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塑化剂DEHP对子代大鼠神经毒性机制探讨
目的 通过塑化剂DEHP胚胎期暴露,评价其对子代大鼠神经行为的影响,初步探讨DEHP神经发育毒性机制,为其安全性评价提供科学依据.方法 成熟雌性Wistar大鼠从妊娠日起用10、100和500 mg/(kg·d) DEHP连续灌胃染毒19 d,动态观察子代大鼠的自然状况、体重变化和神经行为学指标变化.提取海马组织的总RNA,逆转录合成cDNA.RT-PCR扩增后分别比较不同剂量的DEHP染毒对海马组织StAR、CYP19A1基因转录的影响.结果 于子鼠出生6周后,进行水迷宫测试,随着DEHP剂量增加,与对照组相比,在中、高剂量组错误次数增加和潜伏期延长尤为明显,且均有统计学意义(F=8.058,P＜0.05;F=11.221,P＜0.05)；电穿梭测试时,与对照组相比,同样在中、高剂量组电击次数增加和主动逃避时间延长尤为明显,且均有统计学意义(F =6.984,P＜0.05；F=9.841,P＜0.05).RT-PCR检测表明,与对照组相比,CYP19A1基因转录水平有统计学意义(F =6.083,P＜0.05),且随着DEHP暴露剂量的升高,CYP19A1基因转录水平降低,而StAR基因转录水平在各组间差别不明显.结论 DEHP对子代大鼠神经系统发育具有明显的毒性作用,且存在着剂量-反应关系；DEHP及其代谢产物可能通过干扰神经类固醇CYP19A1芳香化酶基因的转录而影响子代大鼠神经系统发育.
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邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯对大鼠睾丸发育及StAR、CYP19a1、CYPlla1基因表达的影响
目的 通过邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)28天短期重复暴露,探讨DEHP对雄性大鼠生殖系统发育的影响及其作用机制.方法 40只7-9周龄雄性Wistar大鼠分为对照组(灌胃玉米油)和低、中、高剂量染毒组(每天灌胃DEHP 10、100和1000mg/kg),每组10只,动态观察动物一般状况、体重变化.28天后断头处死大鼠,测定睾丸组织脏器系数;对睾丸和附睾进行病理学观察.提取睾丸组织的总RNA.逆转录合成Cdna,通过PCR扩增产物比较DEHP不同剂量染毒对StAR、CYP19a1和CYP11a1基因表达的影响.结果 随着DEHP剂量增加,大鼠体重增长受限(F=3.54,P<0.05);睾丸重量及其脏器系数降低,且高剂量组与对照组相比差异有显著性(F=105.545,P<0.05);DEHP可使大鼠睾丸和附睾组织结构发生病理性改变,在中、高剂量组尤为明显;RT-PCR检测表明,与对照组相比,CYP19a1及CYP11a1基因表达降低,而StAR基因表达在各组间差异无显著性.结论 DEHP对青春期雄性大鼠的生殖系统发育具有明显的毒性作用,导致睾丸重量降低,发育不全.DEHP及其代谢产物可能通过影响CYP19a1和CYP11a1等芳香化酶的基因表达,干扰内分泌平衡而使青春前期雄性大鼠产生生殖系统的发育障碍.
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CYP19A1基因rs7176005单核苷酸多态性与乳腺癌发病风险及临床病理特征的关系
目的 了解CYP19A1基因rs7176005单核苷酸多态性与乳腺癌发生及临床病理特征的关系.方法 研究对象来自四川大学华西医院2012年9月至2016年11月乳腺科患者或者体检人员,分为乳腺癌病例组、乳腺良性疾病组和对照组,其中乳腺癌病例组共138例,即术后常规石蜡切片确诊为原发性乳腺癌患者;乳腺良性疾病组共293例,即同时期门诊彩超提示为乳腺实性包块,经穿刺诊断为纤维腺瘤或者腺病的患者,按年龄±5岁与乳腺癌病例组匹配;对照组共259名,即同期门诊体检的健康女性,未发现乳腺相关疾病,按年龄±5岁与乳腺癌病例组匹配.采用直接测序法分析研究对象CYP19A1基因rs7176005单核苷酸的多态性,采用Hardy-Weinberg检验分析3组基因型的遗传平衡性,采用χ2检验分别比较3组间rs7176005位点基因型的分布差异以及携带不同基因型乳腺癌病例组对象间临床病理特征的差异.结果 乳腺癌病例组、乳腺良性疾病组和对照组研究对象年龄分别为(44.69±8.09)、(42.33±11.44)和(41.92±9.61)岁.Hardy-Weinberg遗传平衡定律检验结果显示,乳腺癌病例组、乳腺良性疾病组和对照组对象等位基因C和T的构成比差异均无统计学意义(χ2值分别为0.83、0.34、0.04,P值分别为0.363、0.561、0.852),即3组对象均符合遗传平衡,具有衡定性及群体代表性.138例乳腺癌病例中,CYP19A1基因rs7176005位点不同基因型的患者肿瘤大小分布差异有统计学意义(χ2=10.66,P=0.031),其中,携带TT和CT基因型的患者肿瘤大小以≤2 cm为主,比例分别为12/16和58%(40例),而携带TT基因型者以>2且≤5 cm为主,比例为51%(27例);不同基因型患者间临床分期的分布差异有统计学意义(χ2=11.19,P=0.025),携带CC和CT基因型者以Ⅱ期为主,比例分别为45.3%(24例)和52.2%(36例),携带TT基因型者以Ⅰ期为主,比例为9/16.结论 CYP19A1基因rs7176005单核苷酸多态性与乳腺癌发病无相关性,但含C等位基因的乳腺癌患者肿瘤增殖较快,发病时肿瘤也较大.
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CYP19A1、GSTM1、GSTT1和GSTP1基因多态性与子宫内膜异位症患者发病的相关研究
目的 探讨CYP19A1 rs2899470、GSTM1、GSTT1、GSTP1 rs1695的基因多态性和子宫内膜异位症(EM)的关系.方法 通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性和多重等位基因特异聚合酶链式反应方法,检测从2015年10月至2017年10月内蒙古医科大学附属医院收治262例EM患者和275名健康者的CYP19A1 rs2899470、GSTM1、GSTT1、GSTP1 rs1695的基因分型.结果 携带CYP19A1 rs2899470 TT基因型的个体比携带GG基因型患EM的风险更高(P＜0.01),调整后的OR为2.33(95％CI 1.27～4.33);此外CYP19A1 rs2899470 TT基因型的个体将加重EM的病情(P＜0.01),OR为2.27(95％CI 1.05～4.90);而GSTM1、GSTT1和GSTP1 rs1695的多态性与EM发病风险没有关系.结论 CYP19A1 rs2899470多态性与EM发病风险及病情风险均相关.
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CYP19A1基因多态性与乳腺癌患病风险的相关性
目的 探讨CYP19A1基因多态性与乳腺癌患病风险的相关性.方法 选择2014年3月至2018年3月汉中市中心医院收治的女性乳腺癌患者300例为乳腺癌组,同时选择健康女性300例作为对照组,采集2组受试者血样,采用Sanger测序法对CYP19A1基因上rs4646、rs6493487、rs1062033、rs17601876和rs3751599共5个位点进行分型,分析CYP19A1基因多态性与乳腺癌患病风险的相关性.结果 CYP19A1基因上5个候选单核苷酸多态性均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05).乳腺癌组CYP19A1基因上rs4646位点的等位基因C、rs6493487位点的等位基因G及rs17601876位点的等位基因A频率低于对照组(P<0.05).乳腺癌组CYP19A1基因上rs4646位点的AA基因型、rs6493487位点的AG和GG基因型、rs17601876位点的AG和AA基因型频率低于对照组(P<0.05),而rs1062033位点的GG基因型频率高于对照组(P<0.05).rs4646和rs6493487在显性遗传模型和加性遗传模型下与降低乳腺癌患病风险有相关性(P<0.05),rs1062033在隐性遗传模型下与增加乳腺癌风险有相关性(P<0.05),而rs17601876在3个遗传模型下均与降低乳腺癌风险有相关性(P<0.05).结论 CYP19A1基因上的rs4646、rs6493487、rs17601876位点多态性与降低乳腺癌患病风险相关,而rs1062033位点多态性与增加乳腺癌患病风险相关.
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CYP19A1基因rs10046位点多态性与乳腺癌易感性的Meta分析
目的 探讨细胞色素P450芳香化酶(cytochrome P450 family 19 subfamily A member 1,CYP19A1)基因rs10046位点(C＞T)多态性与乳腺癌易感性的关系.方法 计算机检索PubMed、Embase、中国期刊全文数据库(ChinaNational Knowledge Infranstructure,CNKI)、维普科技期刊全文数据库、万方数据知识服务平台等中英文数据库,获取关于CYP19A1基因多态性与乳腺癌易感性的研究结果.采用Stata 11.1软件对各项原始研究结果进行Meta分析,计算合并OR值及95％可信区间,并评估发表偏倚.结果 共纳入15项病例对照研究,其中乳腺癌病例组9241人,对照组12 681人.Meta分析结果显示CYP19A1基因rs10046位点(C＞T)多态性与乳腺癌的发生风险无统计学差异(P＞0.05).(T vs.C模型:OR=0.929,95％CI为0.778～1.110,P=0.420;TT vs.CC模型:OR=0.902,95％CI为0.671～1.211,P=0.492;TC vs.CC模型:OR=0.996,95％CI为0.929～1.067,P=0.909;TT+ TC vs.CC模型:OR=0.934,95％CI为0.784～1.112,P=O.442;TT vs.CC+ TC模型:OR=0.920,95％CI为0.699～1.209,P=0.548),民族、对照组来源、文献质量评分高低的分层分析,亦显示相同的结果.结论 CYP19A1基因rs10046位点(C＞T)多态性与乳腺癌的发生风险无明显相关.
