂合并脑缺血模型组、脑缺血治疗组、高血脂合并脑缺血治疗Ⅰ组、高血脂合并脑缺血治疗Ⅱ组,每组10只.采用经典高脂配方饲料喂养并结合化学刺激诱导血栓性闭塞大脑中动脉造成大鼠高血脂合并局灶性脑缺血联合模型.脑缺血治疗组针刺"百会""水沟"穴;高血脂合并脑缺血治疗Ⅰ组先电针"三阴交""丰隆",每日1次,治疗10 d后再造脑缺血模型;高血脂合并脑缺血治疗Ⅱ组脑缺血后针刺"三阴交""丰隆""百会""水沟"穴,每日1次,治疗7 d.治疗结束后,用神经行为学症状评分标准评定大鼠的神经症状,应用免疫组化方法观察大鼠海马区Caspase-9蛋白表达的变化.结果:大鼠局灶性脑缺血后Caspase-9表达增加(P<0.01),以高血脂合并脑缺血模型大鼠尤为明显(P<0.01);针刺后Caspasc-9表达明显减少,其中高血脂合并脑缺血治疗Ⅰ组较高血脂合并脑缺血治疗Ⅱ组减少更显著(P<0.01).同时各治疗组大鼠神经行为学评分亦明显降低.结论:针刺可改善高血脂合并脑缺血大鼠的神经行为学症状,减轻Caspase-9的过度表达,表明针刺治疗高脂血症可有效地预防和减轻脑缺血损伤程度.
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三七总皂苷治疗帕金森病大鼠的作用靶标研究
目的:探讨三七总皂苷治疗帕金森病(PD)的作用靶标.方法:采用6-羟基多巴胺偏侧损毁黑质制备PD大鼠模型,区层随机分为模型组、三七总皂苷低、高剂量组,另取不造模大鼠为正常对照组,只注射抗坏血酸大鼠为假手术组.观察PD大鼠神经行为学、酪氨酸羟化酶(TH)及多巴胺转运体(DAT)mRNA、脑源性神经营养因子前体蛋白(pro-BDNF)蛋白、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)阳性细胞数量的变化及三七总皂苷的治疗作用.结果:三七总皂苷可改善PD大鼠旋转行为(P＜0.01);升高TH及DAT mRNA表达(P＜0.01);增加pro-BDNF蛋白的含量(P＜0.01);升高GDNF阳性细胞表达数(P＜0.01).结论:三七总皂苷的作用靶标是神经行为学、TH及DAT mRNA、pro-BDNF蛋白、GDNF阳性细胞.
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参知健脑胶囊对东莨菪碱致记忆障碍小鼠中枢胆碱能系统的影响
目的 观察参知健脑胶囊对获得性记忆障碍小鼠神经行为学及大脑的胆碱能系统的影响,并探讨其机制.方法 以跳台成绩为依据,将ICR 小鼠雌雄各63 只随机分为空白组、模型组、安理申组及参知健脑胶囊超大、大、中、小剂量组,每组18 只.各给药组给予相应药物灌胃,空白组、模型组给予等体积生理盐水.灌胃7 d后,皮下注射东莨菪碱4.5 mg/kg 致获得性记忆障碍小鼠模型,之后予避暗实验,记录避暗被动躲避训练中各组动物的潜伏期、电击次数.取右侧大脑,比色法检测乙酰胆碱酯酶及乙酰胆碱转移酶活性.结果 与模型组比较,大、中、小剂量组潜伏期差异有统计学意义(P <0.05),而超大剂量组、安理申组差异均无统计学意义;与模型组比较,除大剂量组外,各治疗组乙酰胆碱酯酶活性差异均有统计学意义(P <0.05),乙酰胆碱转移酶活性差异均无统计学意义.结论 参知健脑胶囊可以抑制乙酰胆碱酯酶活性、增加乙酰胆碱转移酶活性,以中剂量的治疗作用较为稳定.
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夏天无对血管性痴呆模型大鼠神经行为学及海马CA1区MVD、VEGF蛋白表达的影响
目的:观察夏天无对血管性痴呆模型大鼠学习记忆及海马CA1区MVD、VEGF蛋白表达的影响.方法:大鼠随机分为假手术组、模型组及夏天无组.血管性痴呆模型建立后连续给药30d.免疫组织化学法检测微血管密度及VEGF蛋白表达的变化.结果:夏天无组较模型组自第3天起平均逃避潜伏期缩短(P<0.05),后2天其平均逃避潜伏期明显缩短,穿越平台次数明显增加(P<0.01);夏天无组海马CA1区血管数量有所增加,VEGF阳性细胞数量有所增加(P<0.05).结论:夏天无对血管性痴呆学习记忆障碍有一定改善作用,其机制可能是通过增强VEGF表达,一方面对海马CA1区神经元直接起保护作用,另一方面诱导缺血区侧枝新血管形成,改善血液循环,对神经元起间接保护作用.
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免疫对神经行为学的影响及机制的新进展
在生理或病理状态下,免疫系统与中枢神经系统之间都存在着密切的交流.多种免疫细胞及其相关细胞因子可通过某些途径进入大脑,对神经细胞产生多种神经生物学作用,进而引起认知、情感、社会行为等多个方面的神经行为学改变.本文回顾了几种重要的免疫细胞及细胞因子对神经行为学的影响,阐明其神经免疫学机制,为预防急慢性炎症性疾病导致的神经行为学异常提供预警.
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曲古霉素A对脊髓损伤大鼠神经行为学及组织学保护作用观察及机制探讨
目的 观察曲古霉素A(TSA)对脊髓损伤(SCI)大鼠神经行为学及组织学保护作用,并探讨其保护机制.方法 60只大鼠其中40只建立急性SCI模型后分为模型(M)组、低剂量(LD)组、中剂量(MD)组及高剂量(HD)组,术后腹腔注射50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml TSA生理盐水溶液;另取10只仅做椎板切除术为假手术(S)组,剩余10只不做处理为对照(C)组,注射生理盐水溶液.术后评估神经行为学变化;处死后观察其脊髓组织病理学变化,并对比脊髓细胞凋亡情况;对比脊髓组织中增殖细胞核抗原(PCNA)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白3(Caspase3)mRNA和蛋白表达情况.结果 BBB运动评分及斜板试验大角度比较,C组、S组高,MD组其次,LD组、HD组稍低,M组低,除LD组与HD组比较、C组与S组比较差异无显著性(P>0.05),其他每两组间比较差异均有显著性(P<0.05),M组、LD组、MD组、HD组随时间的延长呈显著升高趋势(P<0.05),C组、S组随时间的延长变化不显著(P>0.05).病理学观察发现,M组组织结构严重破坏、细胞病变明显;3剂量组均不同程度改善,MD组改善为明显.脊髓细胞凋亡率、Caspase3 mRNA和蛋白相对表达量组间比较,C组、S组低,MD组其次,LD组、HD组稍高,M组高,除LD组与HD组比较、C组与S组比较差异无显著性(P>0.05),其他每两组间比较差异均有显著性(P<0.05).PCNA mRNA和蛋白相对表达量比较,MD组高,LD组、HD组其次,M组稍高,C组、S组低,除LD组与HD组比较、C组与S组比较差异无显著性(P>0.05),其他每两组间比较差异均有显著性(P<0.05).结论 TSA对SCI大鼠神经行为学及组织学具有保护作用,其中100μg/ml保护作用佳,可能与上调PCNA mRNA和蛋白、下调Caspase3 mRNA和蛋白表达有关.
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中度烧伤小鼠大脑免疫细胞的浸润及神经细胞凋亡
目的 观察中度烧伤小鼠大脑免疫细胞的浸润情况以及神经细胞凋亡.方法 BALB/C雄性小鼠随机分为烫伤组(n=15)和假伤组(n=15),其中烫伤组按照15%总体表面积(total body surface area,TBSA)浸于94℃热水中8 s造成深Ⅱ度烫伤,假伤组动物浸于37℃水中.烫伤后24 h经心脏对各组中12只小鼠大脑进行生理盐水灌注,冲去脑血管内血液,Percoll梯度离心法分离脑内单个核细胞,以CD3+CD45 high标记T细胞,CD11b+CD45 high标记单核细胞,CD11b+CD45int为激活的小胶质细胞,进行流式细胞染色和分析.每组剩余3只小鼠,大脑经4%多聚甲醛固定和蔗糖脱水后进行冰冻切片,免疫荧光法标记脑内免疫细胞,TUNEL法检测细胞凋亡.用含DAPI的抗荧光淬灭剂封片,共聚焦显微镜拍照.结果 烧伤组小鼠脑组织中CD45+CD3+T细胞所占比例较假伤组明显增高[(1.103 ±0.674)% vs.(0.385 ± 0.109)%,P<0.05].烧伤组CD45int CD11b+较假伤组比例增高[(1.017±0.35)% vs.(0.502±0.358)%,P<0.05],提示烧伤组大脑中小胶质细胞激活程度较假伤组增高.免疫荧光染色可见烫伤组血管周围及脉络丛处有免疫反应阳性的T细胞、CD45high细胞,假伤组未见阳性.此外,烧伤小鼠与假伤组相比,在大脑皮层和脑室周围的脑实质中可见到明显增多的凋亡细胞.结论 中度烧伤后24 h大脑即可出现免疫细胞的浸润及神经细胞凋亡,可能和此后出现的神经精神障碍有关.
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复方地黄方对帕金森病大鼠神经行为学及氧化应激的影响
目的:观察复方地黄方对帕金森病(PD)大鼠神经行为学及氧化应激的影响.方法:采用6-羟基多巴胺(6-OHDA)注射于腩右侧黑质造成偏侧PD模型.模型组用复方地黄方(4.14g/ml,2ml/d)中药进行治疗,此外设立了正常对照组、假手术组.观察PD大鼠神经行为学、氧化应激的变化及复方地黄方的作用.结果:PD模型组进行复方地黄方治疗后有明显的神经行为学改变,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)含量均明显降低,活性氧与丙二醛(MDA)含量升高.结论:复方地黄方能明显改善PD模型大鼠的旋转行为,提高其抗氧化能力和清除自由基的能力.
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糖尿病大鼠脊髓损伤后神经行为学和组织病理学研究
目的:了解糖尿病大鼠脊髓损伤(SCI)后神经功能恢复的情况.方法:将SD大鼠随机分成假手术对照组、假手术糖尿病组、SCI对照组和SCI糖尿病组.一次性腹腔注射链脲佐菌素建立糖尿病模型,Allen法制作SCI模型.在伤后10d内每天对各实验组大鼠进行斜板试验评价神经功能,并于伤后第1天和第10天观察大鼠脊髓组织形态学变化.结果:SCI糖尿病组大鼠伤后斜板试验临界角度明显低于SCI对照组,差异有显著性意义.组织病理学显示SCI糖尿病组大鼠脊髓组织灰质和白质严重受损,神经细胞稀少、尼氏体消失.结论:糖尿病大鼠脊髓容易遭受自由基损害,导致SCI后神经功能恢复不佳.
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高血糖对急性脊髓损伤大鼠神经功能恢复的影响
目的:了解高血糖对急性脊髓损伤大鼠运动功能恢复的影响.方法:26只成年雄性SD大鼠,随机分为假手术组、对照组和高血糖组.Allen法制作急性脊髓损伤模型,在伤后1-10d内对各组大鼠进行斜板试验和改良Tarlov评分,评价高血糖对脊髓运动功能恢复的影响.结果:高血糖组和对照组大鼠脊髓损伤后1-10d斜板试验临界角度和Tarlov评分均下降.高血糖组大鼠脊髓伤后1-10d的斜板试验临界角度和Tarlov评分明显不如对照组.结论:创伤后诱发的高血糖可能加重脊髓继发性损害,不利于神经功能的恢复.
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脑损伤及功能重组的研究
尽管对中枢神经能否再生存在争议,然而脑损伤后的功能代偿确是一个不争的事实.脑损伤后的功能代偿是以功能重组(functional reorganization)的方式进行.脑功能重组是神经科学、康复医学研究的内容.现有证据显示脑功能代偿伴有神经突起的发芽、突触新生、递质释放及神经回路的重组、再构及神经行为学功能评分的改变[1].临床康复治疗对脑功能重组的解释存在不足,缺乏充分的证据,不利于治疗方法的改进.
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复方地黄颗粒对阴虚动风证帕金森病异动症模型大鼠神经行为学的影响
目的 观察复方地黄颗粒对阴虚动风证帕金森病(PD)异动症模型大鼠神经行为学的影响.方法 采用6-羟基多巴胺(6-OHDA)脑立体定向注射术建立大鼠PD模型,向PD大鼠腹腔注射左旋多巴(50mg/kg)/苄丝肼(12.5mg/kg),每日2次,连续2周,构建阴虚动风证PD异动症(LID)模型.将LID模型大鼠随机分为模型组和复方地黄颗粒组,每组10只,复方地黄颗粒组给予中药复方地黄颗粒(14g/kg,2ml)灌胃,模型组给予等体积生理盐水灌胃,每日1次,连续用药6周;另设正常组及假手术组,每组10只.在给药第4、6周分别观察PD大鼠LID模型异常不自主动作(AIM)评分、旋转起动时间、旋转持续时间、旋转圈数、剂峰旋转圈数、APO诱导后旋转圈数等神经行为学的变化.结果 复方地黄颗粒干预后,LID大鼠AIM评分显著降低,旋转起动时间延长,旋转持续时间减低,旋转圈数、剂峰旋转圈数及APO诱导后旋转圈数减少,与模型组比较差异有统计学意义(P＜0.01).结论 复方地黄颗粒可改善帕金森病LID模型大鼠的神经行为学表现,具有抗LID作用.
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非人灵长类动物的发育神经毒性评价方法
药物的非临床发育神经毒性(Developmental neurotoxicity,DNT)研究是药物非临床安全性评价的重要组成部分,通常与生殖发育毒性(Developmental And Reproductive Toxicity,DART)研究相结合.由于大分子生物技术药物多具有高度的种属特异性,在大鼠和兔体内不能或较少产生药理学应答,因此生物技术药物在评价DART时往往使用与人类更为接近的非人灵长类动物(Non-human Primates,NHPs).非人灵长类动物的生理特征与人类高度类似,行为高度进化,具有高级的解决问题的能力及复杂的社会关系,因此特别适合用于生物技术药物的非临床DNT研究.本文综述了非人灵长类动物的发育神经毒性评价方法,为评价非人灵长类的神经行为学提供了概况,以期更好的研究药物的发育神经毒性.
