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三七总皂苷治疗帕金森病大鼠的作用靶标研究
目的:探讨三七总皂苷治疗帕金森病(PD)的作用靶标.方法:采用6-羟基多巴胺偏侧损毁黑质制备PD大鼠模型,区层随机分为模型组、三七总皂苷低、高剂量组,另取不造模大鼠为正常对照组,只注射抗坏血酸大鼠为假手术组.观察PD大鼠神经行为学、酪氨酸羟化酶(TH)及多巴胺转运体(DAT)mRNA、脑源性神经营养因子前体蛋白(pro-BDNF)蛋白、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)阳性细胞数量的变化及三七总皂苷的治疗作用.结果:三七总皂苷可改善PD大鼠旋转行为(P<0.01);升高TH及DAT mRNA表达(P<0.01);增加pro-BDNF蛋白的含量(P<0.01);升高GDNF阳性细胞表达数(P<0.01).结论:三七总皂苷的作用靶标是神经行为学、TH及DAT mRNA、pro-BDNF蛋白、GDNF阳性细胞.
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生物芯片、生物信息学与高通量中药活性筛选
药物筛选是一个采用适当方法与分析手段对候选物质药理活性评价的主动寻找药物的过程.高通量筛选技术是20世纪80年代后期形成的寻找新药的高新技术,其有3大技术支持,即组合化学、遗传学和高通量筛选,分别为新药开发提供新化合物源,新的作用靶标和大规模的筛选方法.后两者相辅相成,构成较为完整的筛选体系,即基于疾病机理,选择特定生物分子作为靶标的高通量筛选.目前机理筛选一般有两种模式,一种是直接检测化合物对生物大分子如受体、酶、离子通道、抗体等的结合及作用;另一种是检测化合物作用于细胞后基因表达(尤其是mRNA)的变化.不论何种筛选模式,其关键问题是药物靶标的确定和筛选效率的提高,生物芯片及相关技术的出现将在药物筛选的关键问题上发挥巨大的作用,不仅可促进药物基因组学的发展,尤其是对中药活性物质的筛选和方剂作用原理的研究提供有力的技术支撑.
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特异性等位基因PCR扩增技术检测家蝇击倒抗性相关钠通道的基因突变
城市家蝇(Musca domestica)的化学防制多以混配或复配拟除虫菊酯类杀虫剂为主,近10年来国内各城市均有家蝇对拟除虫菊酯产生抗药性的报道[1-5].昆虫对拟除虫菊酯类杀虫剂的抗性主要是击倒抗性(knockdown resistance,kdr),Farnham发现kdr在家蝇对拟除虫菊酯的抗性中具有重要作用.拟除虫菊酯的作用靶标主要是昆虫神经细胞膜上的钠离子通道[6,7],通过比较敏感、抗性及高抗性家蝇的部分及全部钠通道基因序列,发现para型钠通道Vssc1基因的L1014F(亮氨酸到苯丙氨酸)即CTT→TTT的突变和击倒抗性相关[8-10].
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复方地黄颗粒和毛蕊花糖苷治疗帕金森病模型大鼠的作用靶标研究
目的 探讨复方地黄颗粒和毛蕊花糖苷治疗帕金森病(PD)的作用靶标.方法 采用6-羟基多巴胺(6-OHDA)偏侧损毁黑质制备PD大鼠模型,分层随机分为模型组、美多芭组、毛蕊花糖苷组、复方地黄颗粒(低、中、高剂量)组,另设不作处理的正常对照组和只注射抗坏血酸的假手术组,每组12只.复方地黄颗粒(3.5、7、14g/kg)、毛蕊花糖苷(60mg/kg)和美多芭(150mg/kg)用蒸馏水溶解后分别给予复方地黄颗粒低、中、高剂量组,毛蕊花糖苷组和美多芭组大鼠灌胃,1次/d.正常对照组、假手术组和模型组以等体积蒸馏水(2ml/只)灌胃.灌胃6周后,取大鼠患侧黑质、纹状体,应用RT-PCR法检测各组大鼠N-甲基-D-天冬氨酸受体1(NMDA-R1)、NMDA-R2、γ-氨基丁酸B1受体(GABA-RB1) mRNA水平,HPLC法检测天门冬氨酸(ASP)、谷氨酸(GLU)、甘氨酸(GLY)、γ-氨基丁酸(GABA)等含量变化,免疫组化法检测酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞数.结果 复方地黄颗粒和毛蕊花糖苷可使PD模型大鼠右侧纹状体NMDA-R1、NMDA-R2 mRNA水平明显降低,GABA-RB1 mRNA表达升高(P<0.01);ASP、GLU含量升高,GLY、GABA含量降低(P<0.01);TH阳性表达细胞数明显增多(P<0.01).其中以复方地黄颗粒中剂量组改善为明显,差异有统计学意义(P<0.01).镜下观察可见TH阳性信号定位于细胞质,在正常对照组、假手术组的右侧黑质均可见密集的TH阳性细胞,呈棕褐色,细胞形状主要为圆形或卵圆形,少数呈多边形;模型组右侧黑质可见少量、稀疏分布的TH阳性细胞;给药干预后TH阳性细胞数明显增加.结论 复方地黄颗粒和毛蕊花糖苷的作用靶标可能包括TH以及氨基酸类神经递质及其受体基因.
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基于PubChem数据库的天然产物快速寻靶方法
提出了一种利用PubChem数据库的数据资源,为天然产物寻找可能靶点的方法.以山莨菪碱为例进行了演示,发现了山莨菪碱35个潜在的作用靶标,这些靶标解释了山莨菪碱已知的各种药理活性,并给出了具有指导意义的新信息.该寻靶方法快速、便捷、经济,不需要高性能计算支持,结果相对准确,是一种适合中药化学和植物化学领域的研究人员使用的天然产物生物活性预测和寻靶方法.
关键词: 天然产物 PubChem数据库 药物寻靶法 山莨菪碱 作用靶标 -
抗癌药物喜树碱及其衍生物的研究概况
喜树为山茱萸目珙桐科乔木植物,是我国特有的一种高大落叶乔木,广泛分布于长江流域及西南各省区[1].1966年美国的Monroe E.Wall首次从喜树茎的提取物中分离出喜树碱(eamlatotheein,CPT),随后人们研究发现喜树碱对胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等恶性肿瘤均有一定疗效.但它也产生了一定的副作用包括骨髓抑制、呕吐、腹泻[2]和严重的出血性膀胱炎等[3],在随后的十多年间相关研究大大减少,临床应用几乎陷入停顿[4].直到1985年发现喜树碱能阻断拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)的合成,Topo Ⅰ是一种与细胞分裂密切相关的一种酶,阻断这种酶的产生即可阻止癌细胞的生长,说明喜树碱的作用靶标是Topo Ⅰ而不是拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ),这正是喜树碱独特的抗癌机制[5],从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段.喜树碱衍生物类化合物已成为继紫杉醇之后另一种天然植物来源的重要的抗癌药,目前美国、日本、法国、德国、韩国和意大利的喜树碱及其衍生物研究在世界上处于领先地位.笔者就喜树碱及其衍生物的作用机制、化学合成方面进行了综述,并对未来的研究方向进行了展望.
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虚拟筛选预测固本止咳膏的作用靶标
目的 应用虚拟筛选方法预测固本止咳膏的活性成分及其作用靶标,以期阐明固本止咳膏活性成分的协同机制.方法 通过文献收集固本止咳膏复方原材料有关的117个化合物.选取三个炎症中关键酶6COX、1A4G、1LRY作受体,应用iGEMDOCK软件对117个化合物分子进行分子对接,发现了19个活性分子.再用SePreSA进行反向分子对接预测这些活性成分的作用靶标.结果 预测了固本止咳膏中活性成分及其分子靶标.结论 初步阐释固本止咳膏在抗炎、抗菌和抗病毒方面的作用机制,为下一步研究壮药固本止咳膏的作用靶标选取提供理论指导,为复方壮药开发提供一种新的研究策略.
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益生菌治疗溃疡性结肠炎及其作用机制
日益增加的研究结果表明,肠道菌群紊乱是诱发溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的重要原因之一.因此,应用益生菌治疗UC受到越来越多的关注.本文简述益生菌治疗UC的效果及其在信号转导途径中的作用靶标.
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杀虫剂创制进展
杀虫剂的作用机理,主要分为神经作用、呼吸作用、昆虫生长调节作用三大类.其中与神经系统有关的乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷类、氨基甲酸酯类,及钠通道抑制剂拟除虫菊酯类已成为杀虫剂市场的三大支柱.近年来由于对环境与毒性问题的要求越来越高,以及昆虫对常规杀虫剂显示了很强的抗性,在高效、低毒、环境相容性好的前提下,开发具有新作用方式的杀虫剂亦即寻找新的作用靶标成了新农药开发的永恒主题.
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P-糖蛋白与多药耐药的关系
肿瘤多药耐药(Multidrug Resistance,MDR)是指一种药物作用于肿瘤使之产生耐药性后,该肿瘤对未接触过的、结构无关、机制各异的多种抗肿瘤药也具有交叉耐药性的现象.耐药的产生取决于作用靶点部位的药物浓度、靶点本身的量和质以及靶点和药物之间的相互作用,而MDR产生的机制比较复杂,涉及到药物的外排增加和亚细胞分布改变;药物作用靶标如拓扑异构酶改变;代谢转化改变;损伤修复增强;凋亡相关通路改变;细胞增殖速率变化;体内药代动力学因素等.这些机制常可同时存在,但以一种为主,且不同机制间常相互影响.本文就近年来MDR产生机制研究较集中的药物转运泵P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)进行综述,旨在为抗肿瘤MDR的药物研究和应用提供参考.
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抗抑郁症药物作用靶标研究进展
抑郁症(depression)指是一种以心境障碍为主要特征的综合征,通常表现为长时间情绪低落或悲痛欲绝,对日常生活丧失兴趣,精神萎靡不振,食欲减退,严重者甚至会出现自杀等极端自残的念头.随着多种应激因素的加剧,抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病,其发病率正在快速攀升.
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微生物药物靶标
微生物耐药性问题日益严重,很多病原微生物,例如结核分枝杆菌和恶性疟原虫等对人类生命健康造成了极大的威胁,开发新的抗菌药物迫在眉睫。微生物作为抗生素的重要来源,在发掘抗耐药菌新型抗生素的研究中承担了重要角色,许多微生物来源的天然化合物展现了显著的抗耐药菌活性。而大量病原微生物基因组的测序完成,又为寻找针对病原微生物的分子药物靶标提供了有利条件。
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肾癌靶向治疗临床研究现状
近年来随着对肾癌分子机理认识的不断深入,不断有新的分子靶向治疗药物用于晚期肾癌的治疗.美国FDA已经批准了索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗联合干扰素-α和Temsirolimus 4个靶向治疗药物用于晚期肾癌的治疗,这4个药物的主要作用靶标见表1.以下就上述药物以及正在进行研究的肾癌靶向治疗药物的临床研究作一综述.